膀胱癌诊断治疗指南

膀胱癌诊断治疗指南（一）

二、膀胱癌的流行病学和病因学

（一）流行病学

1．发病率和死亡率 世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后[1]。在美国，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤位居第九位[2]。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10．1／10万，女性为2．5／10万，年龄标准化死亡率男性为4／10万，女性为1．1／10万。美国男性膀胱癌发病率为24．1／10万，女性为6．4／10万[10。美国癌症协会预测2006年美国膀胱癌新发病例数为61 420例(男44 690例，女16 730例)，死亡病例数为13 060例(男8 990例，女4 070例)[2]。

在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后

[3]，发病率远低于西方国家。2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3．8／10万，女性为1．4／10万[1]。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势[4-6]。膀胱癌男性发病率为女性的3～4倍。而对分级相同的膀胱癌，女性的预后比男性差[7]。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素亦可能是导致这一结果的重要原因之一[8,9]。

膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄为中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加[10]。美国39岁以下男性膀胱癌发病率为0．02％，女性为0．01％；40～59岁男性为0．4％，女性为0．12％；60～69岁男性为0．93％，女性为0．25％；而70岁以上老年男性发病率为3．35％，女性为0．96％。

种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似[11]。

由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，这使不同地域间发病率的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及

大多数国家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90％以上，而埃及则以鳞状细胞癌为主，约占膀胱癌的75％[12]。

2．自然病程 大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10％的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌

[13]。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级，低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说，T1期膀胱癌发生肌层浸润的风险(18％)是Ta期膀胱癌(9％)的2倍。但膀胱癌的病理分级可能是更为重要的预测因子。研究发现：G1级膀胱癌出现进展的风险(6％)仅为G3级膀胱癌(30％)的1／5[14]。一组长达20年的随访资料发现，G3级膀胱癌出

现疾病进展风险更高，TaG1膀胱癌为14％，而T1G3则高达45％，但是其复发的风险却相同，约为50%[15]。

Lamm[16]副将原位癌分为3型。Ⅰ型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶，可引起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险[17]。经尿道切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54％，膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30％～52％，而BCG膀胱灌注可以将上述风险降至30％以下[16]。

(二)致病的危险因素与病因学

膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30％～50％的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比[18,19]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20％的膀胱癌是由职业因素引起的[20]，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产[21-25]。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险[26]。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)[27-29]、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6～13年)[30]引、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)[31]、盆腔放疗[32]、长期饮用砷含量高的水[33]和氯消毒水[34]、咖啡[35,36]、人造甜昧剂[37]及染发剂等[38]。另外，膀胱癌还可能与遗传有关[39,40]，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加[41,42]，遗

传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高[43]。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石)与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。

正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必需的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制地分裂，导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等[44-56]。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现，含有p53、Rb、p2l等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关[57]，而且，p53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力[58]及预后密切相关[58,59]。此外，膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力[60]及转移

[61,62]。

三、膀胱癌的组织病理学

目前，膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO 1973，1998，2004)分级标准[1-3]，而浸润深度则主要以国际抗癌联盟(Union InternationaIe Contre le Cancer／International Union Against Cancer，UICC，2002)TNM分期法为标准[4]。

(一) 膀咣癌的组织学类型

尿路被覆的上皮统称为尿路上皮(urothelium)。传统上将尿路上皮称为移行上皮(transitional epithelium)。目前在文献和习惯上这两个名词常常被交替使用，本指南中主要采用尿路上皮的概念。

膀胱癌包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90％以上[5,6]。膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3％～7％。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例<2％[7,8]，膀胱腺癌是膀胱外翻患者最常见的癌[9,10]。

(二) 膀眺癌的组织学分级

膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级(grade)表示。关于膀胱癌的分级，目前普遍采用WHO分级法(WHO 1973[1]，WHO／ISUP 1998[2]，WHO2004[3])。

1．WHO1973分级法 1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级，分别用grade l、2、3或grade I、Ⅱ、Ⅲ表示(表Ⅳ-1)。

2．WHO／ISUP分级法1998年WHO和国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP)提出了非浸润性尿路上皮癌新分类法[2]，2004年WHO正式公布了这一新的分级法[3]。新分类法中肿瘤的分类主要基于光镜下的显微组织特征，相关形态特征的细胞类型和组织构型(www．pathology．jhu．edu／bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述)。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌(表Ⅳ-1)。

