p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

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：１２Ｚ：

论著

ｐ３８

ＭＡＰＫ信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

刘培周青山李灵丰

【摘要】目的观察ｐ３８促分裂素原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）蛋白在脓毒症膈肌中的表达，探讨其在脓毒症膈肌损伤中的作用机制。方法ＳＰＦ级成年雄性ｓＤ大鼠３０只，随机分为假手术组（Ａ组，ｎ＝６）、脓毒症组（根据不同时间点分为４ｈ、８

ｈ、１２ｈ及１６

ｈ组，分别为Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ组，每组６只大鼠）。所有大鼠在制作模型成

功后根据各自时间点处死，取左侧膈肌榆测肌条收缩力，右侧膈肌检测膈肌肌细胞凋亡率、病理切片及ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达。结果脓毒症组与假手术组比较。膈肌收缩力明显下降，膈肌肌细胞凋亡率、ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达明显升高（均Ｐ＜０．０１）。结论脓毒症时，膈肌中ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达和肌细胞凋亡率明显增多，肌肉收缩力明湿下降。提示ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路可能通过细胞凋亡机制来损伤膈肌。

【关键词】脓毒症；ｐ３８ＭＡＰＫ；细胞凋亡

Ｒｐｌｅｏｆｐ３８

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３［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｅｄｕｌｔ

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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｓｅｐｓｉｓ；ｐ３８ＭＡＰＫ；Ａｐｅｐｔｏｓｉｓ

脓毒症（ｓｅｐｓｉｓ）是重症感染引起的全身炎症反应综合征（ｓｙｓｔｅｍｉｃ

ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

ｒｅｓｐｏｎｓｅ

术后并发症、病死率、改善患者生存质量及降低医疗成

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，

本，具有重要的意义。有研究发现，脓毒症时ｐ３８促分

裂素原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎ

ＳＩＲＳ），可进一步发展成为多器官功能衰竭（ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）［“。有研究发现脓毒

ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）信号通路参与了脓毒症心肌细胞凋亡，最终导致心肌功能障碍ｐｌ。而ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用尚未见报道。为了观察ｐ３８

症时膈肌的收缩力明显下降”１。膈肌作为主要的呼吸肌，其收缩力下降及更容易疲劳，是脓毒症患者长时间不能撤离呼吸机的主要原因之一。因此进行脓毒症膈肌损伤机制的研究，对临床制定有效的防治措施、降低

ＭＡＰＫ蛋白质在脓毒症膈肌中的表达，并探讨其在脓

毒症膈肌损伤中的作用机制，本研究选用成年雄性ｓＤ

作者单位：４３００６０湖北，武汉大学人民医院重症医学科（刘培，周青山。李灵丰）；郧阳医学院附属太和医院中心Ｉｃｕ（刘培）通讯作者：周青山，Ｅｍａｉｈｚｈｔ００１６３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｌｎ中图分类号：Ｒ５４２．２＂２

文献标识码：

Ａ

文章编号：

１６７３—６９６６（２０１０）０２—０１２７－－０３

ｄｏｉ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１６７３－６９６６．２０１０．０２．０１２

万方数据　

p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

．：１２Ｓ：

ｇ丛！堕叁』Ｑ型鲢丛△坠ＱＥ垦丛垦旦鱼垦丛￡！曼曼曼型曼￡！！垒！！Ｑ丛叁奠坠Ｑ！！△！！曼旦丛堡Ｑ！￡！丛垦Ｅ！ｂ旦！鲰垫！Ｑ：Ｙ！！：！：盟！：２

大鼠制作盲肠结扎穿刺ｃｅｃａｌｌｉｇａｔｉｏｎａｎｄｐｕｎｃｔｕｒｅ，

ＣＬＰ）模型，观察ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白质表达、肌细胞凋亡率

及肌肉收缩力。１材料与方法

材料动物与分组：ＳＰＦ级雄性ＳＤ大鼠３０只，体重２５０～３００ｇ，由郧阳医学院实验动物中心提供。采用随机化数字法，将大鼠随机分为假手术组（Ａ组，ｎ＝６）、脓毒症组（根据不同时间点分为４

