08-苯磺酸左旋氨氯地平片工艺及处方研究资料及文献资料

苯磺酸左旋氨氯地平片 工艺及处方研究资料及文献资料

根据《药品注册管理办法》的要求，我们进行了苯磺酸左旋氨氯地平片剂的处方筛选，制备工艺的研究，确定了本品的处方及工艺。现将主要研究总结如下。

1、处方

1.1 2.5mg规格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5） 2.5g 淀粉 49g

微晶纤维素 35g

硫酸钙 10g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 1.5g

硬脂酸镁 1g 制成1000片

1.2 5mg规格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5） 5.0g 淀粉 98g

微晶纤维素 70g

硫酸钙 20g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 3g

硬脂酸镁 2g 制成1000片

2、生产工艺

2.1、原辅料预处理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并过100目筛网、其余辅料过80目筛。

2.2、称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙以等量递加法混合均匀。

2.3、2%羟丙甲纤维素溶液的制备：称取羟丙甲纤维素1g，加入约20g沸腾的纯化水，迅速搅拌成糊状，随后一次性加入室温下的纯化水至50g，并快速搅拌，使其呈均

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匀的半透明状，放至室温后使用。

2.4、称取2%羟丙甲纤维素溶液加入混匀后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙中，用槽型混合机搅拌8分钟制软材。

2.5、使用摇摆颗粒机以18目筛网制颗粒。 2.6、颗粒置入热风循环烘箱中50℃烘干6小时。

2.7、将烘干的颗粒，用摇摆颗粒机以16目筛网整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合15分钟。

2.8、颗粒检验后，使用浅凹冲头压片。 2.9、半成品检验合格后，铝塑包装。 3、处方依据

3.1 规格：本品规格为2.5mg和5mg，是依据国家家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准项下规格和上市样品的规格制订的。

3.2主药理化性质 本品为白色或类白色粉末；味微苦,有引湿性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。为了便于和其他辅料混合均匀，防止原料大颗粒结晶影响溶出速度及均匀度，故将原料粉碎过100目筛,辅料粉碎过80目筛。

3.3 处方中各组份作用

名称 作用

苯磺酸左旋氨氯地平 主药

淀粉 稀释剂

微晶纤维素 稀释剂

硫酸钙 稀释剂 2%羟丙甲纤维素溶液 粘合剂 羧甲基淀粉钠 崩解剂 硬脂酸镁 润滑剂

3.4 原辅料来源及质量标准

原辅料 来源 质量标准 苯磺酸左旋氨氯地平 威海迪素制药有限公司 国家家食品药品监督管理局国家

药品标准WS1-(X-019)-2002Z

淀粉 中国药典2005年版二部 微晶纤维素 中国药典2005年版二部

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硫酸钙 湖州展望药业有限公司 中国药典2005年版二部 羟丙甲纤维素 湖州展望药业有限公司 中国药典2005年版二部 羧甲基淀粉钠 中国药典2005年版二部 硬脂酸镁 中国药典2005年版二部

4、苯磺酸左旋氨氯地平片工艺研究资料

苯磺酸左旋氨氯地平片在国内早已上市销售，收载入国家家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-020)-2002Z，为常用药。为此我们参照药剂学片剂有关章节，根据原料药物的性质，我们对本品的生产工艺进行了研究。

4.1主要辅料选择依据如下

4.1.1 稀释剂（填充剂） 拟选择常用的淀粉,硫酸钙和微晶纤维素作为本品的稀释剂。

淀粉 本品为白色粉末，无臭、无味。在冷水或乙醇中均不溶解。本品在药剂中主要用作稀释剂、填充剂、黏合剂等。广泛用于片剂、丸剂、胶囊、散剂、糊剂等的制备。

微晶纤维素 为白色的针状微晶，其摩擦系数很小，在加压过程中呈塑性易变形，可压性好，加之毛细管作用，极易引入水入内破坏粒子间的结合力，促使片剂崩解，兼粘和助流作用。

硫酸钙 本品为白色或近白色、无臭、无味、具吸湿性粉末。微溶于水，较易溶 于稀矿酸，不溶于乙醇和乙醚。本品在药剂中主要用作片剂、胶囊剂的稀释剂、填充剂，缓释制剂的固化剂。

4.1.2 粘合剂 由于主药无粘性，所以选择粘性较大的羟丙甲纤维素溶液为粘合剂、根据常用本单位多年生产片剂的经验，我们拟采用选择2%羟丙甲纤维素水溶液溶液为粘合剂，用量以制成适宜的颗粒为宜。

