新型抗血小板药物的研究进展

综述

新型抗血小板药物的研究进展

沈松萃 仇兴标

(上海交通大学附属胸科医院,上海 200030)

中图分类号 R973+.2 文献标识码 A

ProgressinNewAntiplateletAgents SHENSongcui QIUXingbiao Shanghai ChestHospitalAf filiatedtoJiaotongUniversity,Shanghai200030,China 在目前的冠心病治疗方案中,阿司匹林联合血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂氯吡格雷已被广泛应用于急性冠脉综合征及接受冠状动脉支架手术的冠心病患者中,其降低心血管不良事件的作用得到了许多临床研究[1 2]的证实。作为第2代噻吩吡啶类衍生物,氯吡格雷比噻氯吡啶有较好的安全性,但存在起效慢、药效作用个体差异大、部分患者 低反应性 [3]等缺点,所以新的抗血小板药物在不断研发。

1 新型ADPP2Y12受体拮抗剂

ADP存在于血小板内的高密度颗粒中,与生理止血及血栓形成有关。人类血小板有3种不同的ADP受体:P2Y1、P2Y12和P2X1受体。其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体,干扰ADP介导的血小板活化而发挥作用。传统的药物有噻氯吡啶和氯吡格雷,新开发的P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛和依诺格雷等。Bellemain Appaix等[4]进行的分析发现,在包括8项主要研究的48599例患者中,相对于传统的P2Y12受体拮抗剂,新型药物使病死率大幅降低,冠状动脉植入支架患者的主要心脏不良事件减少18%(P<0.001),支架内血栓形成减少40%(P<0.001),显著优于传统药物。

1.1 普拉格雷(prasugrel) 它是口服的第3代噻吩吡啶类药物,首次服用负荷剂量为60mg,维持量为10mg/d,它在体内代谢转化为活性成分后不可逆地作用于血小板P2Y12受体。相比于氯吡格雷,普拉格雷起效较快,服用负荷剂量30min后血小板抑制率超过80%,4h内达到药物浓度达峰值。并且,普拉格雷的代谢产物不受CYP450基因多态性

[5]

及质子泵抑制剂的影响,研究证实普拉格雷较氯吡格雷具有更快抑制血小板聚集作用(IPA),其原

通讯作者 仇兴标,E mail:Drsinba@

因可能是普拉格雷活化代谢产物的浓度更高。PRINCIPLE TIMI38试验[5]将13608例拟行冠状动脉支架置入的中高危急性冠状动脉综合征患者随机分为普拉格雷组(60mg负荷剂量,10mg/d维持)和氯吡格雷组(300mg负荷剂量,75mg/d维持),持续观察6~15个月,结果表明普拉格雷显著降低了心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点事件率(9.9%比12.1%,P<0.001),尤为突出的是明显减少了总的心肌梗死风险(7.4%比9.7%,P<0.0001)。同时,成本 效果分析显示,普拉格雷因降低再次住院率而节省医疗支出。美国食品与药品管理局(FDA)于2010年已批准将其用于拟行介入治疗的急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者。然而,在PRINCIPLE TIMI38

[5]

试验中,普拉格雷组的出血事件发生率高于氯吡格雷组(2.4%比1.8%,P=0.03),特别是在既往有缺血性脑血管事件的患者中出血风险较大。因此,有研究[7]建议年龄 75岁及既往有卒中等脑血管事件的患者不推荐使用普拉格雷。

1.2 替卡格雷(ticagrelor) 它是一种口服的非噻吩吡啶类药物,与氯吡格雷与普拉格雷不同的是,它能直接而又可逆地作用于P2Y12受体,半衰期为12

[6]

h,每天需服药2次。PLATO研究将18624例急性冠状动脉综合征患者,随机分为替卡格雷组(180mg负荷剂量,随后90mg每日2次)和氯吡格雷组(300~600mg负荷剂量,随后75mg/d)2个治疗组,所有患者均给予阿司匹林,随访6~12个月,结果显示,替卡格雷组的主要终点事件发生率(心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)低于氯吡格雷组(9.8%比11.7%,P<0.001),特别是显著降低了心肌梗死发生率(5.8%比6.9%,P=0.005)和心血管全因死亡率(4.0%比5.1%,P=0.001),2组出血事件发生率无显著差异。PLATO遗传学亚组研究[7]结果显示,替卡格雷在预防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均较氯吡格雷具有优

势。ONSET OFFSET研究对替卡格雷和氯吡格雷的药效学进行对比分析,结果表明180mg负荷剂量的替卡格雷比600mg负荷剂量的氯吡格雷抑制血小板作用更迅速,在维持阶段能维持药效,停药后作用消失较快。因此,该药在急性冠状动脉综合征患者行早期冠状动脉支架治疗及拟行冠状动脉搭桥治疗时具有优势。在PLATO的一项亚组研究[9]显示,对急性冠状动脉综合征拟行冠状动脉搭桥的患者,替卡格雷比氯吡格雷能更有效降低心血管病死率(4.0%比7.5%,P<0.05),而不增加严重出血发生率。但患者未严格按时服药而擅自停药可能增加心肌梗死和卒中的风险。在PLATO研究[7]中,替卡格雷治疗组患者呼吸困难、心率缓慢和血尿酸升高的发生率较高。

1.3 坎格雷洛(cangrelor) 它是一种静脉应用的三磷酸腺苷类似物,直接、可逆地作用于P2Y12受

[10]

