儿童急性早幼粒细胞白血病研究进展

国际输血及血液学杂志 20年第 3 07 0卷第 3期

.4,宗奎

。

儿童急性早幼粒细胞白血病研究进展张丽综述竺晓凡审校【要】 急性早幼粒细胞白血病是以骨髓中异常早幼粒细胞增多为特征的急性髓系白血病，摘目前被认为是可治愈的急性白血病，常见于 2 0岁以上的患者。儿童急性早幼粒细胞白血病的临床特征、后、预治疗及治疗后的并发症与成人相比有一些不同之处，现将儿童急性早幼粒细胞白血病的研究现状及治疗进展进行综述。【健词 】急性白血病； 0.早幼粒细胞白血病；儿童关 0性

急 胞白血 a tp meci性早幼粒细病(u r yo t ce lyc ol kmaA L e e i, P ) u是以骨髓中异常早幼粒细胞增多为特征的急性髓系白血病( ML, A )常有 t1;7染色体改 (51)变及 P/ A融合基因。由于全反式维甲酸(l ML R Ra a- l t n rt o ai, R的应用， r s i i c A A) a en c d T完全缓解率明显提高，治疗相关死亡大大降低，而国内有关儿童 A L P的研究较少，现将儿童 A L的研究现状及治疗进展综 P述如下。发病率及临床特征

2急性早幼粒细胞白血病的生物学特征近年来， 随着细胞形态学(、 M)免疫学 (、 1遗传学 ) (和分子生物学 (的研究进一步深入，急性早 C) M)使幼粒细胞白血病在诊断方面取得了较大进展，并为临床的诊断、治疗和预后判定提供了更为可靠的依据。形态学上典型的 A L细胞特征为： , P细胞大小不一，且外形不规则，胞浆丰富，充满紫红色嗜天青颗粒，易见 Aur e小体。染色质粗，细胞大小不定，核仁 2 -5个。有一型 M3为变异型 (A M3 )其特点是外周 F B v,血早幼粒细胞核均为双叶，多叶或肾形，多数无或仅含少许嗜天青颗粒，与典型 M3不同。 A L典型 的免疫表型特征为： D 3 P C 3+, 3 C D1+,C D9+, HL DR- CD3 - CD7, Dlb, A-, 4, - C l-

一项来源于L s es o A gl肿瘤登记处的 n e研究表明，急性早幼粒细胞白血病( P ) A L常见于 2岁以上的 0

患者，男女发病率相等0成人 A L占A L的比 1 P M例约为1 1。 0 5儿童A L占A P ML的比例在不同国家和地区报道不同。在意大利儿童

血液研究组的报告中占 1^3,、 7-0中美南美则达 2 5, 3 9而德国和美国则低得多(. 87。儿童 A L占所有 A L的 6 38 .%) P P^1写， -3多见于 7 -5,于 1^1岁小岁的 A L极少见。 P发病时的红细胞 (B呈不同程度减低， R C)多数患者白细胞( B ) W数减少， C血小板〔L减少，脾、巴结 P T)肝、淋肿大少见。有明显出血倾向，常死于颅内出血，尤多见于儿童 M3型。 A R v在 T A应用后，使出血症状得到控制，但未能减少早期死亡率 (开始治疗 1 1 0 4天内的死亡)][。, AP L的白细胞数在多数患者诊断时较低，中位白细胞数 39 65 0,因不清， . . X1叼L原可能由于 AP L出凝血异常明显，因而患者就诊较早。但儿童 A L初 P诊时白细胞数 1X 0L的比例较成人(0-5 0 0/ 1 2 2% )略高[。,]墓金项 目天津市自然科学基金资助项目 (目合同编号项 0YFMJ 90) 6 J C0 10作者单位 0 00天津，国医学科学院中国协和医科大学血液 302中学研究所血液病医院

