司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

第24卷第4期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol.24No.4p．265Aug.2014

Sum120

2014年8月总120期

文章编号：1005－0108（2014）04－0265－06

司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

刘宁宁，杜体建，杨玲，张青山，武钦佩

*

（北京理工大学化工与环境学院应用化学系，北京100081）

摘要：目的设计合成一系列司他夫定类衍生物，并评价其抗肿瘤活性。方法以司他夫定为原料，经磺酸酯

3-叠氮基司他夫定，再通过Huisgen1，偶极环加成反应得到目标化合物。采用化后与叠氮化钠反应生成5'-MTT法分别以人肝癌细胞（BEL-7402）、823）、人胃癌细胞（BGC-肺癌细胞（A549）为测试细胞株对目标化合物

进行体外抗肿瘤活性评价。结果与结论合成了14个5'-脱氧司他夫定衍生物，目标化合物的结构经核磁共7402）、823）、人胃癌细胞（BGC-肺癌细胞（A549）具振氢谱和碳谱确证。其中化合物4k对人肝癌细胞（BEL-有中等的抑制作用。

2，3-关键词：司他夫定；1，三氮唑；点击化学；核苷类似物

中图分类号：Ｒ914文献标志码：A

核苷衍生物以其独特的结构和良好的生物活

［1－3］

。目性一直受到化学家和药物学家们的重视

已有多种核苷类似物被用作临床治疗药物，如前，

利巴韦林、齐多夫定、拉米夫定、司他夫定等。其中司他夫定是用于临床治疗艾滋病的药物，但是它的不良反应也很明显，如腹痛、厌食和肝功能衰竭等。为了降低其不良反应，已有不少研究工作

［4－5］

。1，2，3-者对司他夫定的结构进行了修饰三氮唑基团由于其本身能够通过形成氢键以及偶极

化作用与生物分子相互作用被广泛应用在医药、

［6－8］

。本实学和生物学等诸多领域的材料合成中

2，3-验室于金兰等人将1，三氮唑基团分别引入

［9］［10］

到糖环的5'-位和1'-位，得到一系列抗癌活

性较好的化合物（图1）。鉴于此，本文作者将核

位羟基用不同取代的三氮唑基代替合成了苷5'-3'，5'-一类新型的2'，三取代司他夫定衍生物，希望通过这种结构修饰来增强先导化合物与靶分子（某个关键的生物合成酶）的相互作用，提高核苷类似物对靶分子的亲和力和选择性。并采用MTT法以人肝癌细胞（BEL-7402）、人胃癌细胞（BGC-823）、肺癌细胞（A549）为测试细胞株对这

些化合物进行体外抗肿瘤活性评价，以期为进一步发现活性良好的化合物奠定基础

。

Figure1Molecularstructuresofnucleosideanaloguescontaining1，2，3-triazole

1合成路线

合物2。化合物2在60℃下于DMF溶液中与叠氮化钠发生亲核取代反应得到5'-叠氮基司他夫定3。室温下化合物3在硫酸铜/铜存在条件

3-下与端基炔烃发生Huisgen1，偶极环加成反应得到目标化合物。合成路线见图2。

冰水浴条件下，以司他夫定和对甲苯磺酰氯

为起始原料，在三乙胺存在的条件下进行反应，经甲醇和二氯甲烷混合溶剂重结晶得到磺酸酯类化

收稿日期：2014－04－10

基金项目：国家自然科学基金项目（21172019）作者简介：刘宁宁（1984－），男（汉族），山东德州人，博士研究生；*通讯作者：武钦佩（1964－），男（汉族），安徽宿

Tel：（010）68918511，E-mail：qpwu@州人，教授，博士生导师，主要从事药物化学及有机合成研究，

。

266

中国药物化学杂志第24卷

Figure2Thesyntheticroutetotargetcompounds

2合成实验

1

H-NMＲ和13C-NMＲ谱采用BrukerAM－400

型核磁共振波谱仪测定（TMS为内标）；熔点采用XT4A熔点仪测定（温度未校正）。薄层色谱板和柱色谱硅胶系烟台化学工业研究院生产（40～50μm）；所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。2.15'-对甲苯磺酰基司他夫定（2）的合成

