疾病基因检测

基因疾病检测概述

引言：（基因与健康）

基因是DNA分子上的一个功能片断，是遗传信息的基本单位，是决定一切生物物种最基本的因子；基因决定人的生老病死，是健康、靓丽、长寿之因，是生命的操纵者和调控者。因此，哪里有生命，哪里就有基因，一切生命的存在与衰亡的形式都是由基因决定的，包括您的长相、身高、体重、肤色、性格等均与基因密不可分。基因（Gene,Mendelian factor）是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列（即基因是具有遗传效应的DNA或RNA片段），也称为遗传因子，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。人类疾病的发生是基因、环境共同作用的结果，若检测出某种疾病的风险，那么可以针对性的避开不良的环境，从而让疾病不能表达，做到真正的预防疾病。现代医学研究证明，除外伤外，几乎所有的疾病都和基因有关系。像血液分不同血型一样，人体中正常基因也分为不同的基因型，即基因多态型。不同的基因型对环境因素的敏感性不同，敏感基因型在环境因素的作用下可引起疾病。另外，异常基因可以直接引起疾病，这种情况下发生的疾病为遗传病。

定义：

基因检测是通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。 基因检测可以诊断疾病，也可以用于疾病风险的预测。疾病诊断是用基因检测技术检测引起遗传性疾病的突变基因。目前应用最广泛的基因检测是新生儿遗传性疾病的检测、遗传疾病的诊断和某些常见病的辅助诊断。目前有1000多种遗传性疾病可以通过基因检测技术做出诊断。近年来令人非常兴奋的是预测性基因检测的开展。利用基因检测技术在疾病发生前就发现疾病发生的风险，提早预防或采取有效的干预措施。目前已经有20多种疾病可以用基因检测的方法进行预测。检测的时候，先把受检者的基因从血液或其他细胞中提取出来。然后用可以识别可能存在突变的基因的引物和PCR技术将这部分基因复制很多倍，用有特殊标记物的突变基因探针方法、酶切方法、基因序列检测方法等判断这部分基因是否存在突变或存在敏感基因型。 绝大部分疾病，都可以在基因中发现病因。

基因通过其对蛋白质合成的指导，决定我们吸收食物，从身体中排除毒物和应对感染的效率。

基因是人类遗传信息的化学载体，决定我们与前辈的相似和不相似之处。在基因“工作”正常的时候，我们的身体能够发育正常，功能正常。如果一个基因不正常，甚至基因中一个非常小的片断不正常，则可以引起发育异常、疾病，甚至死亡。

健康的身体依赖身体不断的更新，保证蛋白质数量和质量的正常，这些蛋白质互相配合保证身体各种功能的正常执行。每一种蛋白质都是一种相应的基因的产物。

基因可以发生变化，有些变化不引起蛋白质数量或质量的改变，有些则引起。基因的这种改变叫做基因突变。蛋白质在数量或质量上发生变化，会引起身体功能的不正常以致造成疾病。

方法与技术

目前基因检测的方法主要有：荧光定量PCR、基因芯片、液态生物芯片与微流控技术等。

（1）PCR-MS 技术

适于临床服务、社区及企事业单位体检，单碱基延伸技术 (SBE) 及基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术 (MALDI-TOF-MS) 。基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)是用激光照射样本与基质形成的共结晶薄膜，基质从激光中吸收能量传递

给生物分子，而电离过程中将质子转移到生物分子或从生物分子得到质子，使生物分子电离，在电场作用下加速飞过飞行管道，根据到达检测器的飞行时间不同而被检测即测定大分子的质荷比（M/Z）与飞行时间成正比，完成分析检测。MALDI-TOF MS 优势

(1) 高准确性；

(2) 高灵敏度；

(3) 高通量；

(4) 自动化，避免人为误差；

(5) 重复性好；

(6) 多重检测能力。

飞行时间质谱仪

技术优势

PCR-MS技术的灵敏性和特异性均高于其他常用的检测技术，准确性与“金标准”第二代杂交捕获技术 (HC-II) 无统计学差异。

(资料来源：临床数据来自美国Sensigen公司)

（2）PCR-SSP技术

原理：设计出一整套等位基因组特异性引物，借助PCR技术获得HPA型别特异的扩增产物，通过电泳分析判定HPA型别。（如图所示）

◆ 优势：

操作简单，结果可靠准确；

能够快速检测出 6 种目前被认可为最常见的及最具有临床意义的血小板抗原系统 HPA-1，HPA-2，HPA-3，HPA-4，HPA-5，HPA-15 系统。

（3）PCR-SBT技术

原理：通过对HPA基因的相关区域PCR扩增后的DNA产物直接进行Sanger法测序（毛细管微电泳），测定核酸序列，从而判断HPA基因型别的高分辨分型方法，其具有直观、高分辨且能检测新的等位基因的特点。（如图所示）