C 4。 D1-成人和儿童 AP L的免疫表型大致相同。但以往有研究认为，童 AP_ C 2儿 I的 D+与 C 3+比例较 D4成人略高[ 3] 17年首次描述 A L的 t1;7非随机易位以 96 P (51)来，有关 A L的细胞遗传学研究进展很快，了标准 P除

易位 t 5 7越来越多的附加染色体异常及变异 (;) 1 1外，易位被发现， t1;7(2;2)t51)q2如 (11)g3ql,(;7(3; g1, 1;7(l; 1[ 2)t 11) 3 2)] ( g q '。在儿童的 A L的研究 P中， 7% 10约 5 0写的患者可检测到 t1;7易位。 (51 )其他的易位如 t1;7,(;7则很少在儿童 AP (11 )t51) L中检测到。有研究表明，0 3写￣3%的 A L患者有除经 5 P

典的t; ) 051染色体易位之外的染色体改变， 7常见的为十8其他的结构异常还包括 9,q 8等。在儿童， q 3,q

AL P也存在附加染色体异 Kn等[报道的2例常。 ae s] 0儿童AP L中， 5有例存在除 t1;7之外的染色体改 (51)变。 AP L发病是由于位于 1号染色体上的早幼粒细 5胞白血病基因(ML和 1号染色体上的维甲酸

受体 ( P ) 7基因 aR -发生基因重排，成 P/ A a融合 (AR )形 ML R R基因，从而导致 A L的发生。R R P A a的断裂点恒定在

通信作者 竺晓凡， m i zui f ao.o.n E a,,o@yhocm c lh a

国际端血及血液学杂志 20 07年第 3 0卷第 3期

第2子上，M外显 P L的断裂点集中在三个断点密集区(c)内含子 3 6 br:或或外显子 6。大多数断裂点位上

的I期临床研究肯定了 A R在儿童中应用的安全 T A性，中 2 A L患儿 (其例 P复发)均获得第二次完全缓

于br和 b 3在儿童中， r是最常见的[ c l c。 r bl c,〕。3影响预后的因素对于成人来说，良预后的因素有白细胞增高、 不血小板减低、男性、D 6 F T C 5+, 3基因突变等，H A- L L B 3与复发明显相关。在全反式维甲酸 (lt n 1 alr s -a rt o ai, RA开始应用后， ei i c AT ) n c d白细胞计数仍是最主要的因素1。然而没有足够的证据表明哪些是影响 6 1儿童预后的因素。一个意大利儿童 A L回顾性研究 P发现， v的患儿较 M3的患儿早期死亡率明显增 M3加， M3患儿的中位白细胞数较 M3组增加但 v组

解。 T A的最大耐受剂量为 6 m"" AR 0 m' ' g - d,A A开始作为儿童初诊 A L的一线治疗[〕 TR P l。 A R应用后， T A使诱导期的总死亡率降低，但未能减少 1天内的早期死亡率。为进一步增加 A L的 0 P缓解率和治愈率，早期诊断是很重要的。大多数报道的儿童 AP L应用 A R T A+化疗的缓解率在 9%以 0

上[ u]急性白血病 在获得完全缓解之后均应进行缓解后治疗，其主要目的是彻底杀灭微小残留病灶， P A L的巩固化疗以蕙环类药物为基础，部分人主张加 Ar-e ac有研究表明，2例成人 A I中有 1例由于严重的 29 P 6感染或骨髓抑制期过长而未能完成 3个疗程的巩固治

( .& )7 Ts等[ 8 0 . . t 7 7 421 e i〕 2的研究认为， B簇lx W o C1' WB> lX ' 0/ L与 C O 1/ 0 L的 AP L患儿 1年无病生 0

