氧化苦参碱对卵巢癌HO8910细胞凋亡影响的血清药理学研究

药理学

论!著

氧化苦参碱对卵巢癌!"#$%&细胞凋亡影响的血清药理学研究

侯华新#!，黎丹戎&，邝晓聪#，张玮&（#9广西医科大学化学教研室，南宁%$""&#；&9广西肿瘤防治研究所，南宁%$""&#）

摘要：目的!探讨氧化苦参碱体内生物转化及含氧化苦参碱血清对人卵巢癌细胞;<,=#"的诱导凋亡作用机制。方法!采用中药血清药理学实验方法，获得大鼠含氧化苦参碱血清，通过;>?@测定含药血清中氧化苦参碱的生物转化情况，通过A))法、荧光显微镜、BCD琼脂糖凝胶电泳测定含药血清对人卵巢癌;<,=#"细胞的诱导凋亡作用，流式细胞术检测含药血清作且血清提取液中氧化苦参碱的用后细胞周期时相分布。结果!给药大鼠血清中出现保留时间为#"9,027的氧化苦参碱峰图，

浓度为’"!EF0?，含氧化苦参碱血清能抑制;<,=#"细胞生长，经含药血清处理的细胞’,3出现典型的细胞凋亡形态学变化和BCD片段的梯形条带，;<,=#"细胞被阻滞在G"(G#期。结论!氧化苦参碱经肌注体内生物转化后，血清中的主要代谢成分仍保持不变，含氧化苦参碱血清也具有诱导;<,=#"细胞凋亡的作用。关键词：血清药理学；氧化苦参碱；卵巢癌；凋亡

中图分类号：H=.=9#；H&,%9-!!!文献标识码：D!!!文章编号：#"".(.-=$（&""-）"%("$’=("’

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MENO"BI’：T*K50P31K01:4+4E2:1+1PPK41:3；46Q01RK27*；4X1K217R504K；1P4PR4T2T!!氧化苦参碱是中药苦参的主要组分，体外实验证实氧化苦参碱对肿瘤细胞生长具有诱导分化和明显的抑制作

［#]&］用。为了进一步探讨经口服、肌注等途径给药，在体内吸

%P材料与方法%9%P材料

氧化苦参碱（@#%;&’<&C&）从苦参中提取得到的淡黄色结晶（含量大于==^），易溶于水，使用时用生理盐水配制成所需的工作浓度。细胞株：人卵巢癌;<,=#"细胞购自中国医学科学院肿瘤研究所，由广西肿瘤防治研究所临床中心实验室传代保存。动物：VB大鼠购自广西医科大学实验动物中心。A))（噻唑蓝）、台盼蓝、蛋白酶L等购自V2E01公司，

收、生物转化等一系列过程后，血清中是否仍存在氧化苦参碱，其含量如何，对肿瘤细胞是否仍具有诱导其凋亡作用，本研究在国内首次以血清药理学方法，研究氧化苦参碱的给药与作用结构形式的一致性和含氧化苦参碱血清诱导卵巢癌细胞;<,=#"凋亡的作用。

!:40

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基金项目：广西自然基金资助（桂科自"#$%"$"，桂科攻"&$%"&’(&’）通讯作者：侯华新，广西南宁市双拥路&&号广西医科大学，邮编：%$""&#!)*+：,-(..#(%$%%,"#，,-(..#(%$%,,&.!/(012+：3453516278#-$9

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中国现代应用药学杂志&""-年#"月第&$卷第%期!!!!!!!!!!!!!!!@327_AD>，&""-<:R4S*K，‘4+9&$C49%

药理学

!"#$%&’(为)*+,-公司产品；小牛血清为美国./,0-12公司产品，薄层色谱（345）硅胶&(678’铝板购自德国#9!5:公司。显色剂：碘化铋钾，上海振欣试剂厂出品。苦参碱和氧化苦参碱对照品购自中国生物制品检定所。其余试剂均为国产分析纯试剂。荧光显微镜为德国42*,;公司产品，#!<=((酶标仪为美国产品。流式细胞仪为美国>;,?@;19A*,BC4型。."45为日本岛津45D%(E。"5!扩增仪为珠海黑马医学仪器有限公司产品。!F"#实验方法

!F"F!#含药血清的制备GHI大鼠体重约7=(J，雌雄各半，随机分为给药组和空白对照组，每组%(只。给药组分别肌注给药，给药剂量为%8(@JK?J，空白对照组肌注等量生理盐@*1（=VO）。取上述样品7(!4，在7N琼脂糖凝胶中电泳，V8[%F8M，摄像。

