2014年药物研发最热门靶点逐个述评 - 图文
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2014年药物研发最热门靶点逐个述评
来源:生物探索 疑夕 2014-10-09 11:30
1.癌症
2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善,大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场,近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、
VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.5)、ALk(见1.7)已有多个药物上市,me-too品种的研发逐渐放缓,但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。
目前肿瘤信号网络中,FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了不少的研究,但最热的当是PI3K/Akt/mTOR (见1.15)、Raf/MEK/ERK(见1.16)两条细胞内信号通路。2013年FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib,对CLL的疗效很好,吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。
涉及细胞周期调控的靶点如Aurora激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)也有不少新药在研,最耀眼的无疑是CDK4/6抑制剂,已经有三个分子推进到后期开发,而Aurora激酶和ChK抑制剂则大多在早期临床失败。针对DNA损伤修复的PARP(见1.11)的药物研发也回暖,而针对蛋白-蛋白相互左右的新靶点如Bcl-2(见1.12)、MDM2(见1.14)、IAP也有多个分子进入临床研究。
特别值得一提的是表观遗传调控剂,早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为DNA甲基转移酶抑制剂,目前研究得最多的是HDAC抑制剂(见1.17),表
观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET等也开展了大量基础研究。
近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法,调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点(见1.18)可以激活T细胞免疫应答,而基因工程修饰的CAR、TCR T细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。
1.1.Bcr-Abl抑制剂
Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物,其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服
T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究,广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市,药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂
VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路,可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD),FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab,我国自主研发的康柏西普(商品名:朗沐)已于2013年上市。
针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用,这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个,我国也申报了许多类似物。值得注意的是,
2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌,江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂
PDGFRs与VEGFRs的相似度较高,很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的,比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron,共同开发anti-PDGFRβ单抗,联合阿柏西普用于治疗湿性AMD;2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下III期anti-PDGF药物Fovista,用于治疗湿性AMD。
1.4.FGF/FGFRs抑制剂
FGFRs与VEGFRs、PDGFRs一样,也涉及肿瘤的增殖和血管的形成,但至今仍然没有FGFRs抑制剂上市。BoehringerIngelheim研发了
VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂nintedanib,用于治疗非小细胞肺癌、特发性肺纤维化,2014年1月获得FDA突破性药物资格。
我国自主研发了FGFRs/VEGFRs抑制剂德立替尼(lucitanib, E-3810, AL3810),几经辗转美国、日本的权益为Clovis Oncology所有,美、日、中以外的权益被Servier收购,目前该药在国内已经申报临床,并且得到了重大新药创制专项的支持。
1.5.EGFR/HER2/HER3抑制剂
EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶,已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。
第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变,AZD9291、CO-1686引起全球的关注,目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变,目前已经申报临床。
1.6.HGF/c-Met抑制剂 c-Met别名HGFR,与其他生长因子受体一样,也是抗癌药研发的热门靶点,已经上市的c-Met抑制剂有克唑替尼、卡博替尼,但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、tivantinib治疗非小细胞肺癌的III期临床失败对选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击,可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。 AstraZeneca从国内和记黄埔医药买下沃利替尼,ASCO2014报道的数据显示,6例乳头状肾细胞癌患者服用该药后,3例实现部分应答,目前
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