疗[。[单用蕙环类药物能减轻化疗的 7]毒副作用，而不影响疗效。此外不加用 A ac增加蕙环类药剂量还能明 r-,显改善中危组

预后，但对高危组不明显[] l 3开始应用 T A RA后，e t n] d 1 t[等的研究认为儿 3 oJ o童与成人相比， 5年 E SC F,R率、发率及 O复 S无差别，但经白细胞数校正后，儿童的 O S要高。最近 4个较大系列的儿童 A L研究中， P 5年累积 E S率、F F DS率、S率为 7^7%,8 2 8_9%p] O 1 -6 7^8%,7 0 2 e

存率分别为 8%和56, 3 90在白血病测定微小残留病 ( D) 中， MR是一个评估

复发危险的较好方法。有研究表明，MLR R融合 P/A a基因在巩固治疗结束后， 9%的患者会转为阴性，约 5然而融合基因转阴后也不能保证不会复发。一般来说在巩固治疗后，融合基因持续阳性者提示会早期复发，

而在大多数融合基因阴性者能长期存活17 6。 .一个小系 8列儿童检测 AP L的研究中，例儿童患儿在诊断后 6 9个月内转为阴性。 4有例在随后的治疗中转为阳性，其

最近，er g等n报道了 1例初治儿童A L Go e .】 1 P应用 A 2, S治疗， 0完全缓解率为 9%, 1中位随访时间 3 0个月时的 E S和 O F S分别为 8%和 9%, 1 1而且毒副作用亦可耐受。由于目前儿 童 A I的疗效较好， P_不主张在第一次缓解后行移植治疗。 5对复发的治疗

中3例发展为骨髓复发1。有报道 13 6 7 6例患者由A RA T+化疗诱导缓解， 2个疗程的巩固治疗后，1在 2例融合基因阳性的患者中 2 0例发生复发(中位时间 3个月)而在融合基因阴性者，, 3年复发危险度<

1%s 0[e因而]通过 M D测定能提示骨髓复发风险 R增加，对于融合基因转阳者可在全面复发之前加强化疗而改善预后。 4治疗

儿童患者的复发时问在缓解后 4个月￣3个月， 0复发部位多为骨髓，中枢神经系统复发少见。有学者报道， 12 A L中， 3 (.发生了单独的在 7例 P有例 17%) 4

治疗 A I患者很重要的一个方面就是对出凝血 P异常的处理。在儿童 A L中常常应用小剂量肝素， P但目前还没有成人或儿童的随机对照研究证明小剂量肝素是有益的。由于缺少足够的数据，仍未能制定出肝素的标准推荐剂量。新鲜冰冻血浆及血小板输注也是重要的方法。一些协作组认为在出凝血异常纠正之前，血小板计数应该维持在 5 x 9之上。

T A开始应 o 0八 1 A R

髓外复发，但无一例年龄小于1岁1。患者复发 8[儿童 s]后对再诱导治疗常有效。 e t[描述了7 D Bt n] oo '例复发患儿， A R予 T A十产化疗治疗均达第二次完全缓解。有些成人复发患者对 A R T A再治疗可以有反应，但很多会发生耐药。使用 A z。 s0可使成人的再缓解率达到

8%[。 5"在儿童中应用A刀，疗的] s治再缓解率与成人是相似的。

用之后，凝血出异常能更快纠正[[ U o]在十九世纪九十年代以前， P A L的治疗同其他类型A ML一样，常应用阿糖胞昔联合一种葱环类药物。 18 9。年之后， T A对于 A L的有效性在体外得到 A R P证实，逐渐应用于临床。AT A用于儿童恶性肿瘤并 R

有人认为应用 A R易导致中枢神经系统白血 T A病，其原因可能为： A R Q T A可能助长 AP L细胞穿透血脑屏障， R AT A治疗中， I细胞分化时， AP内皮细胞表面的血管细胞猫附分子 ( C M ) V A 1和细胞间粘附

分子( A 1表达上调， I M C );②维甲酸联合化疗治疗时

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.229 .