(4)Gap-PCR技术

（跨越断裂点的PCR）衍生的多重PCR：一次PCR扩增能够检测多种α-地贫常

见缺失类型，是目前缺失型地贫最常用的检测方法。

Gap-PCR扩增原理

(5)直接测序法Sanger 测序法

应用PCR扩增产物在DNA自动测序仪上进行序列分析。该法快速、简便，可以检测序列上的所有突变，是基因突变最直接、最准确的检测方法。

Sanger法自动测序仪分析流程

使用一套寡核苷酸探针来捕获基因组上的目标序列，然后使用通用引物对这些捕获到的序列进行PCR扩增，最后对这些扩增产物进行高通量测序。

采用Sanger双脱氧法进行双向测序，是临床突变检测公认的“金标准”。

(7)定制捕获芯片

采用定制捕获芯片结合 Solexa 测序技术，通过一系列的寡核苷酸探针与全基因组 DNA 杂交（NimbleGen Sequence Capture Array, 下图）对特定基因组区域进行富集后，再进行测序。通过生物信息学分析技术，首先进行序列间的对比，可以寻找到大量的单核苷酸多态性和插入或缺失。然后将基因组间的差异进行注释，从而获得不同的基因多态性。

NimbleGen Sequence Capture Array

(8)串联液相质谱技术成为发展趋势

目前，串联液相质谱新生儿检测技术在国内尚处于起步阶段。但是，卫生部《新生儿疾病筛查技术规范2010版》已经将串联质谱技术列为 PKU 的筛查方法之一，应用串联液相质谱进行新生儿疾病检测技术无疑成为发展趋势 高通量的串联液相质谱技术是通过同位素内标（IS）对新生儿的干血片样本中的氨基酸、酰基肉毒碱的浓度进行分析，从而判断新生儿患有某种遗传代谢疾病的方法。通过不同的离子扫描方式得到串联质谱图谱，对谱图中离子峰强度的比对，对分析物进行鉴定和定量，可在2分钟内通过一次实验同时筛查出包括氨基酸病、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷在内的约 30 种遗传代谢病，大大提高了筛查效率。采用 AB QTRAP5500 质谱分析仪以及配套的液相分析系统。其中，样本前处理主要采用非衍生化方法。

(9)双抗体夹心法

将AFP、CEA、PSA、CA125、CA19-9、CA15-3的特异性抗体组合以特定的微阵列的形式排布在微孔板板孔内。待测血清或血浆标本中的肿瘤标志物与包被特异性抗体组合，再与酶标抗体结合，形成抗体 - 抗原 - 酶标抗体复合物。加入发光液，经生物芯片阅读仪分析处理，获得待测样本中六项肿瘤标志物的定量检测数据及结果。

基因检测应用

疾病类型与基因关系：

引发疾病的根本原因有三种： （1）基因的后天突变； （2）正常基因与环境之间的相互作用； （3）遗传的基因缺陷。

绝大部分疾病，都可以在基因中发现病因。基因通过其对蛋白质合成的指导，决定我们吸收食物，从身体中排除毒物和应对感染的效率。

第一类与遗传有关的疾病有四千多种，通过基因由父亲或母亲遗传获得。疾病家庭的遗传史就是疾病易感基因的遗传所造成的，所以基因检测能够检测出这些遗传的易感基因型，检测准确率达到99.9999%。

第二类疾病是常见病，例如心脏病、糖尿病、多种癌症等，是多种基因和多种环境因素相互作用的结果。

主要基因检测应用类型（5类）：了解自身是否有家族性疾病的致病基因；正确选择药物，避免药物浪费和药物不良反应；提供健康风险管理与亚健康干预最好的依据；保障生育健康、提供出生缺陷及遗传病产前筛查；了解儿童天赋基因特征，为儿童生长发育提供个体化指导。

市场与应用

市场与应用

当基因检测作为一个新兴的市场，走向市场化、商业化的时候，谁能够走到最后，谁才能够是真正的赢家。

缺乏基础性研究

目前市场上提供基因检测服务的商业公司，大多是与基因研究所联合，由研究所提供检测，商业公司提供的是分析、解释检测报告等服务性内容。这种商业模式的好处是成本低。自己不用配备相应的研究人员和设备，起到了研究所与消费者之间的桥梁作用。但也正是这种模式极易被模仿和取代，缺乏长久生存能力。