!F"F’#流式细胞仪对细胞周期分析G实验组加入$58(浓度的含药血清，对照组细胞加入等量空白对照血清，作用’XM后，收集%U%(&K@4细胞，用">H洗涤%次后，V(N乙醇固定并分散为单个细胞悬液，<7(O保存。上机前，再用">H洗涤=次，加入8(!JK@4碘化丙啶染色8@*1，上流式细胞仪对IQE含量测定和细胞周期分析。

!F"F(#统计学处理G使用H"HH%(F(统计软件。计量资料采用"检验，完全随机分组实验所得数据的计数资料和抑制率的比较采用!7检验。"#结果

水，每日7次，连续=L，于最后%次给药后%M，无菌条件下腹主动脉采血，分离血清，并将给药组和空白组的血清各自混合，即可获得含药血清和空白血清。

!F"F"#含药血清的成分鉴定G取含药血清7@4，加入7(N三氯醋酸(F8@4，混匀，离心（’O，%8((PK@*1），取上清，加入7(NQ;R.(F8@4，用等体积氯仿萃取，氯仿层温水浴通氮气挥干，加入%((!4甲醇定容，提取物供."45使用。."45采用的色谱柱为S-P+;TDRIH（’F&@@U78(@@），以甲醇D水D三乙胺（VW7W%）为流动相。检测波长为77(1@，流速%@4K@*1，柱温8(O。样品的出峰时间与苦参碱和氧化苦参碱标准品比较，确定血清的有效成分及含量。

!F"F$#噻唑蓝（#33）法确定含氧化苦参碱血清对卵巢癌.RXY%(细胞的存活抑制作用G取对数生长期的卵巢癌.RXY%(细胞，浓度为8U%(’

K@4，加入到Y&孔板，每孔加含细胞的培养液%((!4，置=VO，8N5R7培养箱孵育7’M后，将细胞分为7组，

分别加入不等量的含药血清、空白血清，并用生理盐水调整每孔细胞总体积为7((!4，7’M后加入7(!4#33（7@JK@4），=VO，8N5R7培养箱孵育’M后，弃上清，每孔加入I#HR7((!4，放入酶标仪，中速振荡8@*1后，于’Y(1@波长处测定吸光度（!）值，每个浓度平行测定=孔。以生理盐水为空白对照，按下列公式求出生长抑制率（$!），通过由$!对浓度作图，求出半数抑制浓度$58(。

抑制率$!Z（%<实验组平均E值

空白对照平均!值

）U%((N

!F"F%#细胞形态学观察G细胞爬片后，实验组加入$58(浓度的含药血清，对照组加入等量空白对照血清，作用’XM后">H洗涤，乙醇固定，在5;507介质中，加入吖啶橙储存液%(!JK@4）8!4染色，荧光显微镜观察，摄片。

!F"F&#IQE琼脂糖凝胶电泳G实验组加入$58(浓度的含药血清，对照组细胞加入等量空白对照血清，作用’XM后，收集细胞，用">H洗涤数次，加入(F8@4细胞裂解液，%(!4蛋白酶:（7(@JK@4）置=VO水浴中过夜后，用等体积的饱和酚萃取，%((((PK@*1离心8@*1，取上层，加入等体积的氯仿D异戊醇（7’W%）除蛋白，%((((PK@*1离心%(@*1，取上清液，加入=倍体积的无水乙醇、%K%(体积的（=@-0K4）的醋酸钠，置<7(O7(@*1，取出离心，沉淀用V(N乙醇洗涤7次，空气干燥。加入7((!439溶解，!Q;B2酶7!4（%(@JK@4）反应=(

=8(

5M*1b#E"，7((&R,]-+2P，c-0F7=Q-F8GGGGGGG"F!#含药血清的组分确定

所采用."45色谱条件，可获得良好的分离效果，血清中内源性物质无干扰，对照品苦参碱和氧化苦参碱的保留时间分别为8FX和%(FX@*1。而给药大鼠血清中出现保留时间为%(FX@*1的峰图，说明氧化苦参碱经肌注治疗后，其血清中的主要代谢成分仍保持不变。且血清提取液中氧化苦参碱的浓度为’(!JK@4。

