复方配伍研究_中药新药研发的切入点

新疆中医药

年第

卷增刊

复方配伍研究刘喜平,

—,

中药新药研发的切人点,

李沛清

李娟

吴红彦,

,

安耀荣兰州

,

张艳

甘肃中医学院方剂学教研室甘肃

摘

要

本文综合近年来复方配伍研究的一些成果认为深入开展复方配伍研究掌握配伍规律对于中药新、

,

,

,

药研发物质基础的阐明药代动力的揭示最佳剂新药研发的切入点关键词。

、

的选择及合理剂型的确定有重要的指导价值和启发性是中药

,

复方配伍中药新药研发

中药的特色在于复方优势在于调节关键在于配伍方剂是中药新药研发的基础中药制剂只。,

,

,

阐明物质基础

复方化学成分特别有效成分是复方制剂的药效和作用机制的主要物质基础与组方原则或配伍理论间有关系密切通过研究方剂配伍前后化学组。,

,

有通过配伍组成有机整体的复方才可充分契合机

,

体的整体状态发挥最佳的调节作用历代名方和名方制剂无不配伍得法结构严谨深人研究复方,

,

‘,

。

成的变化新物质的形成和药效的差异对于明确复方制剂的药理,

、

,

配伍掌握配伍规律不仅对提高中医临床疗效发

,

,

,

、

选择制剂质量标准的指标体系、

,

掘和提高中医药理论促进中医现代化进程具有重要的意义而且对中药新药研制与开发也有重要的,

、

规范其制剂工艺保证新药的安全性稳定性有重要意义为中药新药的研发提供了重要的科学依据。

,

指导价值和启发性

。

不同配伍首先会影响特定有效成分和毒性成

主方丹桅逍遥散中午服阴虚高热最佳服药时间

,

加糖尿病大鼠的时间治疗学中国临床药理学与治疗学夕,

,

为下午

一

时等取得较好的疗效一

,

。

肖氏佣中医方法治疗糖尿病黎明现象在睡前及清晨、、,,

例、

,

许良银程宜福糖尿病的时间医学研究皖南医学院学报抖

,

点给与补阴方剂主要药物为天、

民即乡皿

花粉生地黄沙参玄参石膏知母黄连甘草

、

、

、

同罗击

,

,班对,

吐

肠

班击,

灿

讨

治疗前后对比有效率。,

空腹血糖平均下降

网何绍雄时间药理学与时间治疗学【天津天津科学技术出版

社

,

总之按时间节律用药已成为现代医学用药的

阴宋建国,,畅也大户茂弘药物剂量一浓度一效应的时间药理学中国药理学通报,

,

发展方向,

。

中医时间医学的思想虽由来已久内容,

,

朱晓彤抑郁症昼夜节律生物钟的变化中国行为医学科学童建肠,

,

丰富但在

方剂的临床使用方面现仍以一日一剂分两次服为主值得引起重视和进一步研究参考文献美。

口

,

生物节律与时间医学田自然杂志

。

余万筱余奇肝癌时间生物学研究的启示田医学与哲学发现你的健康密码生一

,

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毗

,

切

司犯以

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肠,

理时钟养生天津天津教育出版社,仪拓,

罗卫芳郭树仁药物寒热属性对泻下药作用时辰差异的影响一

诚

回。

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田中药药理与临床

叨阮

症的时间生物学治疗癌症的时间重要吗加侈,,

基础医学与临床切肖万泽童昌珍搪尿病黎明现象及其中医防治的观察团中医,

