EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识 - 图文

EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识

（2010－2011版）

CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会

【关键词】 促红细胞生成素； 肿瘤相关性贫血；共识

中图分类号： R730.5; R730.6 文献标识码：A 文章编号：1009-0460（2010）10-0000-00 1 前言

肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。

CRA产生可以由多种因素引起，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）两个方面。

目前国际上已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识[1-2]，但是在国内还没有针对肿瘤相关性贫血的临床治疗指南，特别是Erythropoietin Stimulating Agents(ESAs）在肿瘤相关性贫血应用上的临床使用指南。虽然在原则上可以参照国外相关治疗指南（或共识），但由于国情的不同，加之还存在一些认识和应用上的差异。而且，根据最新研究，EPO治疗肿瘤相关性贫血的临床实际应用也还存在一些争议，因此十分有必要制定适合中国国情的肿瘤相关性贫血的治疗共识（以下简称共识），以此来指导今后的临床实践和研究。

共识的制定与其他肿瘤学共识制定的基本原则相似，主要基于目前国内外针对肿瘤相关性贫血研究的进展和相关研究数据，同时参考国外已有的肿瘤相关性贫血的治疗共识。

在制定共识的过程中遵循以下原则：

（1）多学科的专家以及相关专业人员参与（血液科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、医药界代表等）； （2）参考公开发表的文献（截止2009年12月）和药厂提供的处方资料；

（3）根据文献或资料的可信等级（评判标准详见表1）确定某一临床问题在本共识中的推荐等级（等级标准详见表2）；

（4）对现有资料不足但临床争议较大的问题采用“专家共识”的方法解决。

共识的主要目的是利用现有的循证医学证据，为临床医生对肿瘤相关性贫血的诊疗提供指导和帮助。 表1 证据水平的评价标准

水平 I II III IV

证据类型

对多项设计良好的或者一项设计良好的大样本对照研究或者Meta分析（High Power） 至少来自一项设计良好的对照研究或者小样本随机临床试验（Low Power）

来源于设计严谨的准试验研究，如非随机、单组对照/前后对照、队列研究、时间或病例配对的对照研究

来源于设计严谨的非试验研究，如对照研究、相关记录或病例研究

1

V

病例报告

表2 推荐的级别

等级 A B C

2 肿瘤相关性贫血概述

2.1 肿瘤相关性贫血的分级和分类 贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。肿瘤相关性贫血主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。肿瘤相关性贫血发生的原因是多方面的，包括肿瘤本身所致、机体的营养吸收障碍以及肿瘤患者接受长期、多种治疗所致。

2.1.1 按照贫血严重程度分级 按照贫血的严重程度分级，目前国际上贫血的诊断标准主要有两个[3]，分别是美国国立肿瘤研究所（National Cancer Institute，NCI）和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）贫血分级标准。欧美国家大多采用NCI贫血分级标准。两者的主要区别在于对轻中度贫血的分级上略有差别。国内也根据临床实践和治疗方法进行了分类（表3）。共识基本上采用NCI分类方式。

表3 肿瘤贫血严重程度分级[3-4]

级别 0级(正常) 1级(轻度) 2级(中度) 3级(重度) 4级(极重度)

NCI（Hb g/dL）

正常值* 10.0～正常值* 8.0 ～10.0 6.5 ～7.9 < 6.5

WHO（Hb g/dL）

≥ 11 9.5 ～10.9 8.0 ～ 9.4 6.5 ～ 7.9 < 6.5

中国（Hb g/dL）[4]

正常值* 9.1 ～ 正常值*

6.1 ～ 9.0 3.1 ～ 6.0 <3.0

推荐级别

Ⅰ 类证据、多个一致性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据且结果多一致 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据但结果相矛盾

注：*男性>12 g/dL，女性>11 g/dL

2.1.2 按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类[5]

2.1.2.1 肿瘤相关性贫血（非化疗相关） 肿瘤相关的出血，肿瘤侵犯骨髓，肿瘤引起的营养不良，铁代谢异常，肾脏功能损伤，以及肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起肿瘤相关性贫血。多数情况下这种类型的贫血是低增生性、正常红细胞、正色素、血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。近年来，肿瘤本身所致的慢性病性贫血（anemia of chronic disease, ACD）越来越引起重视。ACD是由炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r）介导，上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖。ACD患者血清铁水平低下，而骨髓铁储备充足，说明是铁的利用障碍而非铁缺乏。