将化合物18.96g（40mmol）置于100mL单口烧瓶中，用甲苯共蒸后溶于55mL二氯甲烷中，加入三乙胺4.85g（48mmol），冰水浴下加入对甲苯磺酰氯9.12g（48mmol），磁力搅拌30min后撤去冰水浴，TLC跟踪反应，室温反应，

8h后原料消耗完毕。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷（20mL×3）萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水（20mL×2）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到粗品，用甲醇和二氯甲烷混合溶剂对固体进行重结晶，得白色固体（2）13.1g，收率为86.5%。2.2

5'-叠氮基司他夫定（3）的合成

Table1

Compd.2

Yield/%86.5

在60℃下将化合物22.41g（6.3mmol）溶

于15mLDMF中，向其中加入叠氮化钠520mg（8mmol），2.5h后原料消耗完毕。向磁力搅拌，滤液中加入二氯甲烷（20mL）和水（15mL×3），萃取，有机相用饱和食盐水洗涤（20mL×2），收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂后得到淡黄色固体。柱色谱分离（甲醇-二氯甲烷，体积比为3∶97），得到白色固体（3）1.47g，收率为93.1%。

2.3化合物（4a～4n）的合成通法

将化合物3（0.2mmol）置于25mL单口烧瓶中，取叔丁醇、蒸馏水各1.5mL加入烧瓶中，磁力搅拌下依次加入端基炔烃0.24mmol、五水硫酸铜0.04mmol、单质铜0.8mmol，磁力搅拌，TLC跟踪反应。原料点消失后减压蒸除溶剂得到黄色固体，柱色谱分离（甲醇-二氯甲烷，体积比梯度洗脱），得到白色固体4a～为3∶97→5∶95，4n。

合成的16个目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证，其收率、熔点以及氢碳谱数据见表1。

13

1

Theyields，meltingpoints，H-NMＲandC-NMＲofthetargetcompounds

13

mp/℃

1

H-NMＲ（400MHz，DMSO-d6）δ

C-NMＲ（100MHz，

DMSO-d6）δ

120－1221.74（s，3H，5-CH3），2.40（s，3H，Ar-CH3），4.20－4.24（m，

2H，H-5a'andH-5b'），4.95（s，1H，H-4'），6.00（d，J=

5.8Hz，1H，H-3'），6.33（d，J=6.0Hz，1H，H-2'），6.77（s，1H，H-1'），7.18（s，1H，H-6），7.43（d，J=8.1Hz，1H，Ar-H），7.70（d，J=8.2Hz，1H，Ar-H），11.36（s，1H，NH）

12.4，21.6，71.2，

83.6，89.5，110.1，127.7，128.0，130.6，132.3，133.2，136.4，145.7，151.2，164.2

（tobecontinued）

第4期刘宁宁等：司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

ContinuedTable1

13

267

Compd.3

Yield/%93.1

mp/℃

1

H-NMＲ（400MHz，DMSO-d6）δ

C-NMＲ（100MHz，

DMSO-d6）δ

172－1731.77（s，3H，5-CH3），3.56（dd，J=13.4，4.4Hz，1H，H-5'a），

3.66（dd，J=13.4，3.6Hz，1H，H-5'b），4.93（t，J=1.7Hz，

1H，H-4'），6.03－6.07（m，1H，H-3'），6.42－6.47（m，1H，H-2'），6.82－6.86（m，1H，H-1'），7.18（d，J=1.0Hz，1H，H-6），11.37（s，1H，NH）

