肠促胰素的胰腺外作用研究进展

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肠促胰素的胰腺外作用研究进展

纪立农

【提要】肠促胰素是经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的一类激素。人体中，胰升糖素样肽１（ＧＬＰ—１）和糖依赖性胰岛素释放肽（ＧＩＰ）发挥肠促胰素效应。本文简要介绍肠促胰素的胰腺作用，重点回顾其胰腺外生理作用，以全面评价肠促胰素类药物的临床应用前景。

【关键词】肠促胰素；胰升糖素样肽１；糖依赖性胰岛素释放肽；糖尿病，２型

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二十世纪初，人们认识到营养物质摄人后会刺激肠粘膜释放某种因子，而该因子能够激发胰腺分泌具有降糖作用的物质：随后进一步发现，口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量．这种现象被称为“肠促胰素”效应…。人体内主要有两种肠促胰素：第一个被发现的肠促胰素，是从猪小肠提取物中分离出来的、具有葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌作用的物质．称为糖依赖性胰岛素释放肽（ｄｕｃｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

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当比值下降时，钾离子通道不能被关闭，胰岛素分泌的启动机制不能被触发［３］。同时，ＧＬＰ．１还可与仪细胞上的受体结合．通过直接作用或生长抑素的旁分泌作用．抑制胰高血糖素分泌。从而对血糖升高进行调节【４］。ＣＬＰ．１可通过不同信号通路抑制ｐ细胞凋亡，其中最主要是通过激活环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）和磷脂酰肌醇－３．激酶（Ｐ１３Ｋ）途径，提高细胞中抗凋亡分子Ｂｃｌ．２和Ｂｃｌ．ｘＬ的水平，降低促凋亡分子ｃ鹊ｐａｓｅ一３水平，从而抑制ｐ细胞凋亡、促进Ｂ细胞增殖【５】。ＧＬＰ．１的胰腺生理作用和２型糖尿病患者ＧＬＰ一１分泌减少［６】，而外源性给予ＧＬＰ．１能增加胰岛素分泌，那么其可作为２型糖尿病治疗的崭新武器。多项研究表明，长效人ＧＬＰ．１类似物可以有效降低２型糖尿病患者的血糖水平、改善Ｂ细胞功能和减少低血糖风险。

ＧＩＰ是人１７号常染色体长臂基因编码的具有４２个氨基酸的肽类物质，在碳水化合物和脂类刺激下，主要由十二指肠和空肠近端的Ｋ细胞分泌。营养物质摄人后，Ｋ细胞分泌的ＧＩＰ通过与胰腺Ｂ细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，该过程中主要涉及抑制Ｋ。通道、增加细胞内ｃａ２＋和刺激胞吐作用等分子机制【７］。但２型糖尿病患者的循环ＧＩＰ水平正常或升高［８］，同时ＧＩＰ对Ｂ细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，并对仪细胞没有作用［９ｊ，因而限制了其临床应用前景。

二、肠促胰素的中枢神经作用

ＧＬＰ．１可与脑中负责调节食物摄取区域的受体结合，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用。从而达到减少摄食的目的。ＧＬＰ—ｌ免疫阳性神经元细胞位于孤束核和延髓网状结构，孤束核中的ＧＬＰ．１免疫阳性细胞数是网状结构的３倍，并主要位于中间亚核、内侧亚核和外侧亚核，其中，内侧亚核主要与胃肠功能相关【Ｉ…。因此，ＧＬＰ．１受体主要表达在大脑中负责调节食物

ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）；随后，

在对哺乳动物胰高血糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现了第二个可以刺激胰岛素分泌的肠促胰素，即胰升糖素样肽１（ｄｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ—ｌ，ＧＬＰ一１）。近年来，随着对Ｂ细胞功能衰减、体重增加、心血管风险、高血压等糖尿病治疗挑战的认识不断深入，肠促胰素降糖同时具有的多种生理优势引起了学者们的广泛关注。

一、肠促胰素的胰腺作用

ＧＬＰ—ｌ是人２号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码而后经修饰的具有３０个氨基酸的肠肽类激素，在食物刺激下由回肠和结肠的Ｌ细胞分泌释放人血．从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制Ｂ细胞凋亡、促进ｐ细胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌等生理作用心Ｊ。ＧＬＰ．１的促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性特点，是因为ＧＬＰ．１与其Ｂ细胞上的特异受体结合引发一系列反应，其中生成的ＰＫＡ依赖于＾ＴＰ／ＡＤＰ比值变化从而触发钾离子通道关闭．而葡萄糖浓度又决定

Ａ７ＩⅣＡＤＰ比值的改变。当ＡＴＰ／ＡＤＰ比值升高时。Ａ，Ｉ＇Ｐ依赖的

钾通道关闭并导致细胞膜去极化．引起胰岛素的分泌。相反。

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作者单位：１０００４４北京大学糖尿病中心、北京大学人民医院内分泌科

摄取的区域【８】，并且研究表明脑室内注射低剂量的ＧＬＰ．１可以产生抑制食物摄取的作用【１“。在健康受试者中，静脉输注高

增录６ａ．１

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于生理水平的ＧＬＰ．Ｉ可以诱导增加饱腹感，同时减少食物摄取ｍＪ。同样，ＧＬＰ．１也可增加肥胖和２型糖尿病患者的饱胀感、降低食欲。在一项评价连续使用ＧＬＰ．１的长期效果的研究中．２０例２型糖尿病患者通过胰岛素泵持续输注ＧＬＰ—ｌ６周后，明显增强饱胀感、降低饥饿感，同时显著降低预计进食量ｍ］。外周注射ＧＬＰ．１可以增加饱腹感并减少摄食的确切机制尚不明确，但可能与ＧＬＰ．１的对迷走神经传人纤维的作用、直接与血脑屏障自由区受体结合、抑制胃排空、从而增加饱腹