2

2.1.2.2 化疗导致的肿瘤相关性贫血 骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是肿瘤相关性贫血的一个重要因素，新的化疗药物的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐突兀。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性促红细胞生成素（EPO）减少而引起贫血。

从病理生理学的角度来看，肿瘤相关性贫血可以由红细胞生成减少、红细胞破坏过多、失血或上述复合因素以及其他复杂原因如饮食不良、铁摄入不足（肿瘤患者常见）等所致。红细胞生成不足可能是由于产生EPO细胞的缺陷、血红蛋白合成障碍、骨髓抑制或肾功能衰竭而引起。红细胞破坏源于许多因素，包括内在因素（如酶缺陷）或肿瘤化疗药物（如抗代谢药物）、恶性肿瘤本身刺激自身免疫性溶血（如慢性淋巴细胞白血病）或肿瘤产生的炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子）等。失血可能是由于急性出血或肿瘤相关凝血障碍（如弥漫性血管内凝血）。在肿瘤患者中，多种因素如缺铁、维生素B12 或叶酸生成减少都可以导致外周红细胞生成减少。

2.1.3 按照红细胞形态学分类 从形态学的角度来看，可以将肿瘤相关性贫血分为小细胞性贫血、正常细胞性贫血、大细胞性贫血（表4）。其他形态学分类还包括可根据红细胞血色素量及红细胞平均血红蛋白量（如低色素性、正常色素性）或反映骨髓生成能力的网织红细胞计数来分类。低网织红细胞计数表明红细胞生成减少，而高网织红细胞计数显示红细胞破坏增加，骨髓红细胞系统代偿性增生。

2.1.3.1 小细胞性贫血 小细胞性肿瘤相关性贫血的两种常见原因是缺铁或者肿瘤患者进入终末期的恶液质状态。小细胞性贫血的红细胞体积小，红细胞平均体积（MCV）<80fl。缺铁患者小细胞性贫血的原因是血红蛋白合成所需的铁不足。缺铁性贫血是全球最常见的贫血类型，常发生于儿童、孕妇、成人和老年人。在肿瘤患者中，铁缺乏的最常见原因是吸收不足（如胃切除术）、失血性铁丢失过多（如子宫、胃肠道或泌尿道出血）以及其他的肿瘤相关性因素（如厌食导致的铁摄入不足）。肿瘤患者缺铁性小细胞性贫血需与其他血液疾病鉴别诊断，例如轻型地中海贫血和铁粒幼细胞贫血。恶性肿瘤患者的恶液质和其他症状，例如慢性感染、炎症，都会影响小细胞性肿瘤相关性贫血的发生。肿瘤患者进入终末期后免疫和炎性细胞因子的激活以及诸如肿瘤坏死因子、白介素和干扰素等细胞因子的释放也参与小细胞性肿瘤相关性贫血的发生。EPO生成减少的原因是由于肿瘤或者化疗药物使得肾脏细胞受到破坏或者钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足。慢性感染减少了干细胞的库存，使机体对EPO的刺激反应减弱。

网织红细胞计数反映骨髓的造血能力，并满足机体对红细胞的需求。小细胞性肿瘤相关性贫血患者网织红细胞计数低，表明其造血功能低下。这种贫血的鉴别诊断包括其他血液性疾病，例如再生障碍性贫血、骨髓发育不良或化疗所造成的骨髓抑制、慢性肾功能衰竭导致的贫血等等。

2.1.3.2 正常细胞性贫血 在肿瘤相关性贫血的早期阶段，通常表现为正常细胞性贫血，其红细胞呈正常大小。随着肿瘤的发展和抗肿瘤治疗的毒性逐渐增加，到了终末期往往表现为小细胞性贫血。

溶血性贫血是正常细胞性贫血，最常见的原因是由抗肿瘤药物或其他药物诱导而引起。肿瘤患者发生的溶血性贫血可能包括自身免疫性溶血（如冷凝集素抗体）、酶缺陷（如葡萄糖-6-磷酸酶）、肿瘤破坏（如非霍奇金淋巴瘤）、化疗药物（如顺铂）、全身照射（如骨髓移植）或肿瘤及其治疗风险（如弥漫性血管内凝血）。此外，治疗肿瘤的非化疗药物也可引起贫血（如劳拉西泮）。