12.6，53.7，84.9，

89.9，110.0，127.0，135.0，136.2，151.3，164.3

4a85.0

246－2471.27（s，3H，5-CH3），4.72－4.80（m，2H，H-5'aandH-5'b），

5.19－5.23（m，1H，H-4'），5.93－5.96（m，1H，H-3'），6.04

（s，1H，H-1'），6.59－6.64（m，1H，H-2'），6.73－6.78（m，1H，H-6），7.32（t，J=7.4Hz，1H，Ar-H），7.42（t，J=7.4Hz，2H，Ar-H），7.81（d，J=8.5Hz，2H，Ar-H），8.49（s，1H，tria-zole-H），11.37（s，1H，NH）

12.3，52.3，84.0，

89.6，110.0，123.3，125.5，127.2，128.3，129.3，131.1，134.8，135.4，146.7，151.2，164.0

12.3，52.3，84.0，89.7，109.9，116.2，123.3，127.2，127.6，134.8，135.4，145.8，151.2，161.2，163.2，164.0

12.5，21.0，52.4，57.5，84.1，89.7，110.1，126.6，127.2，134.6，135.6，142.2，151.1，164.2，170.6

4b93.7

259－2601.27（s，3H，5-CH3），4.74－4.76（m，2H，H-5'aandH-5'b），

5.18－5.25（m，1H，H-4'），5.93－5.97（m，1H，H-3'），6.04

（d，J=1.1Hz，1H，H-1'），6.59－6.67（m，1H，H-2'），6.73－6.78（m，1H，H-6），7.26－7.31（m，2H，Ar-H），7.86（m，2H，Ar-H），8.48（s，1H，triazole-H），11.37（s，1H，NH）

4c92.3

225－2261.68（s，3H，5-CH3），2.00（s，3H，COCH3），4.65（dd，J=

14.7，4.7Hz，1H，H-5'a），4.75（dd，J=14.7，3.8Hz，1H，H-5'b），5.07（q，J=12.7Hz，2H，CH2OOCCH3），5.13－5.16（m，1H，H-4'），5.95－5.99（m，1H，H-3'），6.27（s，1H，H-1'），6.56－6.58（m，1H，H-2'），6.73－6.75（m，1H，H-6），8.07（s，1H，triazole-H），11.37（s，1H，NH）

4d87.7

255－2561.30（s，3H，5-CH3），3.78（s，3H，ArOCH3），4.72－4.74（m，

2H，H-5'aandH-5'b），5.18（m，1H，H-4'），5.92（m，1H，H-3'），6.04（d，J=1.2Hz，1H，H-1'），6.59（m，1H，H-2'），6.74－6.76（m，1H，H-6），6.98－7.01（m，2H，Ar-H），7.73－7.76（m，2H，Ar-H），8.37（s，1H，triazole-H），11.30（s，1H，NH）

12.4，52.3，55.6，

84.0，89.6，110.0，114.7，122.4，123.7，126.9，127.2，134.8，135.4，146.6，151.2，159.4，164.112.1，52.4，55.4，84.0，89.7，110.1，123.5，125.8，126.9，127.3，129.2，129.7，131.7，133.2，134.6，135.5，143.4，151.2，164.1

12.3，14.4，22.4，31.0，31.3，35.3，52.3，84.0，89.6，110.1，122.9，125.5，127.2，128.6，129.2，134.8，135.4，142.5，146.8，151.2，164.0

4e88.9

227－2281.38（s，3H，5-CH3），4.79－4.84（m，2H，H-5'aandH-5'b），

5.19－5.23（m，1H，H-4'），5.96－5.99（m，1H，H-3'），6.27

（d，J=1.1Hz，1H，H-1'），6.58－6.60（m，1H，H-2'），6.75－6.79（m，1H，H-6），7.61（t，J=7.7Hz，1H，Ar-H），7.75（t，J=7.6Hz，1H，Ar-H），7.84（d，J=7.9Hz，1H，Ar-H），7.89（d，J=7.7Hz，1H，Ar-H），8.26（s，1H，triazole-H），11.32（s，1H，NH）

