项目名称-山东大学齐鲁医院

一、 项目名称

磁共振功能成像在神经变性疾病中的临床应用 二、申报奖种

山东省科技进步奖 三、申报单位

山东省医学影像学研究所 四、推荐单位意见

我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认真实有效，相关栏目符合填写要求。

按照要求，我单位及完成人所在单位均进行了公示，项目完成人排序：王光彬、陈燕、张新娟、王翠艳、高飞、王姗姗、白雪、刘波、刘玉波、史宏璐。项目完成单位：山东省医学影像学研究所、山东省立医院、山东大学齐鲁医院。确认完成人、完成单位排序无异议。

该项目“磁共振功能成像在神经变性疾病中的临床应用”在国际上率先开展了应用 MEGA-PRESS 波谱技术对正常人群及阿尔茨海默病（AD）患者活体脑组织 GABA 含量的检测，揭示了 AD 患者脑内 GABA 能系统的功能紊乱，明确了AD患者脑内GABA含量改变的阈值，并提示 GABA 能系统可作为AD潜在的治疗靶点。同时，该项目应用神经黑色素敏感序列，早期显示帕金森病（PD）患者黑质致密度黑色素的减少，用影像学方法验证了PD患者黑色素神经元细胞减少或缺失这一病理改变。研究结果对帕金森病的早期诊断、鉴别诊断和临床分型具有重要意义。另外，该项目还对老年性聋、肝豆状核变性、经前焦虑性障碍和抑郁症等神经和精神疾病进行了深入研究。该项目在神经影像学领域有重大创新，为疾病的诊疗及预防提供了客观的影像学标记，取得了极大的经济和社会效益，为解决国家重大卫生问题发挥了重要作用。

该项目发表论文 18篇， SCI 收录 158篇，影响因子 59.841。其中2

篇文章发表在神经影像学领域顶尖杂志 NeuroImage (IF=6.357)，单篇最高被引用53次。研究成果已在全国 5 所三级甲等医院应用两年以上，取得明显的临床疗效和社会效益。符合申报山东省科学技术进步奖申报和推荐条件，同意推荐该项目申报 2017 年度山东省科学技术进步奖一等奖

五、项目简介

神经系统变性疾病是一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的疾病。许多变性疾病可能是神经等组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中出现一系列复杂的分子生物学障碍，从而表现出结构和功能等方面的变化。目前对这一系列疾病的发表机制尚未完全认识。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森（Parkinson's disease，PD）是常见的神经变性疾病。其中，AD是老年痴呆最常见的类型，以进行性认知功能障碍为主要特征。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统内主要的抑制性神经递质。研究表明，认知损害与脑内抑制性神经元功能异常密切有关，但其发病的神经生物学机制尚未阐明。尸检及动物模型研究表明AD的病理进程中存在GABA能系统的功能紊乱。但是，活体患者脑组织内GABA含量是否存在异常，国内外均未有研究。PD是一种以黑质致密带及蓝斑含神经黑色素的神经元细胞变性脱失为特征的神经变性疾病，在PD临床症状出现之前神经元细胞的变性脱失就达到50-80%。但目前对PD的临床诊断远落后于病理诊断。

近年来，功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）技术的进步为我们研究神经变性疾病的发病机制提供了有效手段。磁共振波谱（MRS）主要利用不同化学环境下原子核的化学位移作用来检测活体组织内的代谢物含量。其中，波谱编辑序列MEGA-PRESS利用频率选择脉冲，可以检查脑内GABA含量。神经黑色素敏感序列（NM-MRI）利用超短T1WI快速自旋回波技术及磁化传递技术可以早期发现含有黑色素的神经元细胞的缺失。本项目围绕上述制约学科发展的瓶颈问题，应用功能磁共振成像技术对神经变性疾病进行

了深入研究，另外，本项目还应用磁共振功能成像对老年性聋、肝豆状核变性、经前焦虑性障碍和抑郁症等神经和精神疾病进行了研究。研究成果为疾病的诊疗及预防提供了客观的影像学标记，具有重要的临床意义。