低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤细胞层次明显多于乳头状瘤，和(或)细胞核轻微增大、染色质增多，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。

建议使用WHO2004分级法，以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤，更好地反映肿瘤的危险倾向。但是需要更多的临床试验验证新的WHO分级法比WHO1973分级法有更合理和更优越之处[11]。目前可以同时使用WHO1973、WHO2004分级标准。

(三) 膀胱癌的分期

膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法[12,13]，另一种为国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期法[4]。目前普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法[4](表Ⅳ-2)。

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis，La，T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)占75％～85％，肌层浸润性膀胱癌占15％～25％。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70％为Ta期病变，20％为T1期病变，10％为膀胱原位癌[14]。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多[15]。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。

五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗

非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表浅性膀胱癌(superficial

bladder cancer)占全部膀胱肿瘤的75％～85％，其中Ta占70％、T1占20％、Tis占10%[1]。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于

固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1容易发生肿瘤扩散[2]。

(一) 手术治疗

1．经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得[9,10]。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。有报告T1期膀胱癌术

后2～6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率[11,12]。

2．经尿道激光手术 激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近[13,14]。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。

3．光动力学治疗 光动力学治疗(photodynamic therapy，PDT)是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法[15,16]。

(二) 术后辅助治疗

1．术后膀胱灌注化疗 TURBT术后有10％～67％的患者会在12个月内复发，术后5年内有24％～84％的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关[17,18]。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100～200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题[19]，因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。

(1) TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗：TUR-BT术后24小时内完成表柔比星(epirubicin)或丝裂霉素(mitomycin)等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低40％[22]，因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，但术中有膀胱穿孔时不宜采用[23]。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后，肿瘤复发的概率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗[24]。

(2)术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4～8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6～12个月[25,26]。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月[26]。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率[25]。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展[27]。

(3)膀胱灌注化疗的药物：膀胱灌注化疗常用药物包括阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、羟喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要[28]。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0．5～2小时(注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水，

避免尿液将药物稀释[29]。表柔比星的常用剂量为50～801ng，丝裂霉素为20～60rng，吡柔比星为30mg，羟喜树碱为10～20mg[17,28,30,31,32]。其他的化疗药物还包括吉西他滨等[33]。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关，TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。

2．术后膀胱灌注免疫治疗

(1)卡介苗(BCG)：BCG膀胱灌注指征：BCG的确切作用机制尚不清楚，多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展[34,35]。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌而言，其术后肿瘤复发概率为45％，而进展概率为1.8％[36]，因此，中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面，因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG，以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量：BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量(120～150mg)；BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量(60～75mg)。研究发现采用1／4剂量(30～40mg)BCG灌注治疗中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低[37]。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37％[35]。需维持BCG灌注1～3年(至少维持灌注1年)，因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效[34,38]。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等[38]。因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注。

(2)免疫调节剂：一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发，包括干扰素、KLH等[39,40]。

3．复发肿瘤的灌注治疗 膀胱肿瘤复发后，一般建议再次TUR-BT治疗。依

照TURBT术后分级及分期，按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗[41,42]。

4．膀胱原位癌的治疗膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术，术后行BCG膀胱灌注治疗[43]。BCG灌注每周16周为1个周期，1个周期后有70％完全缓解。休息6周后，进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，结果阳性者再进行1个周期，共6周的灌注治疗。另有15％的病例获得缓解。休息6周后，重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，若结果仍为阳性，建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例，应在第3、6、12、18、24、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。通过此方案，约70％的病例可以避免行膀胱根治性切除术。也有研究显示部分病例采用膀胱灌注化疗有效[44]。

5．T1G3膀胱癌的治疗 T1G3膀胱癌通过BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗，有50％可以保留膀胱[34,41,45]。

建议先行TUR-BT术，对术后病理诊断分级为G3而标本未见肌层组织的病例，

建议2～6周后再次行TUR-BT术获取肌层组织标本。无肌层浸润者，术后行BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗药物[46,47]。对于2周期BCG灌注治疗或6</FONT>< span>个月膀胱灌注化疗无效或复发的病例，建议行膀胱根治性切除术[48-50]。