4f88.6

237－2380.86（m，3H，CH2CH2（CH2）2CH3），1.23－1.33（m，7H，

CH2CH2（2）2CH3and5-CH3），1.55－1.61（m，2H，CH2CH2（CH2）2CH3），2.58－2.62（m，2H，2CH2（CH2）2CH3），4.72－4.76（m，2H，H-5'aandH-5'b），5.18－5.21（m，1H，H-4'），5.93－5.97（m，1H，H-3'），6.03（s，1H，H-1'），6.58－6.59（m，1H，H-2'），6.74－6.75（m，1H，H-6），7.23（d，J=8.0Hz，2H，Ar-H），7.72（d，J=8.0Hz，2H，Ar-H），8.44（s，1H，triazole-H），11.33（s，1H，NH）

（tobecontinued）

268

中国药物化学杂志

ContinuedTable1

13

第24卷

Compd.4g

Yield/%94.5

mp/℃

1

H-NMＲ（400MHz，DMSO-d6）δ

C-NMＲ（100MHz，

DMSO-d6）δ

216－2171.28（t，J=7.0Hz，3H，OCH2CH3），1.58（s，3H，5-CH3），

4.28－4.32（m，2H，OCH2CH3），4.78－4.83（m，2H，H-5'aandH-5'b），5.19－5.21（m，1H，H-4'），5.94－5.97（m，1H，

H-3'），5.97（s，1H，H-1'），6.59－6.62（m，1H，H-2'），6.70－6.73（m，1H，H-6），8.64（s，1H，triazole-H），11.34（s，1H，NH）

12.4，14.6，52.3，

61.0，83.7，89.7，109.9，127.2，130.9，134.7，135.2，139.1，151.1，160.6，164.1

4h90.5

241－2421.31（s，3H，5-CH3），4.76－4.79（m，2H，H-5'aandH-5'b），

5.18－5.22（m，1H，H-4'），5.93－5.95（m，1H，H-3'），6.00

（d，J=3.9Hz，1H，H-1'），6.59－6.63（m，1H，H-2'），6.74－6.77（m，1H，H-6），7.50（s，1H，thiophene-H），7.62（s，1H，thiophene-H），7.83（s，1H，thiophene-H），8.35（s，1H，tria-11.34（s，1H，NH）zole-H），

12.2，52.2，84.0，

89.6，110.1，121.2，123.1，126.2，127.2，127.5，132.5，134.8，135.4，143.3，151.2，164.1

12.3，21.5，52.3，84.0，89.7，110.0，122.7，123.3，126.1，127.2，128.9，129.2，131.0，134.8，135.4，138.4，146.8，151.2，164.1

12.4，21.3，52.3，84.0，89.6，110.1，122.9，125.5，127.2，128.3，129.8，134.8，135.4，137.6，146.7，151.2，164.112.2，52.5，84.1，89.8，110.2，124.4，124.8，125.1，125.6，125.7，126.0，126.5，126.9，127.2，127.8，127.8，128.1，128.4，130.8，131.0，131.4，134.9，135.5，146.5，151.2，164.012.5，52.0，84.2，89.5，110.0，126.8，127.1，133.6，134.8，135.6，151.1，164.2

4i86.7

240－2411.28（s，3H，5-CH3），2.34（s，3H，Ar-CH3），4.76－4.79（m，

2H，H-5'aandH-5'b），5.19－5.24（m，1H，H-4'），5.94－5.97

（m，1H，H-3'），6.04（s，1H，H-1'），6.61－6.63（m，1H，H-2'），6.74（s，1H，H-6），7.14（d，J=7.3Hz，1H，Ar-H），7.29（d，J=7.5Hz，1H，Ar-H），7.62－7.65（m，2H，Ar-H），8.46（s，1H，triazole-H），11.34（s，1H，NH）