其细胞毒药物的剂量较单用化疗时的细胞毒药物剂量要小，使肿瘤细胞逃避了药物的杀伤；由于 A R③ T A的应用，使存活期明显延长。亦有人认为应用 A RA T与中枢神经系统白血病无关[,,[ 11 1 78 2]‘治疗中的并发症除了化疗后骨髓抑制的副作用外， T A应用后 A R出现了独特的并发症：甲酸综合征〔 A )维 R S和假瘤性脑病。

差异。③由于葱环类药物对心脏毒性明显，在儿童应减

少蕙环类药物的应用。但在Ts等U ei J t的儿童A L P的研究中，蕙环类药物的剂量已达 60/ '仍未即使 5 mgM,发现有严重的急性心脏毒性发生。加大蕙环类药物剂量对心脏的毒性需要进一步加强随访来得出最终的结论。 7结语

A R应 用之后， T A儿童 AP L与成人一样完全缓

维甲酸综 合征的临床特征包括：发热、重增加、体呼吸窘迫、间质性肺浸润、胸腔和心包积液、急性肾功能衰竭等。 A R S可发生于应用 A R T A后的任何时间，

解率明显提高，但儿童A L治疗 P有其特殊性。A R TA引起的神经毒性应引起重视。为进一步增加 A L的完 P全缓解率和治愈率，早期诊断

及时治疗是很重要的。在 Or g,报道的儿童 AP t a等[」 e, L中，初诊时 WB GIX C O 1' 0/ L的患儿 5年累计复发率仅为 35是否可以减 .%,轻这组病人的治疗强度亦是需要进一步研究证实的。参考文献

中位时间7 s在成人A L的天C。 7 P一些研究中，T A AR治疗后的白细胞增多与 R S发生相关。 A然而，A R S也会发生于没有白细胞增多的患者。而儿童 A L的 P R S发生率与成人相似。 A为减轻症状，降低死亡率，常用的措施有：①早期识别 R, AS应用地塞米松；②停用 AT A;加用化疗， R③以避免白细胞计数的很快增加[ 2] AT A治疗的另一个问题是假瘤性脑病，现为 R表颅内压增高的症状：头痛、呕吐、视乳头水肿。在儿童 AT A的 I R期临床研究中， A R当 T A剂量达到 8 m 0 g, 2 d1 . m, -出现剂量限制性毒性一时假瘤性脑病。这组

1 ur Th eie ooy aue o eoyi luami Doe D . e d mi g o ct p mylctc k e a p l f r eB a P c Re C i a t, l Ha mao .0 3 1 ( ) 3 73 7 et r n e t 12 0, 6 3:5 - 6 .

2 r oy, unr A u r yl yc kei i Ge r JJ F se J ct po ect l ama g r e . e m o i e u nc irn et at Cl Hamao, 31 ()4 34 4 Bs Prc R s n e tl 20,63,8-9. hl e. d e i 0 3 e to S. iu V. ert e a. to e ci ho d Botm Cot x C ve S, lOucm o hl o d e h t f d aue mylct lu e a t alrm- toc c ad ct p o r eoyi ekmi wi ltasr i i ai n c h - e n d c e t rp. n cl 2 42 ()10-42 eay JCiOno. 0,28:4411. hmoh l 0 4 i d D. n i Mozcnci e a. aatrzt n Grmwae Bo d A, zioacML l C rceiai i t h o

病人中 4 42)现颅内，例(/1出压增高的症状，年龄均小于 8〔。M h od

‘也报道了 5 59儿童岁，, am u等[],〕例(/)A L发生假瘤性脑病，组病人的剂量为 4 g" P这 5m m一"但采用的是单次给药的方法。儿童假瘤性艺 d -,脑病的发生率较成人要高。晓凡等〔竺州曾有一小样本的儿童 A L的研究 .90%的儿童出现高颅压综合 P 3.2征，与国外报道是一致的。其他的 A R T A的副作用，可逆性肝损害、如高甘油三醋血症、肌痛、骨痛、头痛等，发生率与成人类似。

oau po ylyi e eics a i t l s ( 1 rm ect lkma e lk g csit 5 f t c e o c u as n h a c 1 c e1: l f E oen rig ry B o, 0 9 ut o te rpa Wokn Pat. od 20, 7) rs s h u e l 0 6() 19-38 1 0 . 4: 7 2