推荐意见：

1. TUR-BT术是非肌层浸润膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。

2. 对低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，术后可只进行单剂即刻膀胱灌

注化疗，而无须维持膀胱灌注治疗。

3. 对中、高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，术后单剂即刻膀胱灌注化

疗后，应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。

4. 对高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌，首选BCG膀胱灌注治疗（至少

维持1年）。

5. 膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润膀胱尿路上皮癌（如肿瘤进展、肿

瘤多次复发、Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等），则建议行膀胱根治性切除术。

六、肌层浸润性膀胱癌的治疗

(一) 根治性膀咣切除术

根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法

[1-5]。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况，结合患者的全身状况进行选择。文献报道浸润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为30％～40％[6]，淋巴结清扫范围应根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定，有条件的单位还可在术中应用淋巴结检测仪(即手持型伽马探测器)测定是否有淋巴结转移，决定淋巴结清扫范围[7]。

1．根治性膀胱切除术的指征 根治性膀胱切除术的基本手术指征为

T2-T<SUB>4A< sub>，N0-x，M0浸润性膀胱癌，其他指征还包括高危非肌层浸润性膀胱

癌T1G3肿瘤，BCG治疗无效的Tis，反复复发的非肌层浸润性膀胱癌，保守治疗无

法控制的广泛乳头状病变等，以及保留膀胱手术后非手术治疗无效或肿瘤复发者和膀胱非尿路上皮癌[1,8-11]。

以上手术指征可独立选用，亦可综合应用。但应除外有严重合并症(心、肺、肝、脑、肾等疾病)不能耐受根治性膀胱切除术者。

2．根治性膀胱切除术的相关事项 根治性膀胱切除术的手术范围包括膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件和阴道前壁[1,8-11]。如果肿瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱颈部，则需考虑施行全尿道切除[12-14]。国内有学者认为若肿瘤累及前列腺、膀胱颈、三角区，或多发肿瘤、原位癌，应行全尿道切除术[15]。亦有报道术中尿道远端切缘送快速病理检查，明确有无肿瘤累及，以决定是否需同时行尿道切除术[1,13]。对于性功能正常的年龄较轻男性患者，术中对周围神经血管的保护可以使半数以上患者的性功能不受影响，但术后需严密随访肿瘤复发情况及PSA变化情况，并且患者的长期转归有待进一步证实[16-18]。

目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比，腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点[19]，但手

术时间并不明显优于开放性手术[19,20]，而且腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。近来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速，并减少出血量[21]。

淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，而且为预后判断提供重要的信息[22]。目前主要有局部淋巴结清扫、常规淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫三种。局部淋巴结清扫仅切除闭孔内淋巴结及脂肪组织；扩大淋巴结清扫的范围包括主动脉分叉和髂总血管(近端)、股生殖神经(外侧)、旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端)、髂内血管(后侧)，包括闭孔、两侧坐骨前、骶骨前淋巴结，清扫范围向上达到肠系膜下动脉水平[23]；常规淋巴结清扫的范围达髂总血管分叉水平，其余与扩大清扫范围相同

[23]。有学者认为扩大淋巴结清扫对患者有益，可以提高术后的5年生存率，但该方法仍存在争议。阳性淋巴结占术中切除淋巴结的比例(淋巴结密度)可能是淋巴结阳性高危患者的重要预后指标之一[23]。

3．根治性膀胱切除术的生存率 随着手术技术和随访方式的改进，浸润性膀胱癌患者的生存率有了较大的提高[24]。根治性膀胱切除术围手术期的死亡率为1．8 9／6～2．5％，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血[2,25,26]。患者的总体5年生存率为54．5％～68％[2,26]，10年生存率为66％

[2]。若淋巴结阴性，T2期的5年和10年生存率分别为89％和78％，T3a期为87％和76％，T3b期为62％和61％，T4期为50％和45％。而淋巴结阳性患者的5年和</span>10年生存率只有35％和34％[2]。

(二) 保留膀胱的手术

对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的手术。施行保留膀胱手术的患者需经过细致选择，对肿瘤性质、浸润深度进行评估，正确选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后放射治疗和化学治疗，且术后需进行密切随访[28,29]。

浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种：经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)和膀胱部分切除术[8]。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术：肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者[3]，有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有学者认为对于T2期患者，初次TUR-BT术后4～6周