化疗或放疗直接导致的红细胞生成减少也可表现为正常细胞性贫血，因为治疗引起的骨髓抑制造成多能干细胞枯竭。红细胞破坏对代谢的影响可能是复杂的物理因素所致，例如肿瘤转移、骨髓浸润或纤维化或罕见的骨髓坏死。肿瘤对代谢的影响，严重的还可能损害蛋白质生成，使骨髓无法有效生成足够数量的红细胞并维持其正常的大小。

EPO和红细胞生成的过程对刺激骨髓红细胞的生成和成熟是必不可少的。肾细胞缺氧可以刺激骨髓反馈调节并释放EPO。在肿瘤患者中，由于肿瘤本身或接受化疗药物对肾脏功能的损害可引起红细胞生成减

3

少而导致贫血。

2.1.3.3 大细胞性贫血 红细胞成熟障碍可生成巨幼红细胞、大红细胞（MCV > 100 fl）性贫血。其原因主要是维生素B12和叶酸不足而干扰红细胞前体DNA合成。维生素B12是叶酸代谢所必需的成份，而身体储存的叶酸又非常有限，因此通过饮食摄入足够的维生素B12和叶酸是非常重要的。酗酒、肝脏疾病、吸收不良综合症及食欲不振都可能导致叶酸缺乏。此外，维生素B12吸收不良还可能与胃壁细胞分泌的内在因子缺乏有关（如全胃切除术），素食者（如不吃奶制品、肉类）、胃肠道细菌感染时或长期服用某些药物（如西咪替丁）也可出现维生素B12缺乏。一些抗肿瘤药物也可能会导致叶酸不足，例如叶酸代谢的拮抗剂（如羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞等）。大细胞性贫血的鉴别诊断包括维生素B12或内在因子缺乏症、叶酸缺乏、ACD以及骨髓增生异常综合征(MDS)。

表4 肿瘤相关性贫血的分类[6]

贫血类型

概述

MCV减小（MCV < 80 fl），红细胞体

积变小

鉴别诊断

缺铁性贫血

小细胞性贫血

慢性疾病性贫血 轻型地中海贫血

铁粒幼红细胞性贫血 慢性疾病性贫血 溶血性贫血 再生障碍性贫血 肾衰竭

维生素B12缺乏 叶酸缺乏

骨髓增生异常综合征 慢性疾病性贫血

正常细胞性贫血

MCV正常（MCV: 80～100 fl），红细胞体积正常

大细胞性贫血

MCV增大（MCV>100 fl），红细胞体积变大

网织红细胞减少

溶血性贫血 红细胞生成减少，网织红细胞百分比< 铁缺乏 0.5%

维生素B12缺乏 叶酸缺乏

骨髓抑制或浸润

网织红细胞增多

红细胞破坏增多，网织红细胞百分比>1.5%

溶血

化疗所致 自身免疫

2.2 肿瘤相关性贫血的流行病学情况 肿瘤相关性贫血的发生包括不同贫血程度患者的分布比例、贫血在不同瘤种间的分布情况、贫血在不同疾病分期和疾病状态中的分布情况以及贫血在接受不同抗肿瘤措施治疗患者中的分布情况等，均存在着地区和人种之间的差异。因此，通过流行病学的调查来了解这些差异，进而针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段是非常有意义的工作。目前在欧洲、澳大利亚和我国均开展了有关肿瘤相关性贫血的流行病学调查。

2.2.1 欧洲肿瘤贫血调查[7] 到目前为止，贫血的发病率和相关数据均来自治疗贫血的临床试验或细胞毒性药物临床试验，这些试验数据是基于方案已确定的患者人群，基于贫血定义血红蛋白值偏低的输血人群的数据。欧洲癌症贫血调查（The European Cancer Anaemia Survey，ECAS）是一个在大样本的、有代表性的欧洲癌症患者人群中进行的针对贫血的发病率、评估、严重程度和管理的调查，是在24个欧洲国家进行的前瞻性的、流行病学研究。在该调查中，针对患者进行了历时6个月的评价，其观测数据(n=15 367)

4

包括人口统计、肿瘤类型、性能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血治疗方案（图1）。入组时贫血的发生率为39.3%(Hb<10.0g/dL，10%)，调查过程中贫血的发生率是67.0%（Hb<10.0 g/dL，39.3％）。患者的体能状态与Hb水平有密切关系。