网

赵鹤龄浅谈治疗高热与时辰医学的关系田国医论坛

,

刘小平郭祖峰汪长生等大鼠血糖的昼夜节律及格列毗嘛对

,

杂志

,

新孤中医药

年第

卷增刊。

分的量

“

”,

即影响复方制剂在煎煮等制备过程中成,,

并与疗效与毒副作用密切相关同常向明等研究发现当归配伍芍药后明显影响方剂中阿魏酸在家兔,

分溶出率的变化可反映复方配伍协同增效与抑消减毒的优势保证了复方制剂的高效与安全如白虎汤中梗米提高了石膏中钙离子的溶出率生脉散,

。

体内的药动学参数例黄熙等发现川芍配伍丹参有导致川芍嗓的吸收减慢的现象,

。

在合煎过程中五味子创造了酸性环境

,

为麦冬人,,

、

寺泽捷年对甘草芍药汤喂饲大鼠后血中甘草次酸的含量进行了研‘,,。,,

。

参皂贰的转化提供了条件,

柴胡与牡砺配伍同煎

究发现甘草配伍芍药后可明显提高甘草次酸的血

牡砺可中和酸性物质抑制了柴胡皂贰的分解提

药浓度【

高了柴胡的煎出率酸性成分可使生物碱在水中溶解度增加葛根和含芦丁榭皮素的药材同煎芦丁棚皮素的溶解度比在纯水中增加倍对芍药汤研,

因此要阐明复方制剂的物质基础不应停留

、

,

、

在体外成分的变化更重要的是研究复方制剂进人

,

,

究也发现方中黄连黄芬大黄有效成分在不同配伍情况下药液中的含量也是不同的闭配伍合理不。,

,

、

、

体内后各配伍组分间的相互作用对活性成分的转化吸收转运分布代谢解毒等各个环节的变、、、、、

化这将真实客观的反应复方制剂药效学物质基础和作用过程这种将中医理论与现代研究方法融。

。

、

但使有效成分的溶出率增加也能使毒性成分溶出率降低保证了制剂的安全性否则会使毒性成分增加如附子与甘草的配伍发现二者合煎较附子单煎进一步研究发现其煎乌头碱的煎出率降低了

,

,

,

。

,

合的有益探索不但为中药新药研发新药评价及临床用药提供了科学依据和指导也揭示了复方配,

,

、

,

出率的降低是由甘草中的甘草次酸与附子中的乌头碱形成复盐所致阎然而复方配伍的物质基础变化主。

伍理论本质的关键问题选择最佳剂且

。

中医方剂配伍不仅体现在药物的组成更重要的是反映于药物剂量的配伍变化”。

,

要在于由其配伍所决定的质的变化即可能有新

“

”

,

所谓汉方不传,

“

成分的生成,

。

复方化学组成不是一个或几个单体的,

之秘在量上已为医家共识方中药物不变剂量改

。

机械总和其药效也就不是一个或几个单体的机械总和。

变也会引起配伍关系的变化以至影响整个复方主治和药效的变化。

,

,

因此复方制剂中出现的新的化学物质及其。,

,

长期以来对于方剂配伍的剂,

,

相关药效已成为复方制剂研究的重点如六味地黄

量选择带有不同程度的主观性和随意性,

因此研

,

复方中的化学成分不等于单味药化学成分之和且全方通过配伍在薄层扫描中有新峰出现提示可能通过配伍有新的化合物生丸的化学成分分析发现,,

究复方的配伍剂量及其量效关系不但为临床用药提供科学依据在新药研发中对处方的筛选和剂量的确定也有重要的指导价值,

。

成’生脉散配伍的化学研究中也发现产生了新的物质化学动态变化与药效关系研究表明各药配伍后药效的变化可能与产生新物质有关习有人研究白。,,

。

如日本学者早期以降血糖为指标研究白虎加人参汤的配伍作用时发现方中知母人参有明显的降血糖作用但二药合用时其降血糖作用不但不增强反而减弱人参用量越大作用越弱如保,,,,,,