体。有研究入选5362名急性冠状动脉综合征患者,在冠状动脉支架术中随机给予静脉坎格雷洛或安慰剂,随后均给予600mg氯吡格雷,结果显示,与安慰剂相比,坎格雷洛并不能减少包括冠状动脉支架术后48h内死亡﹑心肌梗死及缺血所致的血运重建在内的联合终点事件的发生率,但可以减低支架内血栓发生率(0.2%比0.6%,P=0.02)及全因死亡率(0.2%比0.7%,P=0.02),坎格雷洛组大出血的发生率偏高(5.5%比3.5%,P<0.001),但2组输血发生率并无显著差异。有研究[11],8716例接受冠状动脉支架治疗的急性冠状动脉综合征患者术前随机静脉给予坎格雷洛或口服氯吡格雷600mg,坎格雷洛同样未能降低主要终点事件的发生率,并且增加了轻微出血(17.6%比15.2%,P=0.003)及呼吸困难(1.0%比0.4%,P=0.001)的发生率。在STEP AMI研究[12]中,坎格雷洛与阿替普酶被联合应用于急性心肌梗死的患者,比单用坎格雷洛或阿替普酶更能改善TIMI血流灌注,心电图的ST段回落也更明显。总的来说,坎格雷洛在急性冠状动脉综合征支架术患者中未表现出相对于600mg负荷剂量氯吡格雷的优势,然而它在急性心肌梗死联合溶栓方面依然有着良好的应用前景。1.4 依诺格雷(elinogrel) 它是正处于研究阶段的新药,直接﹑可逆地作用于P2Y12受体,有口服和静脉2种给药途径。INNOVATE PCI 期临床

[13]

研究结果显示,在非急诊PCI治疗的患者静脉应用或口服依诺格雷对血小板抑制作用起效比氯吡格雷快速,效力更强。

2 蛋白酶激活受体PAR 1拮抗剂

蛋白酶激活受体(protease activatedreceptors,

[8]

PAR)与G蛋白相藕联,人类有4种PAR亚型,其中血小板只表达PAR 1和PAR 4受体,凝血酶介导的血小板激活通过PAR 1和PAR 4介导,PAR1

[14]

又起着最主要的作用。Derian等发现,PAR 1受体拮抗剂能选择性地干扰凝血酶介导的血小板活化作用,从而对抗病理性血栓形成,同时不影响保护性止血过程,因而不增加出血风险,从理论上说是理想的抗血小板药物。目前处于研究中的是SCH530348和E5555两种PAR 1受体拮抗剂。2.1 SCH530348 它是一种口服的选择性PAR 1受体拮抗剂,一项 期临床试验TRA PCI[15]评价了SCH530348的安全性和有效性。573名接受冠状动脉支架治疗的冠心病患者被随机分为口服不同剂量的SCH530348组(10mg、20mg、40mg负荷剂量及0.5mg、1.0mg、2.5mg维持剂量)和安慰剂组。所有患者均口服阿司匹林和氯吡格雷,随访时间为60d,应用不同方案抗血小板药物的冠状动脉支架患者之间TIMI大出血及小出血事件发生率无显著差异,口服SCH530348有明显减少全因性死亡、卒中及心肌梗死的趋势(7%比5%,P<0.01)。2项 期临床试验TRA2P TIMI50和TRA CER正在进行中,用于评价SCH530348对动脉粥样硬化性疾病和接受标准化治疗的急性冠脉综合征患者的疗效和安全性。

2.2 E5555 它是口服PAR 1受体拮抗剂,其药理机制为调节凝血酶 血小板内皮活化反应,并不增加出血时间。有 期临床试验[16]结果显示协同应用E5555可能增加阿司匹林和氯比格雷的抗血小板效用。

3 血栓素TXA2受体拮抗剂

血栓素A2由环氧化酶产生,与血小板激活过程及血管收缩有关,在血栓形成及生理止血过程中起到重要作用。水杨酸类药物阿司匹林即通过抑制环氧化酶(COX)减少血栓素A2的合成,发挥抗血小板作用。由于它存在 阿司匹林抵抗 和胃肠道不良反应多等缺陷,正不断开发全新的TXA2受体拮抗剂,其中较为突出的是terutroban和nitroaspirin。

3.1 Terutroban(S18886) 它是一种口服的非前列腺素类可逆的TXA2受体拮抗剂,它还有防止动脉粥样硬化形成、逆转斑块和改善血管内皮功能的

[17]

作用。一项新的临床PERFORM研究正在进行,目的是比较terutroban与阿司匹林对卒中患者在预防心血管事件方面的优劣。

3.2 Nitroaspirin(NCX40161) 其药理机制为同时抑制血小板COX1和COX2活性,通过抑制TXA2合成,减少血小板聚集作用。由于它代谢后释放NO,后

Lancet,2010,376(9749):1320 1328.

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[10]

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[17]

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者可能参与抑制不依赖于COX的血小板黏附分子的

表达,所以在 阿司匹林抵抗 的人群中很有可能起到良好的抗血小板效果。同时,NO可能减少阿司匹林成分引起的胃肠道不良反应,其机制是促进胃黏液的分泌,改善胃黏膜的血供以及促进新生血管生成,增强胃的自身修复能力,对合并胃溃疡的患者无疑是一个福音。目前该药在动物试验中被证实有减少支架内再狭窄和抑制桥血管内皮增生的功能。4 结 语

抗血小板治疗是预防和治疗冠心病的基石,但同时又是一把双刃剑,在降低心血管不良事件的同时,也带来诸多风险。新的研发旨在寻找具有疗效确切、不良反应少、出血风险低且方便服用的抗血小板药物,新的抗血小板靶点集中在ADP受体、PAR1受体、TXA2受体等方面,相信随着研究的深入,更多的新药会进入临床应用。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/w304.html