4.1.3 润滑剂 选择易于颗粒混匀，压片后片面光洁美观，应用广泛的硬脂酸镁为润滑剂，由于用量对片剂本身质量影响不大，我们在作处方筛选过程中对其用量进行考察。

4.1.4 崩解剂 选择吸水膨胀作用非常明显、用量较小的羧甲基淀粉钠为崩解剂。羧甲淀粉钠为白色或类白色粉末，无臭，在空气中有吸湿性，在甲醇、乙醇或乙醚中不溶，在水中快速吸水膨胀成黏稠状胶体溶液，本品系淀粉的衍生物，在加速片剂崩解的同时具有可压性，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性，是一种优良的崩解剂。一般用量为2-8％，可用作外加或内外同加。

4.2处方筛选

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筛选思路 本品规格分别为2.5mg和5mg,我们拟对其组成处方完全相同,只是片重的不同，拟定5mg的片重是2.5mg的2倍，其片重分别约在0.2g和0.1g，分别使用直径为6.5mm或7.5mm的浅凹冲头压片。

筛选过程 由于主药含量较小，在混合制粒过程中，容易造成主药含量均匀度不符合规定，故在混合生产过程中应采用等量递加法混合法混合，在处方筛选过程中，我们拟对崩解剂、稀释剂及润滑剂的用量进行考察以选择合适的用量，确保片剂的质量符合有关规定。以颗粒的流动性，苯磺酸左旋氨氯地平片的可压性、脆碎度、外观、崩解时限和硬度为主要质量指标，进行了处方中崩解剂、稀释剂及润滑剂用量的选择。最终确定处方。结果见表1。

表1：苯磺酸左旋氨氯地平片处方筛选表 处方 原辅料（g） 主药 淀粉 维晶纤维素 硫酸钙 2%HPMC 羧甲淀粉钠 硬脂酸镁 制成(片) 4.3制备

将主药粉碎过100目筛，其他辅料过80目筛。

2%羟丙甲纤维素溶液的制备：称取羟丙甲纤维素24g，加入约100ml沸腾的纯化水，迅速搅拌成糊状，随后一次性加入室温下的纯化水至1200g，并快速搅拌，使其呈均匀的半透明状，放至室温后使用。

按处方量称取主药，用等量递加法将其与稀释剂充分混匀，加入适量2%羟丙甲纤维素溶液制软材，使用18目筛网制颗粒，颗粒置入热风循环烘箱50℃烘干，以16目筛网整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，使用浅凹冲头压片。

4.4崩解时限检查 取本品，照片剂崩解时限检查法（中国药典2005年版二部附录

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1 18.28 470 - - 适量 5 2.5 2 18.28 245 - 220 适量 5 5 3 18.28 245 100 120 适量 5 5 4 18.28 245 175 50 适量 7.5 5 5 18.28 245 175 50 适量 7.5 5 5000（2.5mg） 5000（2.5mg） 5000（2.5mg） 5000（2.5mg） 2500（5mg） X A），依法检查，结果见表2。

4.5脆碎度检查 取本品，照片剂脆碎度检查法（中国药典2005年版二部附录X G），依法检查，结果见表2。

表2：苯磺酸左旋氨氯地平片工艺研究质量指标及结果 质量指标 处方 颗粒流动性 可压性 外 观 崩解时限(min) 脆碎度（％） 硬度 1 差 差 - - - - 2 一般 一般 尚可 19 1.13 5.1 3 良好 良好 良好 11 0.56 3.2 4 良好 良好 良好 2 0.09 4.2 5 良好 良好 良好 2 0.11 4.1 通过比较可以看出，除处方1和2外,处方3和4均可完全达到苯磺酸左旋氨氯地平片处方设计的各项要求,综合考虑处方4相对较好，故我们暂确定处方4为本品的基本处方。

4.6溶出度考察：我们对处方4和处方5生产的片子与已上市样品进行溶出度对比研究,以观察其的溶出行为的相似性。

避光操作。取本品,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ C 第三法),以盐酸溶液(9→1000)200ml为溶剂,转数为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45分钟时取样5ml（取样后补足所取溶出介质)，滤过，取续滤液，作为供试品溶液（规格5mg的续滤液稀释1倍测定）。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)，在238nm波长处分别测定吸收度，计算每片各点的累积溶出量，绘制药物的累积溶出-时间曲线。