ｈ、８ｈ、１２

ｈ及１６

ｈ

组，分别为Ｂ、ｃ、Ｄ、Ｅ组，每组６只大鼠）。器材及试剂：①原位细胞凋亡检测试剂盒及抗大鼠ｐ３８ＭＡＰＫＩ

抗、Ⅱ抗（购自武汉博士德公司）；②多导生理记录仪及

刺激仪（ＢＬ－４１０，泰盟）。

方法①ＣＬＰ模型的建立例：购买ＳＤ大鼠实验室

饲养１周以上，实验前禁食２４ｈ，自由饮水。以１０％水合氯醛（０．３５

ｍｌ／１００

ｇ）腹腔麻醉后同定。假手术组大

鼠沿下腹部中线位置纵行切开长约２ｃｍ切口，寻找到盲肠后轻提起盲肠并将之回纳入腹腔，不作任何处理。ＣＬＰ组大鼠在麻醉后切开左颈外动脉，留置导管，监测平均动脉压ｍｅａ．ａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＭＡＰ），记录血压基础值。手术分层打开腹腔，寻找到盲肠后提起其末端，暴露回盲部以１．Ｏ丝线结扎盲肠远端２／３部分，并用１８号针穿刺盲肠２次，ｌ孔在盲肠末端，１孑Ｌ在盲肠近端，轻压盲肠让少量肠内容物排至腹腔内。然后将肓肠还纳腹腔，逐层缝合腹壁切口。术后立即给动物皮下注射林格液５０ｍｌ／ｋｇ抗休克。手术完成后，观察血压值变化，当所监测血压值下降幅度超过基础值的２０％且持续２０ｍｉｎ以上时，即可认为达到早期脓毒性休克标准１５１。术后观察大鼠的健康情况。②膈肌肌条收缩力检测：处死动物后，剖腹速取左侧肋膈肌，包括中心腱及肋骨，置于３７．８℃，通有９５％０：与５％ＣＯ：混合气体的林格氏液浴槽中（ｐＨ７．４）。将膈肌剪成５

ｍｍ×

１５

ｍｍ的肌条。肌条肋骨端同定在浴槽底部，中心腱端

连接于经过标化校对的张力换能器上，张力换能器连接于多道生理记录仪。将肌条置于两片铂金电极间，采用刺激仪予以０．５ｍｓ单脉冲方波刺激（刺激参数前负荷：２ｇ，时间常数：Ｄｃ，高频滤波：３０Ｈｚ，增益：１０ｇ），每个刺激间隔２ｍｉｎ。初始刺激强度为０．１ｍＡ，逐渐增大刺激强度，每次增加０．０５ｍＡ，当碍到的肌肉收缩力不再增大时获得的收缩力为最大收缩力。肌条收缩力＝最大收缩力，肌条横截面积，横截面积＝肌条重量（ｇ）／【肌条长度×肌肉密度（１．０５６９／ｃｍ’）】。③ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达测定：采用免疫组织化学染色方法对ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达进行测定。抗大鼠ｐ３８

ＭＡＰＫ

Ｉ抗、Ⅱ抗购自武

万　

方数据汉博士德公司，操作参照试剂盒说明。在光学显微镜下，棕黄色颗粒为阳性信号，然后采用Ｉｍａｇｅ—Ｐｒ０６．０进行免疫组化的灰度分析。④膈肌肌细胞凋亡率检测：采用末端脱氧核苷酸转移酶介导的ｄＵＴＰ缺口末端标记（ＴＵＮＥＬ）法，检测膈肌组织切片中凋亡细胞的核酸断裂片断并计算凋亡率。⑤结果判断：以膈肌肌细胞核内发现棕色颗粒为阳性。每张切片任选５个高倍镜视野，分别计数总的肌细胞细胞核及凋亡细胞核个数，

肌细胞凋亡率＝凋亡细胞核个数堪ｌ肌细胞核个数×

１００％。⑥膈肌病理形态学观察：石蜡切片行ＨＥ染色，由病理科医师在光镜下观察膈肌病理形态学变化。

统计学处理应用ＳＰＳＳ１３．０的单向方差分析对数据进行处理。实验数据均采用均数±标准差（；±ｓ）表示，免疫组化灰度分析应用Ｉｍａｇｅ—Ｐｒｏ６．０分析。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２结果