内再次行TUR-BT并结合化疗与放疗有助于保全膀胱[30]。

浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱手术的5年生存率为58．5％～69％，T2期的

3年生存率为61．2％，T3期的3年生存率为49．1％[31]。

推荐意见：

1. 对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术，并同时进

行淋巴结清扫。

2. 可根据标本切缘情况决定是否行尿道切除术。

3. 特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择，应辅以放疗与化疗，并密切随访。

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七、尿流改道术

尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道(noncontinent diversion)、可控尿流改道(continent diversion)、膀胱重建(bladder reconstruction)等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择[1]。泌尿外科医师应与患者充分沟通，术前应告知患者有几种可选择的手术方式，意见一致后再决定手术方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标[2]。神经衰弱、精神病、预期寿命短、肝或肾功能受损的患者对于有复杂操作的尿流改道术属于禁忌证[3]。

(—) 不可控尿流改道(noncontinent diversion)

回肠膀胱术(bricker operation)是一种简单、安全、有效的术式。主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。经过长期随访，患者出现。肾功能损害约为27％，造瘘口并发症发生率约为24％，输尿管回肠吻合口并发症发生率约为14％[4]，死亡率约为1．0％[5]。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式[6]。乙状结肠膀胱术(sigmoid bladder)对于有原发性肠道疾病或严重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱术的患者，可作为回肠膀胱术的替代术式。

横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管短的患者可选用[7,8]。输尿管皮肤造口术(cutaneous ureterostomy)适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受其他手术者。

(二) 可控尿流改道(continent diversion)

1．可控贮尿囊(continent reservior) 在无原位新膀胱术适应证的情况下，可控贮尿囊为一种可选术式。可控贮尿囊必须满足肠道去管重建成高容量低压贮尿囊、抗反流和控尿、能自行插管导尿的原则。随访发现该术式早、晚期并发症发生率分别为12％和37％[9]。晚期并发症主要有输尿管狭窄或梗阻、尿失禁、导尿困难和尿路结石，代谢并发症也比较常见。正确的病例选择、术前指导以及选用合适的肠段和早期治疗，可以减少大多数患者的这些并发症[10]。主要缺点是需要腹壁造口。在多种术式中值得推荐的是使用缩窄的末段回肠作输出道的回结肠贮尿囊(indiana pouch)，使用原位阑尾作输出道的回结肠贮尿囊(riedmiller technique)[1]以及去带盲升结肠贮尿囊[11]。可控贮尿囊适用于：①预期寿命较长、能耐受复杂手术；②双侧肾脏功能良好可保证电解质平衡及废物排泄；③无上尿路感染；④肠道未发现病变；⑤能自行导尿[1]。

2．利用肛门控制尿液术式 利用肛门括约肌控制尿液的术式包括：尿粪合流术，如输尿管乙状结肠吻合术，输尿管结肠、结肠直肠吻合术；尿粪分流术，如直肠膀胱术，直肠膀胱、结肠腹壁造口术。输尿管乙状结肠吻合术由于易出现逆行感染、高氯性酸中毒、肾功能受损和恶变等并发症，现已很少用，但这种术式的改良可以减少并发症的发生，所以还被一些治疗中心选择应用[12,13]。采用肛门括约肌控制尿液的术式患者肛门括约肌功能必须良好。

(三) 膀胱重建(bladder reconstruction)或原位新膀胱(orthotopic neobladder)

原位新膀胱术由于患者术后生活质量高，近10年内已被很多的治疗中心作为尿流改道的首选术式。此术式主要优点是不需要腹壁造口，患者可以通过腹压或间歇清洁导尿排空尿液。缺点是夜间尿失禁和需要间歇性的自我导尿[14]。早期很少发生尿潴留，但长期随访发现有一半的患者出现尿潴留[15]。早、晚期并发症发生率分别为20 %～30％和30％，主要由输尿管与肠道或新膀胱与尿道吻合口引起[16,17]。另一缺点是尿道肿瘤复发，约为4％～5％，如膀胱内存在多发原位癌或侵犯前列腺尿道则复发率高达35％[6]，建议术前男性患者常规行前列腺尿道组织

活检，女性行膀胱颈活检，或者术中行冷冻切片检查，术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查[6,18]。

原位新膀胱主要包括回肠原位新膀胱术(ileal neobladder)、回结肠原位新膀胱术(ilealcolon neobladder)、去带回盲升结肠原位新膀胱术(detina ceacal-rescending colon neobladder)。一些学者认为回肠收缩性少、顺应性高，可达到好的控尿率，黏膜萎缩使尿液成分重吸收减少，手术操作不甚复杂，比利用其他肠道行原位新膀胱术更为优越