4j88.5

254－2551.30（s，3H，5-CH3），2.33（s，3H，Ar-CH3），4.75－4.79（m，

2H，H-5'aandH-5'b），5.20（m，1H，H-4'），5.91（m，1H，H-6.03（s，1H，H-1'），6.60－6.63（m，1H，H-2'），6.75（s，3'），1H，H-6），7.23（d，J=7.6Hz，2H，Ar-H），7.71（d，J=7.6Hz，2H，Ar-H），8.44（s，1H，triazole-H），11.34（s，1H，NH）

4k85.3

248－2501.15（s，3H，5-CH3），4.89（m，2H，H-5'aandH-5'b），5.30－

5.35（m，1H，H-4'），6.00－6.07（m，1H，H-3'），6.28（d，J=

1.2Hz，1H，H-1'），6.64（q，J=1.6Hz，1H，H-2'），6.73－6.78（m，1H，H-6），7.35（t，J=7.6Hz，1H，H-7″），8.21－8.23（m，3H，H-3″，6″，8″），8.29－8.35（m，4H，H-4″，5″，9″，10″），8.72（s，1H，triazole-H），8.83（d，J=9.2Hz，1H，H-2″），11.31（s，1H，NH）

4l92.3

240－2411.66（s，3H，5-CH3），4.74－4.78（m，2H，H-5'aandH-5'b），

5.15－5.17（m，1H，H-4'），5.91－5.99（m，1H，H-3'），5.94（s，1H，H-1'），6.57－6.61（m，1H，H-2'），6.73（s，1H，H-6），7.73（s，1H，triazole-H），8.04（s，1H，triazole-H），11.36（s，1H，NH）

4m85.3

230－2311.70（s，3H，5-CH3），2.10（s，3H，NHCOCH3），4.61－4.64

（dd，J=14.5，5.0Hz，1H，H-5'a），4.72－4.75（dd，J=15.0，4.0Hz，1H，H-5'b），5.00－5.08（q，J=14.5Hz，1H，NCH2），5.12（s，1H，H-4'），5.96－6.03（m，1H，H-3'），6.39（s，1H，H-6.55－6.61（m，1H，H-2'），6.75－6.81（m，1H，H-6），1'），7.16（d，J=8.0Hz，1H，H-5″），8.06（s，1H，triazole-H），8.19（s，1H，H-6″），10.85（s，1H，H-3″），11.38（s，1H，NH）

12.5，24.8，52.6，

84.1，89.7，95.8，110.2，125.7，127.3，134.5，135.8，142.5，150.5，151.1，155.4，163.0，164.2，171.4

（tobecontinued）

第4期刘宁宁等：司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

ContinuedTable1

13

269

Compd.4n

Yield/%92.8

mp/℃

1

H-NMＲ（400MHz，DMSO-d6）δ

C-NMＲ（100MHz，

DMSO-d6）δ

250－2511.68（s，3H，5-CH3），4.61－4.73（m，2H，H-5'），5.10（s，1H，

H-4'），5.41（q，J=15.5Hz，2H，N（9″）-CH2），5.95－6.01（m，1H，H-3'），6.36（s，1H，H-1'），6.53－6.57（m，1H，H-6.74－6.78（m，1H，H-6），7.25（s，2H，N（6″）H2），8.042'），

（s，1H，triazole-H），8.13（s，1H，H-8″），8.18（s，1H，H-2″），

11.39（s，2H，NH）

12.5，38.5，52.6，

84.1，89.7，110.2，119.1，125.4，127.3，134.5，135.7，141.0，143.0，149.8，151.2，153.0，156.4，164.2

3抗肿瘤活性的测定

MTT的1640培养基（含10%血清）。置于37℃、

5%CO2的孵箱中培养4h后弃液，每孔加入DMSO150μL，常温下振摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio－Ｒad450型酶标仪测定每孔吸光度（A）。未加细胞未加药为本底（即为100%抑制）。只加细胞未加入待测化合物的为阴性对照（即为0%抑制）。