5 Kae Hed Blz L, a. oeua aayi o te n J R, a D R. as e l M lclr ls f a t n s h

P/A l a mr gn i eir au r yl yc a h ciec e pdtc t p m e ci MLR R p h i e n ai c e o otlu e a L k mi. 6 1 ( ) 1 4 - 3 2 i. u e a 1 9, 0 8:2 61 0 . ekm e 9

6 T lom S, ba C. unr e a. ue o eoyi ahs M Nah n F se J e H, lAct p mylctc t r lue a eov t rpui srtge Bod.029 ()7 9 : lig eaetc aei . o 2 0,93 .5- ekmi v n h t s l77 6.

7 TetAM . ni Lo c F, a. MEMA- E AI si Bi d A, C o e l GI o o t AIOP DA

降低 A R T A的初始剂量是否能降低其副作用还不很清楚〔,。 2‘ ]儿童 A L的疗效与成人相似， P但儿童 A L治疗 P有其特殊性：①有些小儿口服药物困难，可试用脂质体 A R复合剂型， T A但其对儿童的疗效没有做单独报道。此外还可静脉应用 A 23应用时要注意其对心脏 S0,的毒副作用； A R② T A对儿童(别是低于 1岁 )特 0的神经毒性增加，头痛

和假瘤性脑病的发病率较成人高_此时可减少 A R T A剂量，使用地塞米松以减轻症状，必要时停用。因而，儿童应用 A R维持治疗时应定 T A

pocl te t no nwy ns au r l yc r t a et eldgo d tpo e ct roof h r m t o e f i e ce myo i alue a ( L) cirn Bo d20,0()4 743 e kmi AP i hl e. o,0 516 2:4-5. n d l

8 r c M, vr D N ge N, a Cnob l il Be i ca D ei, ua s l bi io c i o o r I t . c o ga -faue n oto o ct p mylct ekmi p i t ad ucme aue o eoyi lu e a tns etrs f r c ae wi prie t y rs c i r cindtcal dsae e s tn p lmeie an ato-eetbe es atr t e s h o h e i f te D fo t n id ci ad osl t teay A rn-ie nut n n cnoiain hrp. h AI l o d o Hat t oia20,9l:93. lgc, 48 ()2-3 en o e 0 9 S zk H. i mi St A, a. o irn o mii l uui I z ma u M, o e l M nt ig a t o f nma rsda i s i hl e wi c t p dsae cirn t aue mylct lue a eiul e n d h o r eoyi e kmi b c y

R -C dt tg R a hciec e a opcv eci P/ARla mr gn; tsete TPR e n ML p h ie rr e isu y l cl sbly T h k JE M d 20,4 ( ) ciia faiit. oou p e. 01 13 2: td o n f e i x1 71 9 2-3

期进行眼科检查。 T A在 A R儿童神经系统毒性增加的原因不是由于儿童与成人的药代动力学存在差异，而是由于成人与儿童对 A R T A存在终末器官敏感性的

1 0 Tal n S Benr . mi e . a- et g p r. l ma M, n e B S r e J L e l M en r o d t

i e t Act rmylct ekmi-soi d eglpty 2 po eoyi lu e aascae cauoah, 1 ue c t Jnay 4 L d n Untd n dm. k .05.93: 20 . no, ie Kigo L a Rs 20 2 () aur 0 o e e

.23 . 0

国际物血及血液学杂志 20年第3卷第 3 07 0期9 94.

3 73 1 4-5.