本项目发表论文18篇，SCI收录18篇，影响因子59.841。其中2篇文章发表在神经影像学领域顶尖杂志 NeuroImage (IF=6.357，中科院一区)，多篇文章发表European Radiology（IF=4.014，2篇）、Journal of magnetic resonance imaging（IF=3.21）、American journal of neuroradiology（IF=3.657，2篇）等放射学权威杂志，单篇最高被引用53次。项目组成员应邀参加国际学术会议做大会发言或墙报展示8次，培养博士研究生3名。研究成果已在全国 5 所三级甲等医院应用两年以上，取得明显的临床疗效和社会效益，为解决国家重大公共卫生问题发挥了重要作用。

六、客观评价

1、发表SCI收录论文18篇，影响因子59.841，两篇论文‘Edited magnetic resonance spectroscopy detects an age-related decline in brain GABA levels’、‘Decreased auditory GABA+ concentrations in presbycusis demonstrated by edited magnetic resonance spectroscopy’已经发表在神经影像学领域的顶尖杂志NeuroImage（IF=6.357），文献最高被引用33次，一篇论文‘Promoter polymorphisms which regulate ADAM9 transcription are protective against sporadic Alzheimer’s disease’已经发表在神经内科学领域的顶尖杂志Neurobiology of Aging（IF=5.153）。其余代表性成果发表在Eur Radiol（IF=4.014，2篇）、J Magn Reson Imaging（IF=3.25，2 篇 ）、Am J Neuroradiol（IF=3.589，1篇）、Brain Imaging and Behavior（IF=3.667，1篇）等权威期刊。（见附件1-10）

2、2016年3月国家自然科学基金委员会下达国家自然科学基金项目“利用 MEGA-PRESS 技术检测阿尔茨海默病患者脑组织γ-氨基丁酸 (GABA) 的研究”（批准号：81171380）准予结题的通知。（见附件11）

3、研究成果在国际学术会议上被录用为大会展板1次，大会发言4次。 （1）2012 年北美放射学年会（RSNA）, 大会展板，题目：Edited Magnetic Resonance Spectroscopy Detects an Age-related Decline in Brain GABA Levels，高飞；（见附件19）

（2）2013 年北美放射学年会（RSNA），大会发言，题目：Decreasedγ-aminobutyric acid levels in the parietal region of patients with Alzheimer's disease，白雪；（见附件20）

（3）2015 年北美放射学年会（RSNA），大会发言，题目：Decreased GABA concentrations in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis demonstrated by edited magnetic resonance spectroscopy，高飞；（见附件21）

（4）2015 年北美放射学年会（RSNA），大会发言，题目：Repeatability of the volume of interest placement using edited magnetic resonance spectroscopy，高飞；（见附件22）

（5）2015 年欧洲放射学年会（ECR）,大会发言，题目：Decreased auditory GABA+ concentrations in presbycusis demonstrated by edited magnetic resonance spectroscopy，高飞；（见附件23）

3、应用评价

该研究成果自2013年开始在我国5所大型三甲医院应用，取得了显著的临床获益及社会效益。代表性应用评价如下：

1）山东省立医院：通过了解山东省医学影像学研究所王光彬教授处利用MEGA-PRESS 技术检测脑组织GABA含量的优势及价值后，我院逐步开展了……发现该检查技术在检测人脑GABA含量方面有着不可比拟的优势，对于

患者疾病的早期诊断、及早干预方面有重大的临床价值。应用MEGA-PRESS波谱技术检测人脑GABA含量具有广阔的临床应用前景和极高的社会效益及经济效益。（见附件12）

2）山东省千佛山医院：我院医学影像科与山东省医学影像学研究所MR诊断研究室合作开展了MEGA-PRESS波谱技术……结合我院应用实际，我们认为该方面技术临床应用价值很高，值得大范围、多中心推广应用。（见附件13）

3）山东省交通医院：我院放射科自2013年起开展了3.0T MR MEGA-PRESS波谱技术检测人脑GABA含量……这一项目的实施获得临床医师及患者的一致好评。通过我们自身实践证实，MEGA-PRESS波谱技术在神经及精神疾病方面的应用一定会越来越广泛，具有很大的社会效益和经济效益，值得大力推广。（见附件14）