、

芍所含的芍药贰在桂枝汤中可水解成去苯甲酞基,,

,

而白芍与炙甘草配伍组成的芍药甘草汤则芍药贰并不水解同时又发现了其它一些新的成分提示单味

药物中相同的成分在不同配伍的复方中发生的反应不尽相同可能存在普遍性揭示药代动力,

时尚有一定降血糖持原方比例知母与人参为时降血糖作用几乎消失但在后一作用当达比例的知母与人参中加人石膏则可使降血糖作用,,

,

,

,

恢复在一定范围内随石膏的用量增大而作用相应增强再依此加人甘草和梗米降血糖作用也逐,,

,

,

年黄熙等人就提出了证治药动学的假说即配伍对方剂药代动力学的影响和方剂药

早在,

“

”

防己黄蔑汤中黄蔑不同配伍剂量对正常步增强小鼠腹腔小吞噬功能细胞和体重的影响的研、

。

代动力学与病证的关系近年来复方配伍对方剂的药代动力学影响的研究已成为热点如陈氏对。

“

”

。

,

究也表明本方可增强小鼠腹腔腔的中一和,

,

中吞噬活性腹,

、

小一

活性,

提高。

认诱导的黄蔑,

中药复方药动学研究表明方剂配伍理论中君臣佐使的原则和剂量的变化将会严重影响其药动参、

,

、

、

细胞转化率减轻小鼠体重而以。

配伍量原方免疫调节作用最强

研究积术丸中,

数的改变黄熙等人也认为中药复方君臣佐使的配伍可明显影响彼此化学成分在体内的药动学,

网

,

、

、

、

积实与白术不同配伍剂量对胃肠排空推进的影响结果表明以原方量积实白术,

增加正常胃

新疆中医药

年第

卷增刊。,

中酚红残余量增加后三段肠管酚红残余量以及延

、

剂的最佳剂型近年来方剂的相关配伍研究已为

缓新斯的明的推动作用最为明显揭示了传统积术丸方中剂量配伍的合理性,

,

我们提供了有力的科学依据不但阐明了中医基本理论在实践上对于改进方剂配伍改革制剂剂型,,,

,

。

虽然众多古代名方中药物剂量配伍的确具有

提高临床疗效开发创新新药也有重要意义、、、,

,

。

其科学内涵但许多研究已表明方剂的最佳配伍量与传统用量并不完全一致如泻脾胃伏火的代表方剂泻黄散原方中重用了辛温升散的防风历代医家对此颇有异议有人研究了不同配伍剂量防风的。,,

。

黄连黄琴黄柏和大黄配伍成的方剂如三黄汤黄连解毒汤若为汤剂由于黄连黄柏的有效成分主要是盐酸小璧碱黄琴的主要有效成分是黄,、

芥贰大黄中含有蹂质在同煎过程中黄荃贰蹂质与盐酸小聚碱会发生沉淀形成馄悬物但经口服进人胃中经胃液作用仍可分解还原发挥药效但,,,,

,

,

、

泻黄散对小鼠抗炎作用的影响结果表明单味防风

,

未见明显的抗炎作用但可增加石膏山桅的抗炎

,

、

。

作用具有明显的协同增效作用提示防风在方中升阳散火的重要性同时发现随着防风量的减“

,

,

”