调查结果显示，肿瘤患者的贫血患病率为53.7％（Hb<10.0 g/dL，15.2%），其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗（17.4%接受EPO治疗；14.9%接受输血治疗；6.5%接受口服铁剂治疗）。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。此研究表明，肿瘤患者贫血的发病率是很高的。贫血与低体能状态有明显关系，同时有许多贫血患者未得到治疗。

图1 不同肿瘤类型入组的Hb水平[7]

2.2.2 中国肿瘤贫血调查 该项研究为多中心的流行病学调查，回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。通过回顾患者病史，填写贫血调查表格。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式（输血、EPO或铁剂）以及血常规、肝肾功能和机体铁状态检查等资料。随访期收集了抗肿瘤治疗情况（放疗、化疗、手术）、纠正贫血治疗方式（输血、EPO或铁剂）、血常规、肝肾功能和机体铁状态的实验室检查等资料。在这些资料的基础上进行数据统计分析。本研究共收集2034例实体肿瘤的资料。所有样本按照肿瘤类型进行分组，胃癌占54.6%，非小细胞肺癌24.6%，小细胞肺癌18.6%，其他肿瘤2.2%。性别构成：男性58.9%，女性41.1%。肿瘤分期：Ⅰ期25.3%，Ⅱ期12.8%，Ⅲ期33.3%，Ⅳ期20.4%，无明确分期12.2%。抗肿瘤治疗情况，化疗占71%，放疗25.3%，同步放化疗6.9%，无治疗10.6%。

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调查初步结果显示，贫血患者比例为37.3%，其中轻度贫血为21.3%，平均Hb为（11.09±0.58）g/dL，中度贫血9.3%，平均Hb（ 9.12±0.58）g/dL，重度贫血6.6%，平均Hb（6.68±1.09）g/L。

我国贫血患者比例和欧洲调查结果相似，轻度贫血患者比例(21.3%)较欧洲稍低（29.3%），但是重度贫血患者比例（6.6%）较欧洲高（1.3%）。中国肿瘤贫血调查初步结果显示在实体肿瘤中，女性患者贫血比例（41.4%）高于男性（34.3%），差异具有统计学意义。在实体肿瘤中，胃癌患者重度贫血的比例最高，与其它瘤种比较，差异均有统计学意义。各瘤种有相似的贫血程度分布（图2）。

完整记录化疗和贫血状况的患者有435例，对这部分患者贫血状况随化疗周期的变化进行分析发现，在基线期无贫血患者比例为64.4%，贫血患者35.6%，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加，到化疗第4周期后，贫血患者比例达到66.0%，而无贫血患者仅34.0%（图3、图4）。这一结果与欧洲贫血调查相似。

胃癌 NSCLC SCLC 其他

.00：不贫血；1.00：轻度贫血；2.00：中度贫血；3.00：重度贫血

图2 不同肿瘤的贫血状况

6

80.0%tnm贫血程度 60.0%1.002.003.004.00Percent40.0 .0%0.0%.001.002.003.00Hb .00：不贫血；1.00：轻度贫血；2.00：中度贫血；3.00：重度贫血 Ⅰ期患者 Ⅱ期患者 Ⅲ期患者 Ⅳ期患者 图3 不同肿瘤分期贫血患者的比例

基线期

64.4%

第一周期 第二周期 第三周期

60.3

第四周期

66.0

53.8

46.2

35.6

44.7

55.3

%

39.7

34.0

.00：不贫血；1.00：贫血

图4 基线期和不同化疗周期有无贫血患者的比例

2.3 肿瘤相关性贫血的临床表现 肿瘤相关性贫血的患病率为10％～40％，并且肿瘤相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低（图5）[8]。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。

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图5 肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平的差异

2.3.1 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系密切。目前多个研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因素

[9-10]

[9]