A（阴性对照）－A（待测化合待测品抑制率%=［

A（阴性对照）－A（本底）］×100%。以物）］/［

FU作参照，抗癌药物5-新合成的2个化合物在

BEL7402和体外检测对受试肿瘤细胞A549、BGC823的IC50值见表2。

·L－1）IC50/（μmol

BEL7402＞10060.491.41

BGC823＞10030.003.31

A549＞10040.853.25

采用MTT法测定目标化合物对3种人癌细

胞的增殖抑制作用。将待测化合物加入一定量的DMSO使其完全溶解。用含10%（体积分数）血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板中（每孔100μL），置于37℃、体积分数5%CO2的孵箱中培养24h。加入待测化合物的工6.25、12.5、25、作液。使其纯品终浓度为：3.125、50、100μmol·L－1（每个浓度4个复孔）。作用72hmL－1后弃去培养液，每孔加入100μL含0.5mg·

Table2

Compd.4a4k5-FU

Cytotoxicityofcompounds4aand4kagainstcancercelllines

4结果与讨论

3-实验发现在Huisgen1，偶极环加成反应

范子的相互作用可能会是一些特殊的静电作用、

德华相互作用、芳环的堆积效应或者就是一种疏水作用。化合物4k有中等强度的抗肿瘤活性可能就是由于三唑环4位上连接的芘基的芳环堆积效应所致。参考文献：

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中，含有吸电子基团的端基炔烃比连有供电子基

的炔烃反应时间要短。化合物4k有较强的紫外吸收特性，能产生明显的荧光效应，这对跟踪观察此化合物的作用靶点以及在癌细胞内的运输非常有利。从表2中可以看出化合物4a对3种癌细·L－1，胞的IC50值均大于100μmol故对此3种癌

细胞不具有增殖抑制活性；化合物4k对3种癌细胞具有中等强度的癌细胞增殖抑制活性，对BGC-823（人胃癌细胞）的增殖抑制活性最好，达

·L－1。到了30.0μmol

5'-羟基被三氮唑环取代的脱氧核苷类似物

因不存在被磷酸化的5'-羟基，体内代谢不会转化为磷酸酯的形式发挥作用，所以生物靶与核苷分

270

21（2）：96－105．

中国药物化学杂志第24卷

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Synthesisandantitumoractivityofstavudinederivatives

LIUNing-ning，DUTi-jian，YANGLing，ZHANGQing-shan，WUQin-pei*

（SchoolofChemicalEngineeringandEnviroment，BeijingInstituteofTechnology，Beijing100081，China）Abstract：Manynucleosideanalogsarerationallydesignedasanticancerdrugsusedclinicallyforbothsolidtumorsandhematologicalmalignancies．Despitetheavailabilityofseveralnucleosideanaloguesintheclinic，thedevelopmentofneweragentswithimprovedpropertiesisstilldemandedtoovercomeissuesofresis-tance，poororalbioavailability，long-termtoxicity．Theintroductionofatriazoleringintonucleosidestoim-provebioactivityinantitumorandantivirusagentshasbecomewidespreadindrugdesignpractices．Startingfromstavudineviamesylation，azidationandCu-catalyzedazide-alkynecycloaddition，totally16targetcom-poundsweresynthesizedandallofthemwerenotreportedyet，andallofthemwereconfirmedby1H-NMＲand

13

C-NMＲ．Amongthem，compound4kshowedmoderateactivityagainsttumorcelllines，BEL7402

（60.49μmol·L－1），BGC823（30.00μmol·L－1）andA549（40.85μmol·L－1）．Theresultmightsuggest

thattheconjugationeffectsofthetriazoleringwiththearomaticsystemmaybeessentialfor

bioactivity．

Keywords：stavudine；1，2，3-triazole；clickchemistry；nucleosideanalog

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/w8j4.html