4）山东大学第二医院：通过广泛地学习和探讨，我院放射科与山东省医学影像学研究所磁共振诊断研究室对于MEGA-PRESS波谱技术……我们认为利用MEGA-PRESS波谱技术测定人脑GABA含量具有很大优势，临床应用价值和社会、经济效应极高，值得我们今后大力推广应用。（见附件15）

5）山东中医药大学附属医院：通过学习山东省医学影像学研究所磁共振诊断研究室关于MEGA-PRESS波谱序列测量……帮助临床医生及患者早期发现疾病并及时了解病情进展情况，受到了全院广大医务人员和患者及家属的认可和肯定。我们认为该技术临床应用价值和社会、经济效益很高，值得大规模推广应用。（见附件16）

七、推广应用情况

阿尔茨海默病(AD)是以中枢神经系统退行性变性为主要特征的一种疾病，主要表现为认知障碍、记忆力下降直至智力丧失，最终生活无法自理，给患者及其家庭，乃至社会造成沉重负担。AD 的发病率在我国有明显增高趋势，并趋于年轻化。目前，AD的病因、发病机制尚不十分清楚，对于AD病人的早期诊断仍是

技术职称:住院医师

工作单位: 山东省医学影像学研究所 完成单位: 山东省医学影像学研究所

对本项目技术创造性贡献: 本人对第3项创新点做出贡献：参与影像数据后处理及临床病例收集、随访工作；

证明见附件材料中的第8,9项。

7、姓名：白雪 排名：7/11 行政职务：无 技术职称: 主治医师 工作单位: 山东大学齐鲁医院 完成单位: 山东大学齐鲁医院

对本项目技术创造性贡献: 本人对第1、2、3项创新点做出贡献，其中对第1创新点的贡献为检索查新文献资料；参与MR检查、影像数据后处理，证明见附件材料1,10；其中对第2创新点的贡献为参与课题设计并确定MR扫描方案，参与MR检查、影像数据后处理及临床病例收集、随访工作，参与撰写相关的学术论文，证明见附件材料4；其中对第3创新点的贡献为参与MR检查、影像数据后处理，证明见附件材料2,7。

8、姓名：刘波 排名：8/11 行政职务：无 技术职称:住院医师

工作单位: 山东大学齐鲁医院 完成单位: 山东大学齐鲁医院

对本项目技术创造性贡献: 本人对第3项创新点做出贡献： 1、参与影像数据后处理及临床病例收集、随访工作； 2、参与论文的撰写；

证明见旁证材料中的第2,5项。

9、姓名：刘玉波 排名：10/11 行政职务：无 技术职称:主治医师 工作单位: 山东省立医院 完成单位: 山东省立医院

对本项目技术创造性贡献: 本人对第3项创新点做出贡献，参与影像数据后处理及临床病例收集、随访工作，参与论文的撰写，证明见附件材料中的第10项。

10、姓名：史宏璐 排名：9/11 行政职务：无 技术职称:住院医师

工作单位: 山东省医学影像学研究所 完成单位: 山东省医学影像学研究所

对本项目技术创造性贡献: 本人对第3项创新点做出贡献： 参与影像数据后处理及临床病例收集、随访工作； 证明见附件材料中的第9项。

十、主要完成单位及创新推广贡献

1、山东省医学影像学研究所 排名：1

山东省医学影像学研究所是一所集医疗、教学、科研及预防保健于一体

的大型医学影像学研究机构，是山东大学医学院临床教学单位，该所在做好临床诊断及治疗工作的同时，极其重视科研及教学工作，为项目的开展提供了有力的后勤保障和实施环境；山东省医学影像学研究所也是国内唯一的从事影像医学诊断、科研和教学的独立法人单位，拥有多名国内外知名专家及教授；山东省医学影像学研究所在省内、国内乃至国际上享有盛誉，与多家医院及医疗单位保持合