若选择注射剂这种沉淀混悬物就会被滤去疗效降低因此茵桅黄注射液由传统复方黄连解毒汤。,

,

,

少直至原方量的

其抗炎作用并未显著减弱而大剂量防风却有使抗炎作用减弱的趋势补阳还五汤中药物不同配伍剂量对

其药效影响的研究。,

,

,

,

和茵陈篙汤组成在研制过程中便对组方配伍作了调整即去黄连与黄柏黄琴改为提取物黄岑贰,,,

,

这样就提高了临床疗效闷

。

黄连与吴茱英配伍前后

也发现按原方重用黄蔑

飞和非重用黄蔑,

盯

水煎液的化学成分定性检识和主要成分小聚碱溶出率的研究发现配伍前后的水煎液各提取部位对

对缺血性中风患者的临床研究显示二组的有效率

分别为性中风是合理的巧和、,

、

,

。

表明原方配伍剂量对治疗缺血但实验研究又表明黄蔑用量为、、,

应的层析斑点相同且配伍后的斑点配伍前两药斑

,

点的加和性而水煎液的小聚碱溶出率却由配伍前表明黄连与吴茱降低为配伍后的英配伍的水煎液中没有新的成分生成但由于黄连小巢碱等生物减成分与吴茱英中的酮类化合物形的,

时补阳还五汤却具有较好的抗应激性,

。

增强免疫体内抗栓体外抗凝等作用比原方用量

其余药物以纤维蛋白溶解活性纤维酶活性为指标进行优选和分析表飞作用都强差异显著、,

。

,

成了大分子的复合物形成沉淀不易被煎出因此,

,

。

,

明以原方用量作用最好气原则上说特定配伍有其特定的药效应有一,,

传统降黄连与吴茱英配伍的方剂如左金丸甘露散变通丸等多采用丸散剂型是、、

、

个特定的最佳的剂量而不同的剂量则各有其药效优势中医文献显示当归补血汤中黄蔑与当归的比例并非都是,,

、

,

有科学内涵的网

。

同时也提示对古方或成药二次开。,

。

约有

一

种之多一

,

研究结果,

发过程中剂型的改革应持慎重的态度复方是创新中药新药的主要来源复方配伍研究为创新中药新药的研发奠定了理论基础提供了科学依据因此在中医理论指导下引人现代科学。,,,

表明黄蔑当归可显著提高

,

时对小鼠的免疫活性最强阂

抗缺氧作用较强,

中可显著增加小鼠心肌。,

和

理论技术方法建立复方物质分离分析生物效

、

、

,

、

含量增强红细胞膜的流动份因此在新药研发过程中对其配伍剂量的某一研究结论不能任意引申或

应综合评价关键方法口,、、、

,

以药效和作用机理为突破,

开展复方配伍的关键科学问题研究必将进一步。

轻率确定要尽量从药效学角度多考虑其适应症确定合理剂型,

,

。

促进高效稳定安全可控中药新药的研制开发参考文献【

剂型是药物药效在人体实现的途径任何药物有其特定的剂型,

。

特定的配伍形式由于剂型的不,

,

余伯阳肖诗鹰从药物学角度发掘经典复方的科学内涵开发具特色的现代复方中药田中国中医药信息杂志,,,

,

一

同对制备加工条件的要求也不尽相同可能会发生不同的物理化学变化必然会影响复方制剂的、,

,

以犯

何桂霞蒋孟良冯映冰等芍药汤配伍的化学变化研究团中国中药杂志,,,

物质基础药效药代动力毒副作用等,

、

、

、

。

如果剂型、、

口,

陈新崔健张英华从中药化学的变化来探讨中药配伍理论团中国中医药信息杂志,,

,

选择合理便能使特定的配伍形式更高效安全稳

万一

定

。

因此由特定的配伍形式所组成的处方决定了,

,

吴建新严永清蒋莹六味地黄丸的化学研究闭现代应用药学,

,

将其开发为新药物的过程中应注意筛选或确定制

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卷增刊

获荃有效成分的药理学研究概况文跃强成都中医药大学级硕士生四川,

’

,

彭腾的

,

贾波,

’

,

魏华

,’