[19,20]。乙状结肠原位新膀胱易形成憩室和有癌变的危险，因此不适合作为长期的尿流改道，在其他改道术失败时可选用[6]。胃原位新膀胱仅见个案报道和小样本病例报道[21,22]，远期疗效需要进一步观察，一般主张在肠道严重缺损、骨盆接受过放疗或其他疾病无法利用肠道时可选用。

原位新膀胱的先决条件是完整无损的尿道和外括约肌功能良好，术中尿道切缘阴性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多发原位癌、骨盆淋巴结转移、高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄以及不能忍受长期尿失禁的患者为原位新膀胱术的禁忌证

[3,6]。

(四) 腹腔镜手术

腹腔镜手术已应用于多种尿流改道术[23]。现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。目前的技术条件下是否有必要完全在腹腔镜下完成尿流改道仍存在争议。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。腹腔镜下膀胱全切-尿流改道术可在熟练掌握腹腔镜技术，掌握严格的适应证并且在患者的意愿下选择。

推荐意见：

1. 泌尿外科医师应与患者充分沟通，取得一致意见后再决定尿流改道

术式，应重视保护肾功能、提高患者生活质量。

2. 尿流改道推荐采用原位新膀胱术。如行不可近代尿流改道术推荐使

用回肠膀胱术。

3. 原位新膀胱术推荐使用回肠行原位新膀胱术。

4. 原位新膀胱术术前男性患者应常规行前列腺尿道组织活检，女性应

行膀胱颈活检，或者术中行冷冻切片检查，术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查。

八、膀胱癌的化疗与放疗

(一) 磅胱癌的化疗

肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，高达50％的患者会出现转移，5年生存率为36％～54％。对于T3～-T4和(或)N+M0膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25％～35％<SUP>[1]。膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感，总有效率为40％～75％，其中12％～20％的患者局部病灶获得完全缓解，约10％～20％的患者可获得长期生存。

1．新辅助化疗 对于可手术的T2—T4a期患者，术前可行新辅助化疗。新辅

助化疗的主要目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率。新辅助化疗后，患者死亡率可下降12％～14％，5年生存率提高5％～7％，远处转移率降低5％[2-4]，对于T3-T4a患者，其生存率提高可能更

明显[5,6]。新辅助化疗还被用做保留膀胱的手段，但这一方法备受争议[7]。新辅助化疗的疗程尚无明确界定，但至少要用 2～3个周期基于顺铂的联合化疗[8]。

2．辅助化疗 对于临床T2或T3期患者，根治性膀胱切除术后病理若显示淋

巴结阳性或为pT3，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除

患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为pT3，术后亦可采用辅助化疗。

辅助化疗可以推迟疾病进展，预防复发，但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱，因此结果备受争议[9]。

3．对于临床T4a及T4b患者，若CT显示淋巴结阴性或发现不正常淋巴结经活检阴性，可行化疗或化疗+放疗，或手术±化疗(仅限于选择性cT4a患者)。CT显示有肿大淋巴结经活检阳性的，则行化疗或化疗+放疗[10]。

4．转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗，尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶。身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗±放疗[11]。

5．动脉导管化疗(intra-arterial chemotherapy) 通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物达到对局部肿瘤病灶的治疗作用，对局部肿瘤效果较全身化疗好，常用于新辅助化疗[12-16]。文献报道，动脉导管化疗+全剂量放疗的完全缓解率可达78％～91％[12,13]，

动脉导管化疗作为辅助化疗效果不佳。化疗药物可选用MTX／CDDP或单用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等[12,17,18]。

6．化疗方案

(1)GC(吉西他滨和顺铂)方案：此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案，可被更多患者选用[19]。吉西他滨800～1 000mg／m。第1、8、15天静脉滴注，顺铂70mg／m。第2天静脉滴注，每3～4周重复，共2～6个周期[10]。研究显示GC方案的CR为15％，PR为33％，中位疾病进展时间为23周，总生存时间为54周[20]，较MVAC方案耐受性好[21]。