一般情况假实验组大鼠术后一般状况良好，行动自如，呼吸平稳，饮食正常。ＣＬＰ组大鼠术后精神萎靡、行动迟缓、轻度竖毛、移动减少、喜静卧、群聚减少。假实验组大鼠腹腔内肠管正常或有少量黏连，肠黏膜正常或轻度水肿、充血。ＣＬＰ组大鼠腹腔内有血性或脓性渗出液，带恶臭，肠管胀气，内脏充血水肿失去原有光泽，肠黏膜充血水肿明显。ＣＬＰ组血压值术后下降幅度超过基础血压值的２０％且持续２０ｍｉｎ以上。而假手术组其血压值术后没有明显下降。

ｐ３８

ＭＡＰＫ蛋白、膈肌肌细胞凋亡率及膈肌收缩力

检测结果制作脓毒症后ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达和膈肌肌细胞凋亡率明显升高，并且随着时问推移升高更明显。而膈肌收缩力明显下降，随着时间推移收缩力下降越明显。ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达和膈肌肌细胞凋亡率之间成正相关，相关系数０．９４７。而膈肌收缩力与膈肌肌细胞凋亡率成负相关，相关系数一０．８７８。见表１。

膈肌病理切片假手术组膈肌结构基本正常；制作脓毒症模型４ｈ和８ｈ后膈肌组织，有轻度组织水肿和少量炎性细胞浸润；１

２

ｈ后膈肌组织水肿程度与４ｈ

及８ｈ基本相同。但是浸润炎性细胞较前增加；１６ｈ后膈肌组织明显水肿，并有较多炎性细胞浸润。见图ｌ一５。３讨论

脓毒症是重症感染引起的全身炎症反应综合征，进一步可发展成为多器官功能衰竭１’１。研究发现，脓毒症时膈肌的收缩力明显下降Ｉ２‘。在本实验中同样也观察到，制作ＣＬＰ模型４ｈ后膈肌收缩力开始下降，随着

p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

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图１假手术组膈肌病理切片（ＨＥ染色ｘ４００）

图３脓毒症８ｈ组膈肌病理切片（ＨＥ色ｘ４００）图５脓毒症１６ｈ组膈肌病理切片（ＨＥ色ｘ４００）时间推移膈肌收缩力下降更加明显。而膈肌作为主要的呼吸肌，其收缩力下降又是脓毒症患者长时间不能撤离呼吸机的主要原因之一。

ＭＡＰＫ信号通路存在于大多数细胞内，是介导细胞反应的重要信号系统，参与了细胞生长、发育、分化

及凋亡等删。ｐ３８信号转导通路是ＭＡＰＫ家族的重要组成成员，被认为属于“应激诱导”的ＭＡＰＫｔ６Ｊ。有研究

发现．在脓毒症时心肌细胞中ｐ３８ＭＡＰＫ有促进凋亡的作用Ｆ｝。在本研究中也观察到，制作脓毒症模型后，膈肌内ｐ３８蛋白表达明显增多，随着时间推移增多更加明显，并与膈肌肌细胞凋亡率成正相关，相关系数为０．９４７。其机制可能为内毒素激活ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路后。ｐ３８可进一步使促凋亡激活转录因子一２磷酸化，核因子一ＫＢ从细胞液易位至细胞核，促使ＤＮＡ断裂，最终发生细胞的肥大和凋亡埘。因此脓毒症时，ｐ３８ＭＡＰＫ