。另一方面，

多个临床研究也发现对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后病人的生活质量也随之改善。

Littlewood等[11]的随机研究表明，EPO-α治疗组较安慰剂组明显改善了合并贫血的肿瘤患者的生活质量。在这个研究中应用了3个QoL量表：线性模拟自我评价量表（linear snalogue self- assesment，LASA）、癌症治疗功能评价系统中的贫血生命质量测定量表（the functional assessment of cancer therapy-anemia，FACT-An）和健康调查问卷简化版（the MOS item short from health survey，SF-36）。LASA是患者进行自我评价的量表，刻度为8mm，主要测定体力状况、日常活动能力和总体QoL。FACT-An是一个问卷调查表，包含了55个与肿瘤相关的项目，其中包括乏力相关性贫血的子量表。SF-36是一个含有11个项目的量表，主要评价生活质量中的脑力与体力因素，但不仅限于肿瘤患者使用。研究中采用EPO-α治疗贫血病人组用LASA量表(体力状况，P﹤0.01；日常生活能力，P﹤0.01；总体QoL，P﹤0.01)和FACT-An量表(P﹤0.01)评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。SF-36量表评价结果也有类似的提高。肿瘤相关性疲劳和贫血普遍存在，而且疲劳和贫血是相关的，并严重影响QoL，这就是为什么疲劳和贫血治疗已成为癌症治疗的重要组成部分。

2.3.2 肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系 肿瘤相关性贫血会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后。乏氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，这一过程是通过增加热休克蛋白的水平，或者是通过与能够降低肿瘤内凋亡潜力或增强增殖潜力相关的细胞数量实现的，而这两者和放射抗拒皆有联系。肿瘤氧分压低于25～30mmHg时，放射敏感性明显下降（图6）。乏氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药，例如抑制细胞增殖，乏氧导致药物细胞毒性下降和组织酸中毒，并伴随糖酵解率增高。而且，乏氧应激蛋白和凋亡潜能缺失也能产生对化疗药物耐药[12]。

8

图6 氧分压与肿瘤细胞[12]

3 肿瘤相关性贫血的治疗

3.1输血治疗 多年来，输注全血或红细胞是治疗肿瘤相关性贫血的主要方式，其主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低（表5）。然而，输血治疗肿瘤相关性贫血的缺点也比较多。首先，反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。其次，20世纪80年代输血性病毒感染引起关注，虽然筛选和相关技术已取得重大进展，输血安全与过去相比已得到明显改善，但输血仍然存在感染的风险，输血后肝炎是输血后常见传染病之一，发生率居输血相关疾病之首。我国属肝炎高发区，输血后肝炎是临床输血治疗面临的严峻问题。目前流行病学调查资料报道，义务献血者人群乙肝检出率在10%左右,抗-HCV 检出率在2%左右[13]。最后，尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，因此治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短（图7）。

综上所述，在肿瘤相关性贫血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL 或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb<7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

表5 输血治疗肿瘤相关性贫血

优点 起效快 可用于EPO无效的病人

9

缺点 过敏的危险性 感染的危险性 免疫抑制 血容量增大 铁负荷过重

图7 输血与EPO治疗肿瘤相关性贫血的比较

3.2 EPO 治疗 从90年代开始促红细胞生成素类药物(ESA)治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的最重要方法。 EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物。EPO治疗的主要优点是符合正常生理、生活质量明显改善、可用于门诊病人以及耐受性好（表6）。

表6 EPO治疗肿瘤相关性贫血[14]

优点 治疗符合正常生理 生活质量明显改善 可用于门诊病人 耐受性好 目前认为，EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是，EPO治疗的主要目标是减少输血。很多循证医学资料提示，EPO治疗贫血能改善生活质量，使输血需求下降。2005年，Bohlius等[15]报道了一项Meta分析（表7），回顾了从1985年至2001年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的27个随机对照临床研究，病例总数3287例。结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95% CI：0.62～0.73），提示EPO的使用使输血需求明显下降。2006年，他们又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析结果[16]，回顾了从1985年至2005年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的57个随机对照临床研究，病例总数达到9353例（包括原先3287例）。其中，对42个研究（n=6510）的结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.64)；对Hb<12g/dL的患者，22个研究（n=4307）的结果显示， Hb改善明显（HR =3.43）；对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR= 1.08。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。

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缺点 大约2/3病人有效 用药2～4周起效 在有些地区，可能成本比输血高 副作用

4.2 专家共识 2——肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗

? ? ? ? 根据病因进行治疗 c如有明显症状即进行输血 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物 实体肿瘤 肿瘤相关性贫血（非化疗相关） MDS a见NCCN 2010年版MDS治疗指南 造血系统恶性肿瘤 其他造血系统恶性肿瘤 ? ? ? 根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c 还需进行研究确认是否适用EPO类药物治疗 ：在治疗低危型MDS时，建议使用EPO治疗b。中危以及高危型MDS，则根据相关指南进行治疗 b：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗。推荐采用静脉注射蔗糖铁。见专家共识 6 c：输血能增加患者血栓形成风险。预防患者血栓形成风险，见专家共识 4 a 16