(2)MVAC(氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案：是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案。氨甲蝶呤30mg／m2第1、15、22天静脉滴注，长春碱3mg／m2第2、15、22天静脉滴注，阿霉素30mg／m2第2天静脉滴注，顺铂70mg／m2第2天静脉滴注，每4周重复，共2～6个周期[10]。两项随机前瞻性研究已经证实MVAC方案效果明显好于单种药物化疗效果[22，23]。多项研究显示此方案的CR为15％～25％，有效率为50％～70％，中位生存时间为12～13个月[21]。

(3)其他化疗方案：TC(紫杉醇和顺铂)方案[24,25]，TCa(紫杉醇和卡铂)方案[26]，DC(多西紫杉醇和顺铂)3周方案[27]，GT(吉西他滨和紫杉醇)方案[28-30]，以及CMV(氨甲蝶呤联合长春碱和顺铂)方案和CAP(环磷酰胺联合阿霉素和顺铂)方案[31]。GCT(吉西他滨联合顺铂和紫杉醇)方案，GCaT(吉西他滨联合卡铂和紫杉醇)方案和ICP(异环磷酰胺联合顺铂和紫杉醇)方案等三种化疗方案毒副作用大，临床很少应用。

(二) 膀胱癌的放疗

肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下，为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术，或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术，或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时，可选用膀胱放射治疗或化疗+放射治疗[1]。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术[32]。

1．根治性放疗 膀胱外照射方法包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60～66Gy，每天剂量通常为1．8～2Gy，整个疗程不超过6～7周[33,34]。目前常用的放疗日程为：①50～55Gy，分25～28次完成(>4周)；②64～66Gy，分32～33次完成(>6．5周)[35]。放疗的局部控制率约为30％～50％

[36]，肌层浸润性膀胱癌患者5年总的生存率约为40％～60％，肿瘤特异生存率为

35％～40％，局部复发率约为30％[37]。

临床研究显示，基于顺铂的联合放化疗的反应率为60％～80％，5年生存率为50％～60％[38-40]，有50％的患者可能保留膀胱，但目前尚缺乏长期的随机研究结果。一项大规模的Ⅱ期临床研究提示联合放化疗与单纯放疗相比能提高保留膀胱的可能性[35]。对于保留膀胱的患者应密切随访，出现复发时应积极行补救性的膀胱根治性切除术。

欧洲文献报道，T1／T2期小肿瘤患者可通过膀胱切开(行或未行膀胱部分切除)显露肿瘤后置人放射性碘、铱、钽或铯行组织内近距离照射，再联合外照射和保留膀胱的手术，从而达到治疗目的。根据肿瘤分期不同，5年生存率可达</SPAN>60％～80％[41]。

2．辅助性放疗 根治性膀胱切除术前放疗无明显优越性[42,43]。膀胱全切或膀胱部分切除手术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者，可行术后辅助放疗阻引。

3．姑息性放疗 通过短程放疗(7Gy×3天；3～3．5Gy×10天)可减轻因膀胱肿瘤巨大造成无法控制的症状，如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的危险，包括腹泻和腹部痉挛疼痛[35,45]。

推荐意见：

1. 化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。

2. 全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。

3. 化疗应选择含铂类的联合化疗方案，MVAC方案和GC方案为一线化疗方案。

4. 化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式，但疗效次于根治性手术。

5. 联合放化疗有可能提高保留膀胱的可能性，但应密切随访。

九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访

(一) 生活质量

健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQL)研究目前已被广泛应用于肿瘤和慢性病临床治疗方法的筛选、预防性干预措施效果的评价以及卫生资源分配的决策等方面。但是在国内，对于膀胱癌患者生活质量的研究尚未引起泌尿外科医师的重视。

膀胱癌患者生活质量评估应包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症(如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等)。生活质量测定主要是通过适宜的量表来完成。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量测定量表包括FACT(functional assessment of cancer therapy)-G[1]，EORTC QLQ-C30[2]和SF(short form)-36[3]。

非肌层浸润性膀胱癌患者生活质量的相关研究较少，并且主要集中于术后灌注 (二)膀胱癌的预后因素

膀胱癌的预后与肿瘤分级、分期、肿瘤大小、肿瘤复发时间和频率、肿瘤数目以及是否存在原位癌等因素密切相关，其中肿瘤的病理分级和分期是影响预后的最重要因素[15-18]。国内一项研究显示，各期膀胱癌患者5年生存率分别为Ta-T1期91．9％、T2期84．3％、T3期43．9％、T4期10．2％。各分级膀胱癌患者5年生存率分别为G1级91．4％、G2级82．7％、G3级62．6％[19]。