信号通路可能对膈肌肌细胞凋亡有促进作用，进而影

响膈肌收缩力。

万　

方数据：！垫：

图２脓毒症４ｈ组膈肌病理切片（ＨＥ染色ｘ４００）

图４脓毒症１２ｈ．ｔｌｌ膈肌病理切片（ＨＥ色ｘ４００）

表ｌ

ｐ３８

ＭＡＰＫ蛋白、膈肌肌细胞凋亡率及膈肌收缩力检测结果（ｎ－６）

注：‘与假手术组比较。Ｐ＜ｏ．ｏｌ

目前对脓毒症膈肌损伤机制的了解主要包括两大

类：一类是影响膈肌能量供应，另一类则是直接损伤膈

肌收缩过程，其中包括：氧化应激、线粒体损伤、细胞因子影响、泛素一蛋白酶体途径等｜ｓ，。而在脓毒症心肌损伤中，有研究发现，心肌细胞凋亡是发生心肌功能障碍的重要机制之一｛扪。本实验制作脓毒症模型后，膈肌肌细胞凋亡率也明显升高，并且随着时间推移肌细胞凋亡率升高更明显。随着膈肌中凋亡细胞数目的增加，有收缩功能的细胞百分比势必下降，那么也必然会对收缩力产生影响。在本实验中观察到膈肌收缩力与膈肌肌细胞凋亡率成负相关，相关系数为一０．８７８。这提示可能细胞凋亡在脓毒症膈肌损伤中也发挥作用。

综上所述，脓毒症时膈肌肌细胞存在明显的凋亡现象，可能与ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路激活有关。而ｐ３８

ＭＡＰＫ信号通路则可能通迂魄进膈肌肌细胞凋亡柳制来

参锨毒症膈肌损伤。因此如何有效抑制ｐ３８ＭＡＰＫ信

号通路对于改善脓毒症膈肌损伤具有重要意义。

（］Ｆ转第１３４页）

p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

一：＿！圣垒：

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癌是一种恶性程度较高的上皮性恶性肿瘤，在眼眶恶性肿瘤中也比较常见，其病变多数来源于泪腺，典璎症状为眶缘外上方固定肿块，边界不清，常伴有痛疼、麻木等，肿瘤细胞的排列方式主要为筛状、管状及实性等，在鉴别诊断上需与多形性低度腺癌及基底细胞样鳞状细胞癌或基底细胞癌进行鉴别诊断，癌胚抗原（ＣＥＡ）和上皮膜抗原（ＥＭＡ）等免疫组化检查能起到一定的帮助。

炎性假瘤和慢性炎症在我们研究的３３３例眼附属器良性病变中有１３６例，占良性病变的４０．８４％。大部分炎性假瘤以淋巴细胞大量增生为特点，其病理学特征是大量淋巴细胞增生，并浸润眼睑、眼眶内组织，包括其中的脂肪、肌纤维及泪腺等组织。有时增生的淋巴细胞与非霍奇金淋巴瘤之间的鉴别诊断较难，需要借助免疫组化检测才能予以鉴别。但大部分淋巴细胞增生型炎性假瘤的增生细胞为成熟的小淋巴细胞，细胞常聚集成巢或形成滤泡样结构，并伴有多少不等的嗜酸性粒细胞、浆细胞、单核细胞等炎性细胞浸润，淋巴细胞大量增生常破坏了原有的组织结构，组织间质中也可见增生的小血管、肿胀的血管内皮细胞和纤维

敏感，表明卜述两种炎性假瘤的发病机制不同。

总之，眼附属器病变主要来自三个胚层，种类繁多，形态结构多样，本研究为临床和病理诊断提供重要的参考，有利于临床的诊断、治疗。

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细胞。纤维硬化型炎性假瘤也比较常见，其病理特征：正常组织呈胶原纤维化，其间有散在的慢性炎性细胞浸润。除了淋巴细胞外，尚可见较多的浆细胞，而纤维硬化型炎性假瘤是一种独立性疾病，与淋巴细胞增生型炎性假瘤不同，前者对免疫抑制剂及放疗、化疗均不

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Ｓｈｏｃｋ．２００５．１：５２—５７．

万方数据　

p38+MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

p38 MAPK信号通路在脓毒症膈肌损伤中的作用机制

作者：作者单位：

刘培， 周青山， 李灵丰， LIU Pei， ZHOU Qing-shan， LI Ling-feng

刘培,LIU Pei(430060,湖北,武汉大学人民医院重症医学科;郧阳医学院附属太和医院中心ICU)， 周青山,李灵丰,ZHOU Qing-shan,LI Ling-feng(武汉大学人民医院重症医学科,湖北,430060)

中国急救复苏与灾害医学杂志

CHINA JOURNAL OF EMERGENCY RESUSCITATION AND DISASTER MEDICINE2010,5(2)

刊名：英文刊名：年，卷(期)：

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