结果：见表3及试制样品及被仿样品溶出曲线图。 表3：试制样品及被仿样品溶出度曲线试验结果

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溶出度 时间片号 批号 片号 1 2 3 4 5 6 均值RSD（％） （％） 5 2.5mg/片 10 15 30 45 5 10 5mg/片 15 30 45 5 10 被仿 15 30 45 85.7 78.2 75.5 79.5 74.7 75.3 78.2 91.5 86.9 89.2 93.0 90.9 89.2 90.1 100.0 98.7 97.5 98.7 97.7 96.7 98.2 100.7 98.0 98.0 99.1 98.4 99.0 98.9 101.4 98.5 98.4 99.4 99.4 99.3 99.4 82.6 92.5 69.1 81.2 76.6 91.3 73.5 89.4 78.4 93.0 72.2 81.8 75.4 88.2 4.1 2.1 1.2 1.0 1.1 4.8 5.3 1.7 1.6 1.6 6.4 1.6 1.1 1.0 0.7 100.6 102.0 99.9 101.6 100.9 97.4 100.4 98.2 100.9 98.5 101.2 77.7 95.5 96.4 97.0 98.0 79.4 93.0 98.3 98.7 99.0 100.8 102.5 100.3 102.4 101.3 100.8 102.9 100.6 102.4 101.7 84.2 92.9 98.9 99.4 99.5 76.4 92.9 99.4 99.8 99.5 89.9 94.0 98.5 98.6 98.9 72.9 90.8 98.9 99.3 99.6 75.1 92.0 97.7 98.2 98.3 试制样品及被仿样品溶出曲线图 累积溶出度（%）处方工艺筛选溶出曲线图120 100 8060402000510152025时间（min）30354045502.5mg/片5mg/片被仿 经试验结果可知本品和被仿样品在15min内溶出均达到85%以上，可以认为本单位试制样品和被仿产品溶出行为是相似的，不需要再通过统计学方法对数据分析判定。由此结果可看出所拟定的处方工艺可满足苯磺酸左旋氨氯地平片的生产，等放大经工艺验证后以最终确定。

4.7有关物质检查

我们对本品生产前后有关物质是否变化作一考察，以考察本品在生产过程中，制粒，烘干和压片对有关物质是否有影响，影响如何。考察方法参考国家家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-020)-2002Z有关物质项下，为考察更准确，提高供试品溶液至原浓度的10倍。

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结果：见表4及附图。

表4：生产前后有关物质考察结果

有关物质（％） 生产前 0.1 生产后 0.1（5mg） 生产后 0.1（5mg） 结论：由试验结果可见有关物质在本品生产前后，无明显变化，其制粒，烘干和压片对有关物质几无影响，故我们以此工艺作为本品的基本工艺，待放大生产，经工艺验证后，再进行确认是否适合。

4.8影响因素试验

为进一步考察本品处方的稳定性及主药与辅料之间的相容性，我们对本品一批样品进行影响因素试验。

高温试验 将一批样品(200812-1)置密封的恒湿洁净干燥器内，60℃温度下避光放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

高湿度试验 将一批样品(200812-1)，置恒湿（温度25℃，相对湿度90%±5%）的洁净干燥器内，避光放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

强光照试验 将一批样品(200812-1)放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500LX±500LX的条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测。

考察项目 性状、溶出度、有关物质、光学异构体及含量。

检验方法 性状、溶出度、有关物质及含量参照国家家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准项下作。光学异构体检查参照苯磺酸左旋氨氯地平原料国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-019)-2002Z进行该项检查。

结果 见表5。

表5: 苯磺酸左旋氨氯地平片（200812-1）影响因素试验结果 条件 0天 5天 10天 光照 高温 高湿 高温 高湿 光照 性状 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 溶出度（%） 有关物质（%） 光学异构（%） 含量（%） 99.7 99.9 99.9 100.0 100.1 99.8 100.0 0.14 0.18 0.18 0.17 0.19 0.21 0.20 99.8 99.7 99.7 99.7 99.5 99.6 99.6 100.0 99.8 99.7 99.9 99.6 99.6 99.8 - 7 -

结论：一批苯磺酸左旋氨氯地平片经10天高温、光照和高湿试验，检测结果与0天相比较，各考察项目无明显变化，故可以看出本品初步拟定的处方工艺适合本品的生产，主药与辅料相容性良好，产品基本稳定。

5. 批量及生产规模的说明

车间生产规模为每批次15kg/批，我们按约8kg/批投料，约为正常批量的1/2，按此批量进行工艺验证。

6、放大规模的生产及工艺验证

我们依拟定的工艺处方对本品由小试手工湿法制粒，放大至三批中试规模的湿法制粒生产，并对其生产过程进行了验证，验证结果均符合相关要求，样品按其各项指标检验均符合注册标准的相关规定（验证资料附后，对样品的质量检验详见资料10）。

7、结论

经处方、工艺研究、试制样品的生产及工艺验证结果表明，本品所确定的处方工艺合理，工艺过程易于生产控制，所生产成品质量稳定。

8. 主要生产设备及型号 序号 1 2 3 4 5 6 7

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设备名称 旋涡振荡筛 槽型混合机 颗粒机 热风循环烘箱 三维运动混合机 旋转式压片机 铝塑包装机 设备型号 ZS-515 CH-30 YK90 SYH-50 DPP-250B 生产厂家 备注 9、工艺流程图

原辅料粉碎、过筛 原辅料去外包装 原辅料外包装清洁 紫外线杀菌

压 片 称量、配料 制粒 整粒、总混 半检

PVC、铝箔清洁 铝塑包装

一般区 外包装 30万级区 成 品 - 9 -

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/wcrd.html