基因的基础性研究，是一个基因检测企业的根。企业唯有能够有自己的专利，有自己的研究所，才能在基因检测市场上独领风骚，而不是一个极易被复制的“中介”模式。

世界各国对基因研究的补助款很高，但都是分配给研究所，并不为企业提供补助。即便在美国经济危机最严重的时候，奥巴马都不曾减少过生命科研的经费。而各国政府对这些基础性研究是不图经济回报的。可企业自有资金是很难支撑庞大的科研支出。

目前基因企业大多采用股份制或者利用风险投资，来进行正常商业运作。但无论能够筹集到多少资金，这些资金都需要经济回报甚至是短期效益。如何能够让投资者看到经济效益，又有助于未来长久生存之道，则是他们需要解决的问题之一。

市场缺乏统一标准

基因检测不仅应用在健康指导方面，还可以应用在孩子教育领域，利用天赋基因检测，对孩子的教育、职业规划进行指导。甚至还可以应用在美容以及临床指导用药上等等。诸多应用领域，也让市场上充斥着不同种类、品牌的检测产品。但目前，在市场上并没有形成一个行业自律，也缺乏技术标准方面的统一规定，这就造成了市场诸多产品的鱼目混杂。 怎样才能经受住市场的洗礼，能够在众多品牌中脱颖而出，拥有过硬的品质和口碑，迅速打开市场、占领市场份额，都是他们需要解决考虑的问题。

但正如前面所述，拥有自己的研究机构，对于大多以服务为主的基因检测公司，在短时间内是无法实现的。那么既然是以服务为主，就可以在服务上多下功夫，多做文章。抓住基因检测应用这个下游产业。一方面这部分产业是与客户接触最多的地方，容易形成口碑效应。另一方面，这部分相对来说获利空间较大，这样就可以即能维持公司自身的生存与发展，又可以用于资本积累，满足日后研究所成立的需求。

下游产业发展需完善

对于众多的基因服务类企业，谁能够提供更优质、更有效的服务，那么谁就能更早的享有过硬的口碑。如何突破下游产业的发展，完善自身服务体系，则是在上游短期内无法进入之时，需要迅速完成的任务。

对于基因健康管理，北京炎黄天赋基因已形成相对稳定成熟的产品检测体系和检测后完善的服务系统，实行“360度服务一体化”即最简单易行养生体验课程、最科学生活指导行动方案、最专业健康生活方式指导、丰富多彩的健康与教育沙龙、优生优育与子女教育课堂、定期健康短信跟进服务、网络健康管理与优势教育指导。

其次，目前反对进行基因检测最大的理由就是，大部分人在知道检测结果后，容易造成心理负担，不利于身心健康。不少研究发现，在被告知自己某种疾病易感基因检测有高度易感性之后，不少人都经历了抑郁和焦虑。这些心理因素对健康的负面影响要更甚于大多数的易感基因。比如说，抑郁会增加心脏病、糖尿病、帕金森病等诸多慢性病的风险。

那么后续服务就不仅应该仅体现在健康指导规划上，更应该突出在心里疗养上。最大限度的减少负面影响，让客户从拒绝到接受，再到主动调节，而北京炎黄基因公司不同于所有其它基因服务公司的是，能够给出清晰明确的指导实施方案，规避和降低缺陷基因表达得病的风险，从而延长我们的寿命。

尽管，每个基因企业会采取什么样的商业模式仍都在探索之中，但无疑如何能为客户带去最大的增值服务、消除基因检测结果所可能带来的负面影响，是任何一家企业的必争之地。 定位需明确

基因检测的产品涉及很多，企业在还没有形成一个成熟的商业模式之前，各个产品都涉及显然不是明智之举。一方面，是难以从技术上为每一种检测产品提供完善的后续服务。另一方面，很难在创业之初拥有与其他同行业的差异化的竞争优势。

此外，在产品选择上，除自身条件外，还要结合医疗系统条件进行选择。基因检测的应用是要与医疗机构合作互补的，而不是形成相互竞争的局面，唯有这样才能避免与大型医院检验科的直接竞争，从而赢得更大的发展空间。

选择好了产品，就要选择区域市场。要根据当地的消费、居民生活状态以及自身的客观情况等，选择相适应的市场。在某一区域市场内，对某几个产品进行商业形式的探索。在稳步探索的同时，也是口碑奠定的过程。当某一领域形成了独特的竞争优势，才可以更多的涉及其他产品和区域。

自古渠道为王，但对于基因检测商业企业这种还未形成成熟的商业模式的行业，扩张只能不断前进，但是绝不能搞大跃进。

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