成都

汉成都中医药大学药化实验中心四川

,

成都

成都中医药大学方剂教研室四川成都摘仃己

要

一本文对获答主要的有效成分日获答聚糖仍、

即获答多糖获芬糖和三菇类化合物获等酸。

、

松等酸尸

的药理研究进行了全面的综述

对获答配伍后的药理作用作了讨论阐述了复。

,

方配伍一有效物质基础一药理效应三者结合起来进行系统研究具有重要而深远的意义关键词获荃有效成分药理作用研究概况

获荃于《被列为上品神农本草经》。,,,

为常用中药史载。

,

腺萎缩及抗脾脏增大和抑瘤生长的功能梭甲基获

。

为多孔菌科真菌的。

干燥菌核性味甘淡平归人心脾肺肾经、、,

具有祛,

荃多糖还具有免疫调节保肝降酶间接抗病毒诱生和促诱生干扰素减轻放射副反应诱生和促诱、、

、

、

、

湿利水健脾和胃宁心安神的作用常用于治疗小

生白细胞调节素等多种生理活性无不良毒副作用,,,

,

。

便不利水肿胀满痰饮咳逆呕秽泄泻遗精淋浊惊悸健忘等、,

,

,

,

,

,

有实验证明冈获荃多糖确有针对性地保护免疫器

,

。

获荃的主要化学成份是获菩多、

糖三菇类化合物获荃酸伽口、

松荃酸、

官增加细胞免疫功能从而改善机体状况增加抗感染能力尤其对老年人免疫功能有较强作用,

,

。

和脂肪酸类。,

。

此外尚含有组氨酸胆,

,

抗肿瘤作用,

获菩多糖能抑制小鼠,

实

碱葡萄糖等其他成

分为了深化今后的研究工作研究作一简要概述。

现就笔者收集的资料对获荃效成分的主要药理学

体瘤的生长延长艾氏腹水癌小鼠生存时间使腹水量减少获菩多糖主要通过四个途径来起到抗肿瘤作用团依赖宿主的免疫系统激活机体对肿瘤。

获菩的研究现状获羊多糖的药理作用

免疫监视系统包括特异性和非特异性免疫而抑通过抑制肿制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞。

,

增强免疫功能的作用

获荃多糖具有抗胸

瘤细胞

、

的合成而实现其对肿瘤细胞的

阎夏云李志明床丹妮等生脉散复方化学动态变化与药效关系研究闭中国中药杂志结合杂志,阴,,,

,

樊巧玲泻黄散及其不同配伍对实验性炎症的影响田南京中医学院学报,,

津

网刘建利复方配伍中的新成分质量监控思想指标田中国中西医,涛

查良伦补阳还五汤冲剂治疗缺血性中风的临床研究田中国

中西医结合杂志,,

,

陈长勋金若敏李仪奎等附子和四逆汤表观药动学参数的测定切中药药理与临床,,

刀林桂涛李万忠黄蔑对补阳还五汤作用的影响田中草药夕,,

,

,”、

黄熙陈可冀任平复方效应成分动力学新假说的科学依据要素意义与前景团中国中药杂志,

,

“

林桂涛尹宁宁马承严灰色系统理论与均匀设计在补阳还五汤处方筛选中的应用田中国实验方剂学杂志,,,

、

,

,

常向明徐莲英陶建生等当归及其配伍对当归芍药汤的药动学研究团中药药理与临床,,,

,

,

高晓山中药配伍理论研究问题瞻望田中国实验方剂学杂志,

,

间,,,

黄熙文爱东减益民等川芍配伍丹参对川芍啼药物动力学的影响田中国中西医结合杂志学中医中药分册,【【,,

吴敏毓董群曲卫敏等分析黄蔑在当归补血汤内的免疫作用差别及量一效关系田中药药理于临床学报,,

,

一寺泽捷年甘草次酸体内代谢的研究万大鼠体内代谢国外医

藤佳琳黄蔑与当归药对配伍理论的实验研究团山东医学院湖南医学院第二附属医院药剂科对茵桅黄注射剂处方分析及改进团中草药通讯,,

,,

木村正康第,

回和汉药讲座会纪录

黄勇吴敏杭不同剂量黄蔑组方的防己黄蔑汤对正常小鼠免疫功能的影响田中药药理与临床,,

,

,

’

王浴铭黄连配伍吴茱英对黄连的化学成分影响田中国中药,

‘付胃肠排空推进作用的影响田中成药部顺琴权术多

杂志

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