对于非肌层浸润性膀胱癌，可以通过一个综合肿瘤数目、大小、复发率、分级、分期和有无伴发原位癌等6项指标的评分系统来评估TUR-BT术后近期和远期复发及进展的概率(表Ⅳ-3、Ⅳ-4、Ⅳ-5)[20]。

近年来随着对肿瘤分子机制认识的加深，许多肿瘤标记物相继被发现可用于膀胱癌的预后判断。研究发现，核基质蛋白22（NMP-22）、端粒酶（telomeras）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、透明质酸酶（hyaluronidase, HAase）、增殖相关核抗原Ki-67以及p53基因等均对膀胱癌的预后判断有一定价值

[21-26]。但必须指出的是，目前膀胱癌肿瘤标记物的研究尚处于实验室阶段，临床上尚没有一种标记物能准确估计膀胱癌的预后。

(三) 膀咣癌患者的随访

膀胱癌患者治疗后随访的目的是尽早发现局部复发和远处转移，如果有适应证且有可能，应及早开始补救治疗。膀胱癌的随访方案应该由预后评估和所采取的治疗方式(如TUR-BT、膀胱切除术、尿流改道方式等)来决定。

1．非肌层浸润性膀胱癌的随访 在非肌层浸润性膀胱癌的随访中，膀胱镜检查目前仍然是金标准，泌尿外科医师应该尽可能地帮助患者克服恐惧心理而接受膀胱镜检查。同时一旦发现异常则应该行病理活检。B超、尿脱落细胞学以及IVU等检查在非肌层浸润性膀胱癌的随访中亦有一定价值，但均不能完全代替膀胱镜检的地位和作用[27-31]。

所有的非肌层浸润性膀胱癌患者都必须在术后3个月接受第一次膀胱镜检查，但是如果手术切除不完整、创伤部位有种植或者肿瘤发展迅速则需要适当提前[32]。以后的随访应根据肿瘤的复发与进展的危险程度决定。一旦患者出现复发，则治疗后的随访方案须重新开始。

推荐意见：

1. 所有患者应以膀胱镜为主要随访手段，在术后3个月接受第一次复查。

2. 低危肿瘤患者如果第一次膀胱镜检阴性，则9个月后进行第二次随访，此后改为每年一次直至5年。

3. 高危肿瘤患者前2年中每3个月随访一次，第三年开始每6个月随访一次，第五年开始每年随访一次直至终身。

4. 中危肿瘤患者的随访方案介于两者之间，由个体的预后因素决定。 ．根治性膀胱切除术后的随访 膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访，随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。

根治性膀胱切除术后肿瘤复发和进展的危险主要与组织病理学分期相关，局部复发和进展以及远处转移在手术后的前24个月内最高，24～36个月时逐渐降低，36个月后则相对较低[33]。肿瘤复发通过定期的影像学检查很容易发现，但是问隔多长时间进行检查仍然存在着争论。有学者推荐pT1期肿瘤患者每年进行一次体

格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等)；pT2期肿瘤患者6个月进行一次上述检查而pT3期肿瘤患者每3个月进行一次。此外，对于pT3期肿瘤患者应该每半年进行一次盆腔CT检查[34]。需要特别指出的是，上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在是有价值的，上尿路肿瘤虽然并不常见，但是一旦发现往往需要手术治疗。

根治性膀胱切除术后尿流改道患者的随访主要涉及手术相关并发症(如反流和狭窄)、替代物相关代谢问题(如维生素B12缺乏所致贫血和外周神经病变)、尿液贮存相关代谢问题(水电解质紊乱)、泌尿道感染以及继发性肿瘤问题(如上尿路和肠道)等方面。

推荐意见：

1. 根治性膀胱切除术后患者应该进行终身随访。

2. 随访间隔：pT1期每年一次，pT2期每6个月一次，pT3期每3个月一次。 3. 随访内容应包括体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和B超检查（包括肝、肾、腹膜后等）。对于pT3期肿瘤患者可选择每半年进行一次

盆腔CT检查。可选择上尿路影像学检查以排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在。

4. 尿流改道术后患者的随访主要围绕手术相关并发症、代谢并发症、泌尿道感染以及继发性肿瘤等几方面进行。

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