treg的调节作用

调节性 T 细胞( T r egu lato r y c el ls ,T r ) , 以前称之为抑制性 T 细胞 , 是一群能对潜在的具有伤害性的自身反应性 T 细胞进行调控的细胞群。近年的研究表明, 调节性 T 细胞不仅在维持静息状态下的外周耐受中发挥作用, 而且对于抑制正在进行的免疫反应、 重建自身耐受至关重要。

1995年Sakaguchi发现成年鼠中近10%的外周CD4+T细胞表达IL-2受体α链CD25。去除这群细胞会引起小鼠自发产生多种自身免疫性疾病而回输该细胞则阻止疾病的发生。因此将这群细胞命名为CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）。

调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞（natural Treg, nTreg）和诱导产生的调节性T细胞(induced Treg,iTreg)。在外周血中，Treg 细胞占CD4+T细胞总数的2%～10%。目前认为天然Treg来源于胸腺，主要通过细胞接触机制发挥抑制功能；诱导性Treg是外周成熟T细胞在持续性抗原刺激及TGF-β等细胞因子条件下诱导产生，并主要通过TGF-β等可溶性细胞因子发挥作用。

主要表面标志物

1995年，Sakaguchi等首次提出将CD25分子作为调节性T细胞的表面标志。随后人们又提出转录因子Foxp3可作为Treg的标志。目前, 公认的区分Treg 细胞的表面标记物为：CD4+CD25+FoxP3+，CD127 不表达或弱表达。

Treg细胞的常用的分子标记

①CD25：Treg细胞调节机体免疫系统平衡，增加免疫耐受。研究表明，多种T细胞分子抗原参与Treg细胞的特异性功能效应。传统鉴定Treg细胞主要是通过CD4和CD25来标记。但随着研究的进一步深入，发觉只通过CD4+CD25+双阳性来定义的Treg细胞并不完全准确。

②FOXP3： FOX(forkhead box)是脊椎动物叉头样转录因子的总称，是一个具有多种功能的转录因子大家族，通常和细胞生长发育的调控有关。FOXP3是叉头样转录因子家族中的成员，2001年由Brunkow等首次报道。研究发现，它的表达及功能与调节性T细胞(regulatory T cells，TR细胞)密切相关。 FOXP3主要表达于胸腺、脾脏和淋巴结等淋巴器官和组织。目前，Foxp3(forkhead box P3，Scurfin)是目前公认的Treg细胞的最敏感的标志。

③CD127：最近发现通过表达CD4， CD25和传导信号FoxP3来定义调节性T细胞时， IL-7受体（CD127）在外周血CD4+T的一个亚群中会下调表达。

这些细胞FoxP3阳性，且这群细胞包括CD25弱阳性或阴性群体。联合使用CD4，CD25和CD127可得到高纯度的调节性T细胞，比以前的通过其他标志物来区分方法显著提高。这些细胞在功能抑制实验中可发挥高度抑制功能。

生物学功能

Treg细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征。

1、免疫无能性：对高浓度IL-2的单独刺激、固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗与抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL-2。当Treg经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在情况下, Treg细胞可以活化并增殖,但增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多，即呈现低应答状态。

2、免疫抑制性：Treg经TCR介导的信号刺激活化后能够抑制CD4+CD25-和CD8+ T细胞的活化和增殖。信号刺激可以是抗CD3单抗产生的多克隆的刺激,也可以是抗原特异性刺激。Treg一旦被活化，其免疫抑制作用即为非抗原特异性，并且这种免疫抑制性不具有MHC限制性，能够抑制同种同型或同种异型CD4+CD25-和CD8+T细胞的活化、增殖。除此之外, Treg还能抑制NK细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒作用,以及对单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等免疫活性细胞起抑制作用。

Treg细胞在肿瘤发生发展过程中的作用

Treg细胞在肿瘤局部富集，通过免疫无能和免疫抑制两大功能使肿瘤免疫逃逸，导致机体对肿瘤的免疫无应答或免疫耐受，Treg在维持对自身成分免疫耐受的同时也阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用

肿瘤局部 Treg 的产生主要存在 4条途径

1、肿瘤微环境中的趋化因子,将nTreg 趋化至肿瘤部。 2、推测肿瘤微环境中也能诱生iTreg。

3、肿瘤局部DC细胞不仅能诱生iTreg, 对胸腺来源的天然 nTreg 还具有扩增作用。

4、肿瘤微环境中多种抑制性分子(TGF-β、COX 2、CD70、G alectin 1和 IDO 等)不仅影响树突状细胞的功能, 还能直接将 CD4+ CD25+Treg 转化CD4+ CD25 +Foxp3+ Treg.

肿瘤微环境中Treg发挥免疫抑制作用的机制 1、分泌抑制性细胞因子抑制效应细胞的功能 2、通过颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞

3、通过调控树突状细胞影响 Treg的分化和增殖 4、通过干扰细胞代谢影响效应细胞的功能

①Treg与效应 T 细胞竞争并大量消耗IL-2, 导致微环境内 IL 2的缺乏, 进而使效应 T 细胞生长受抑乃至凋亡。

②Treg细胞表面高表达胞外酶 CD39与CD73 ，催化产生腺苷，腺苷可以与效应性T细胞表面A2A受体结合发挥抑制和抗增殖效应。

③通过缝隙连接 ( gap junction)将大量cAMP转移至效应T细胞中干扰效应T细胞的代谢。

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