S t MA, a o PC, ai F, a. hs I d mi h Admsn B l M e l P ae a s t n

S int Malk Wa g ea- mpee sin e og e S L, sa P, n Z G, lCo lt rmis atr t e o f tet n o au o eoyilu e a h snc o i . ramet ctp mylct. kmiwi a e itixd N f e r ce t r r e Enl Me 19,3(9;3114 . g 3 d,9 8391 )14-38 Oh o Asu, nsi Tramet aue o eoyi n R, o N Ohih K. et n o ct p mylct f r c

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AT i h c sl t t rp o ct po eoyi n o d o h f r c luami ( L)Lu Rs20,9 1,1-1. eke a AP . k,052 () 1314 e e G og B, ahws, okzai e a. ramet ere M te V P n uhl B, l T t n o o t e f ci rn i nwy ansd ue o e ct lue a t hl e wt e l d goe a t p myl yi e kmiwi d h i c r o c h asnc ixd a ge ne e prne Lu e a 20, rei toie; i l c tr ei c. kmi, 4 1 r sn e x e e 0 8( 0:5 7 1 9 1 )18-50

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Mamod h u HH, uwi CA, brs H r t z R et WM, a. rton o e l T ei i t n txct i ci rn i aue o e ct luami. ne o i y hl e wt ct p myl yi e ke aLact i n d h r o c 19,4(84:3419. 93328 8) 19-35竺晓凡，陈玉梅，邹尧，等.儿童急性早幼粒细胞白血病的临床研究中国小儿血掖，04 ()4-1 2 0,2,95.

Tsmbr o AM, ty, hma G1 e a. ta d l r i ei u d E e E W i n, lE rmeul y a t t x a rlpe a t n wi aue mylct lu e a scesu eas i p i t h t po eoyi ekmi: csfl n ae t c r c u r amet t re c r i tet n wi as

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( 收稿日期：070-3 20-12)

( 本文编辑罗锦)

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;焉灵 .肖

第十一届全国红细胞疾病 (血)贫学术会议征文通知由中华血液学会红细胞疾病 (血) 贫学组主办，山东省血液学会、山东大学齐鲁医院承办的第十一届全国红细胞疾病(血)贫学术会议定于 20年 1月国庆假期后第一个周末(2日报到，3 1 07 0 1 1,4日开会 )山东省青岛市举行。在会议内容和征文范围①全血细胞减少症、 造血功能衰竭症的鉴别诊断；②再生障碍性贫血的发病机制及病理生理；③骨髓增生异常综合征的病理本质、诊断及鉴别诊断；④阵发性睡眠性血红蛋白尿症的诊断治疗；自身免疫性溶血性贫血/vns⑤ E a'综合征、免疫相关性血细胞减少症诊治；⑥难治性血细胞减少症的治疗；⑦遗传性红细胞疾病的诊断与治疗；造血干细胞移植治疗重型再⑧生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及地中海贫血等，⑨铁代谢异常与缺铁性贫血的机制及诊断治疗；⑩其他疾病相关的血细胞减少症的诊断与治疗。征文要求 未公开发表资料，0 -10 50 0。字结构式摘要，包括：目的、方法、果、结结论。格式要求：文题、作者、工作单位、通讯地址、邮政编码和 Ema地址。来稿请用 A - i l 4纸按照标准 w r od格式打印，同时附 35寸软盘或通过 Ema发送 ., - i l欢迎国内血液学和相关学科人员踊跃投稿 . 投稿地址 1苏州大学附属第一医院血液科何广胜，卜 250,- ihgaghn3@yhocm.n 2山东大学齐鲁 :)由编 106Ema:cunseg0 ao .o c; l )

医院血液科张春青， 201,-asaghni@ emicme.邮编： 02Em iz ncugg m da. . 5 l h n lo n截稿日期 20年月 0日。在论文审定后， 07年 8月发出第二轮通知 . :07 7 3于20

中华医学会血液学分会

中华医学会血液学分会红细胞疾病(

贫血 )学组

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