"F"#不同含药血清浓度对卵巢癌.RXY%(细胞的生长抑制作用

在含有相同数量卵巢癌细胞的培养板，分别加入不同体积的含药血清和空白血清，使血清终浓度分别为7F8N\7(N。培养7’M后，实验结果表明，含药血清的浓度越高，对细胞的生长抑制率越高，而空白血清组的抑制率随浓度的增加，基本保持不变，其中含药血清$58(为%’N，相当于氧化苦参碱的量为8&!JK@4，结果见表%。

表!#不同浓度含药血清对卵巢癌.RXY%(细胞的生长抑制率（#Z=）

)*+!#$1M*+*]*-1P;]2;^]2P-[;P*;1]_@-P.RXY%(,200B]P2;]2L‘*]ML*^^2P21]L-B2-^]M2B2P_@,-1];*1*1J-T/@;]P*12

（#Z=）血清浓度血清浓度抑制率（N）含药血清$5（N）空白血清含药血清8(浓度

7F8%F=Xa(F7XXF%%a%F’88%%F(7a%F8&%8FY=a%F78%(%=FX8a7F%7’=F%7a7F=&%=FV8N

%8%=F(&a%F=887FY=a’F%X（含氧化苦参碱8&!JK@4）7(

%8FX=a%F7=

&%F&Xa8F7Y

"F$#细胞形态学变化

实验组细胞培养’XM后，经吖啶橙染色，在荧光显微镜下观察细胞的形态：空白血清组的细胞呈大小较一致的圆形，核大浆少，形态完整；含药血清组作用的细胞胞体缩小，染色质浓缩、边缘化，核膜裂解、染色质分割成块状和凋亡小体等典型的凋亡形态学特征，见图%。"F%#IQE凝胶电泳结果

实验组细胞培养’XM后，在琼脂糖电泳上显示典型的%X(\7((+A左右的凋亡梯度状条带，而空白血清组的细胞未出现，见图7。

GGGGGG中国现代应用药学杂志7((&年%(月第7=卷第8期

（GG

药理学

表&"含药血清对卵巢癌123456细胞周期分布的影响)*+&"K"&-&,7&$)#%&’+0L#,(+8’7&..7/7.&’#0)&,+L#,(#$)8*+,1234567&..’),&#)&9:()")"&’&,8*7+$)#($($%+;/*#),($&

细胞各周期的比率（N）

组M别空白血清组含药血清组

H6JH（O"）"5!@P=POE=QQ4=SOS=5!

I（!O"）"R3=SOE=@E3=SO5=Q

HEJD（!O"）"5@=EO6=35=4O6=E

!

注：与空白组比较，#T6=6S

!C+)&：7+*-#,&9:()")"&7+$),+.%,+8-，#T6=6S

所产生的内生性有效成分，即各种生理活性物质。血清中的

图!"药物作用前后细胞形态学改变

上述有效成分是药物与机体相互作用之后产生的。许多研究#$%!"!"#$%&’($)"&*+,-"+.+%/+01234567&..’8$),&#)&9#$9),&#)&9:()")"&’&,8*7+$)#($($%+;/*#),($&

<=空白对照细胞的荧光染色；>=为含药血清处理后荧光染色（?@66）<=7+$),+.%,+8-；>=1234567&..’),&#)&9:()")"&’&,8*7+$)#($($%+;/*#),($&9&)&,*($&9A/#0.8+,&’7&$7&*(7,+’7+-&（?@66）

图&"123456细胞BC<琼脂糖凝胶电泳

#$%&"BC<.#99&,:#’0+8$998,($%%&.&.&),+-"+,&’(’

D：标准相对分子质量；5为空白血清处理的细胞，E为含药血清处理的细胞

D：*#,F&,’；.#$&5：7+$),+.7&..’=G#$&E：1234567&..’),&#)&9:()")"&’&,8*7+$)#($($%+;/*#),($&

&=’"细胞周期分析

流式细胞仪分析显示实验组细胞BC<含量直方图上出现明显的亚二倍体峰，H5期BC<含量增多，而I期、HEJD期含量降低，说明含药血清将123456细胞阻滞在H6和H5期，与空白血清对照组比较差异有显著性，也与BC<片段凝胶电泳结果相吻合，见表E。("讨论

在体外抗肿瘤实验中，当药物的结构形式与体内的作用形式、理化性质存在差异时，往往药物直接加入离体反应体系的体外实验结果不能真实、客观地反映药物的作用效果。而血清药理学能在一定程度上弥补了这种缺陷。含药血清所含有的药物成分一般包括经过体内一系列生物转化后真正发挥作用的有效成分，同时也包括那些在药物作用下机体