作关系，能够进行多中心的交流，为项目的推广应用提供有力的保障；山东省医学影像学研究所拥有国际先进的SIEMENS公司1.5T、3.0T超导磁共振扫描仪、PHILIPS公司3.0T超导磁共振扫描仪、和GE公司3.0T超导磁共振扫描仪，能够提供最为完善的成像方案和最为清晰的扫描图像，排除图像伪影或噪声等因素带来的假象，保证了研究结果的准确性和客观性；山东省医学影像学研究所与GE、飞利浦等公司长期保持合作关系，其工程师能够为项目提供序列参数优化、数据分析整理等技术支持。

2、山东省立医院 排名2

山东省立医院是一所集医疗、科研、教学、预防保健和指导基层为一体

的大型综合性三级甲等医院，开放床位4000张，年门急诊量330余万人次，出院病人12万人次，手术6.3万台次。山东省立医院神经内科是泰山学者岗位学科，是山东大学博士及硕士授予点,是中国阿尔茨海默病协会（ADC）副主任委员单位及山东省医学会神经内科学分会和山东省医师协会神经内科医师分会主任委员单位，是山东省阿尔茨海默病科技创新联盟的牵头单位,是山东省科技惠民计划项目(山东省老年痴呆症早期防治临床医学研究平台建设)的承担单位，有充足的病种资源，为本项目的实施和开展提供了有力的病源支持。山东省立医院开展和完成的“山东省惠民计划老年痴呆（阿尔茨海默病）早诊早治示范基地（山东省阳谷县）的建设项目”已完成5000余人的早期筛查和早期诊断，并记录患者临床信息及随访信息，建立了相关的早期筛查和早期诊断方法，并完成了阳性人群预防干预方案的实施。

3、山东大学齐鲁医院 排名3

山东大学齐鲁医院是集医疗、教学、科研和预防保健于一体的大型综合

性三级甲等医院，是山东大学医学院临床教学单位，为项目的开展提供了有力的后勤保障和实施环境；山东大学齐鲁医院影像科是山东省“十二五”重点学科，医学影像科目前拥有GE Signa MR、西门子Verio MR、飞利浦TX MR等先进高端

磁共振设备，提供了最为清晰的扫描图像，为项目的开展提供了很好的硬件设施。山东大学齐鲁医院影像科采用基于IHE标准的医学影像资源中心系统，有效的建立了医院的医学影像资料库，为图像的存储及后处理提供了便利条件。山东大学齐鲁医院神经内科是医院的特色科室，有充足的病种资源，为本项目的实施和开展提供了有力的病源支持。

十一、完成人合作关系

完成人王光彬、张新娟、王翠艳、高飞均在山东省医学影像学研究所磁共振研究室工作，第一完成人王光彬为磁共振研究室主任，也为本项目负责人，是本项目多篇论文的通讯作者。张新娟和王翠艳负责或参与了本项目的设计和影像诊断工作，并参与指导多名博士和硕士研究生。高飞从博士研究生期间即参与本课题的研究，并于2012年参与国家公派联合培养项目赴美国约翰霍普金斯大学医学院Peter B. Barker 处学习MEGA-PRESS波谱技术的相关知识，回国后继续参与该项目的研究，以此项目相关内容完成博士答辩，是本项目多篇论文的第一作者。

完成人白雪、刘波分别于博士期间参与本项目的MR扫描及病例收集工作，白雪曾于2013年参与国家公派联合培养项目赴美国约翰霍普金斯大学医学院Peter B. Barker 处继续学习MEGA-PRESS波谱技术，二人均以此项目相关内容完成博士答辩，并各完成相关内容SCI论文1篇。

完成人陈燕系山东省立医院神经内科医生，一直从事阿尔茨海默病的相关临床研究工作，在本项目中负责阿尔茨海默病患者的临床资料收集及相关随访工作，并参与推进本项目的临床应用。

完成人王姗姗、刘玉波、史宏璐均于硕士、博士期间即参与此项目的磁共振扫描、数据后处理及临床病例随访工作，并参与相关论文的撰写。

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