4.3 专家共识 3——肿瘤化疗相关性贫血治疗

? ? ? 重度及以上的贫血患者 中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者 以往使用EPO无效的患者 根据病情以及相关指南进行输血 肿瘤化疗引起的贫血 症状评估 输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a。预防患者血栓形成风险，详见专家共识 4 ? ? 轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养即可改善症状的患者 ? 有输血过敏史的患者 推荐使用EPO药物进行治疗b 治疗方法见专家共识 5 a：2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明，输血和EPO类药物均能增加患者血栓形成风险 b：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗。推荐采用静脉注射蔗糖铁。见专家共识 6 [22] 17

4.4 专家共识 4——输血和EPO治疗所致血栓的预防

高危血栓者评估

血栓形成风险评估，以作相应预防 ? 血栓栓塞史 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 遗传变异 血液高凝状态 化疗前血小板计数升高 高血压 类固醇 长期制动 近期手术 多发性骨髓瘤的某些治疗 激素类药物等

应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群[1]，见专家共识 5，应采用低分子肝素治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1～2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗，参考2010 NCCN肿瘤与血栓治疗指南。

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4.5 专家共识 5——EPO使用方法和剂量

有反应（Hb上升≥1g/dL） EPO 10 000 IU 每周3次，皮下注射，1疗程4～6周 有反应（第8～9周Hb上升≥1g/dL） 继续治疗 ? EPO 20 000 IU 每周3次，皮下注无反应 射，并根据情况进行补充铁剂 任何情况下Hb≥12g /dL，则停止使用EPO 如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此共识重新进行评估治疗 Hb水平稳定（处于基线水平±1g/dL） ? 酌情增加EPO剂量 无反应 根据相关指南进行输血 19

4.6 专家共识 6——铁剂补充

[4]

4.6.1 血清铁蛋白和铁剂补充 缺铁可分3个阶段：储铁缺乏（iron depletion，ID）、缺铁性红细胞生成（iron deficient erythropoiesis，IDE）及缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA），三者总称为铁缺乏症。缺铁性贫血诊断：（1）血清铁<8.95μmol/L(50mg/dL)；（2）血清铁蛋白<12μg/L。一般轻度缺铁性贫血每周1次给予静脉铁100mg，Hb上升至正常一般需2周左右，重度可每周1次给予静脉铁100mg，共用4周，如Hb上升20g，可再连续给药，直至缺铁性贫血及状态恢复。在给予静脉铁之前应先做皮试，必须在医护人员监护下完成。

4.6.2铁剂补充适应症 ? 口服铁剂：口服铁剂的优点是使用方便。缺点是服用后仅有10％左右被人体吸收，同时胃肠道刺激症状比较严重。有部分患者对口服铁剂过敏。口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁，其中硫酸亚铁和富马酸亚铁比较常用。 肠道外铁制剂：肠道外铁剂的优点是能够被人体完全吸收，起效快，无胃肠道刺激症状。缺点是相对口服铁剂来说需要注射使用。肠道外铁剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁。考虑到患者耐受性和药代动力学的原因，推荐使用蔗糖铁。 肠道外铁剂用于对口服铁不耐受或无反应的患者缺铁治疗，也可用于慢性肾衰患者的功能性缺铁和接受EPO类药物治疗的肿瘤患者。 右旋糖酐铁需要先应用试验剂量，尤其是既往有其他药物过敏的患者。推荐的右旋糖酐铁为低分子量右旋糖酐铁。 3、肠道外铁剂给药 右旋糖酐铁 需要 试验剂量 25mg缓慢静脉推注后等待1h，再给予 主要剂量 5min给予100mg 用药剂量 数小时内滴注总剂量 静脉滴注，不推荐肌肉注射 葡萄糖酸铁 医生决定 25mg缓慢静脉推注或滴注 医生决定 25mg缓慢静脉推注 a? ? ? 蔗糖铁 60min给予125mg 每周重复给药1次，共8次 最大剂量＝每次滴注250mg 静脉滴注或推注 60min给予200mg 每2～3周重复给药1次 最大剂量＝每次滴注300～400mg 静脉滴注或推注 途径

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注：葡萄糖酸铁尚未在中国上市

参考文献

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