中国现代应用药学杂志E66Q年56月第ER卷第S期MMMMMMM发现，大鼠经口服给药氧化苦参碱后，在胃肠道发生生物转化，大部分氧化苦参碱转变为苦参碱，而经皮下和肌注给药，

则其结构和作用形式不发生改变［RU@］。本研究1VG!实验结

果也表明，氧化苦参碱经肌注吸收后未发生生物转化，其药物结构形式与体内作用结构形式基本一致。这也从一个侧面说明，采用肌注获得的含氧化苦参碱血清进行血清药理学研究，能更好地明确氧化苦参碱与诱导肿瘤细胞凋亡的关系。

大量的研究表明［SUP］

，肿瘤细胞凋亡与细胞周期的特异

性有一定的联系，许多抗肿瘤药物正是通过诱导细胞周期特异性细胞凋亡，达到治疗目的的。不同药物诱导的细胞凋亡可发生在细胞周期的不同时相，当细胞凋亡发生时，往往是细胞先被阻滞在细胞周期的某一时相，然后发生细胞凋亡。经流式细胞仪检测我们发现，含药血清处理后的卵巢癌123456细胞，细胞周期发生了变化，其中H6JH5期细胞比例增加，I期及HEJD期下降，说明含药血清作用在I期和HEJD期，使H6JH5期细胞堆积。从而通过诱导凋亡抑制肿瘤细胞的生长。同时经含药血清处理后的卵巢癌123456细胞，出现明显的BC<梯状图谱和细胞凋亡形态学改变，说明含

药血清抗肿瘤活性与诱导肿瘤细胞凋亡有关。参考文献

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药理学

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收稿日期：5OOI7157O6

淫羊藿和三七提取物组合活血化瘀作用及对东莨菪碱造模小鼠被动回避的影响

肖幸丰，瞿林海，郑明，楼宜嘉!（浙江大学药学院，杭州81OOI3）

摘要：目的X考察淫羊藿（9!"J’T@&<!-&&，9T）和三七（N’-&FP+0+L&#/!#L，NP）乙醇提取物组合对大鼠的活血化瘀作用及对东莨菪碱造模智障小鼠被动回避的影响，为该组合物治疗老年性痴呆提供实验依据。方法X大鼠连续&L9T和NP提取物组合（1，8)1LSYL）6-，采用试剂盒测定该组合物对大鼠血清凝血酶原时间（=;）、部分凝血活酶时间（Q=;;）的影响，用下腔静脉结扎法考察其对大鼠下腔静脉血栓形成的影响。此外，采用相同剂量及给药方法考察了9T和NP提取物组合对东莨菪碱造模智障小鼠被动回避的影响。结果X连续&L9T和NP提取物组合（1，8)1LSYL）可显著延长Q=;;（!ZO)OI），而对=;没显著性影响（![O)OI）；能显著预防下腔静脉血栓的形成（!ZO)O1）；在活血化瘀作用剂量下9T和NP提取物组合对东莨菪碱造模。结论X9T和NP提取物组合具有显著的活血化瘀作用，但对东莨菪碱造模智障小小鼠被动回避没显著性影响（![O)OI）鼠被动回避无显著影响。

关键词：淫羊藿；三七；活血化瘀作用；东莨菪碱；被动回避

中图分类号：N53I)IXXX文献标识码：?XXX文章编号：1OO676H28（5OOH）OI7O8I57O8

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J1KLB8G?：9!"J’T@&<!-&&；N’-&FP+0+L&#/!#L；“9:+F:!%:’K:”!DD!C0/；/C+@+,’<&#!；@’//&G!’G+&-’#C!XX老年性痴呆是一种严重威胁老年人健康的常见疾病。

传统中医学认为其发病机制主要和肾精亏损、气血不足、痰

基金项目：国家自然科学基金资助项目（P+)8O465115）；浙江省中医药管理局重点资助项目（P+)5OO8QROO1）；浙江省科技厅计划项目（P+)5OO4$881OH）

作者简介：肖幸丰，男，56岁，硕士研究生，研究方向：中药药理学)通讯作者：楼宜嘉，;!,SR’F：3H7I617335O34O8，T7<’&,：K&U&’,+:VWU:)!-:)C# 8I5

$%&#(M?=，5OOH^C0+J!"，f+,)58P+)IXXXXXXXXXXXXXXX中国现代应用药学杂志5OOH年1O月第58卷第I期

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