感和恶心副作用等机制相关。

大规模临床研究证实，长效ＧＬＰ．Ｉ类似物治疗可使糖尿病患者

的收缩压下降２．１～６．７ｍｍＨｇ（１

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ｋＰａ），同时，

该作用在基线收缩压较高的患者中尤为明显、并独立于同期服用的降压药物、也与患者的体重减少无显著相关性心埘］。ＧＬＰ．１的抗高血压作用可能与其增加钠和水的排泄有关∞Ｊ。Ｎｙｓｔｍｍ等【２６ｊ的研究表明，ＧＬＰ．１输注显著增加内皮依赖的血管舒张程度的相对变化，改善２型糖尿病患者的内皮功能，但在健康人群中，ＧＬＰ．１输注对内皮功能没有显著影响。Ｐｌｕｔｚｋｕ等的脚把分析进一步证实．长效ＧＬＰ一１类似物治疗２６周可以改善２型糖尿病患者的血脂谱、脑钠肽和高敏ｃ反应蛋白等其他心血管危险因素［２７］。

２．ＧＬＰ．１的心肌缺血、心功能作用：心肌梗塞是糖尿病患者常见的急性心血管疾病，梗塞后再灌注的心肌功能恢复情况影响患者的预后。Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ等Ⅲ］将６只狗的冠状动脉左旋支

闭塞１０ｍｉｎ后进行２４ｈＧＩ，．１再灌注。结果表明，缺血再灌注

ＧＩＰ在中枢神经系统主要起到促进神经祖细胞增殖和协调行为的作用，而没有抑制食欲、减少摄食的作用。脑海马部位可以表达ＧＩＰ，同时ＧＩＰ受体主要位于中枢神经系统的大脑皮质、海马和嗅球。大鼠体内实验和成人离体细胞培养实验证实，外源性注射ＧＩＰ可以诱导海马细胞增殖，不同的是，成年ＧＩＰＲ－／．小鼠能够诱导海马齿状回产生大量新增殖细胞，同时，与野生型小鼠相比，过表达ＧＩＰ受体的转基因小鼠增强感觉运动协调能力和记忆识别能力［１“。

三、肠促胰素的胃肠道作用

期间输注ＧＬＰ．１后，心脏的局部室壁运动早期恢复，局部收缩功能完全恢复，并且无再灌注心律失常发作。在起搏诱导的扩张性心肌病狗中进行的研究表明，４８

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ＧＬＰ．１输注显著增加左

作为一种肠肽类激素，ＧＬＰ．１可以通过与胃肠道受体结合，发挥延缓胃排空和肠道蠕动的作用，并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，从而减少餐后血糖漂移和体重。食物引起的ＧＬＰ．１释放可抑制胃排空和小肠运动．参与所谓的“回肠制动”效应。近期的研究提出，ＧＬＰ．１具有明显的回肠制动效应，在促胰岛素分泌所必需的最小输注速度下。ＧＬＰ．１即可影响胃排空速度，健康志愿者输注生理剂量ＧＩＪＰ．１，会出现剂量依赖性的胃排空和葡萄糖吸收延迟，进而减少餐后血糖浓度ｆｌ“。２型糖尿病患者外源性输注ＧＬＰ。ｌ后，胃排空时间的延长，可以通过减慢营养物质从胃到小肠的运输时间，以达到降低餐后血糖水平的目的［１６，”］。此外，ＧＬＰ．１注射使进食流质后的综合葡萄糖反应增量降低了４０％（Ｐ＝ｏ．０５），从而有效减少餐后血糖漂移［１“。ｌ型糖尿病患者输注ＧＬＰ—ｌ后观察到．胃排窄时问的延长对降低餐后血糖水平具有很大作用ｆＩ…。除了对胃排宅的作用外，ＧＬＰ．１还可以抑制清醒大鼠禁食和进食状态的小肠运动，并且有证据说明禁食状态的动力抑制作用依赖于一氧化氮，而进食状态的抑制作用不依赖于一氧化氮．因此．ＧＬＰ．１对

进食状态的抑制作用更为广泛ｆ２０】。另外，ＧＬＰ—ｌ还能够明显抑

心室射血分数、每搏输出量、心排出量，同时显著降低左室舒张末期压、心率和全身血管阻力，并增加了心肌胰岛素敏感性和心肌葡萄糖摄取［２９］。同样，Ｓ０ｋｏｓ等【３０Ｊ在２１例充血性心衰患者中进行的研究表明，ＧＬＰ．１输注改善充血性心衰患者左室射血分数和功能状态，同时６ｍｉｎ步行距离和生活质量也得到提高。另外，ＧＬＰ．１能对扩张性心肌病、高血压性心衰和心肌梗死的实验模型起到保护作用，并可以恢复慢性心衰患者和血管

成形术后心梗患者的心脏收缩功能［２２】。

五、肠促胰素的其他作用

肠促胰素ＧＬＰ．１或ＧＩＰ，还可以通过与分布于脂肪、肝、肾、肌肉等组织的相应受体结合，发挥其它多种不同生理作用，从而为糖尿病治疗带来多种临床收益。

１．肠促胰素的脂肪作用：肠促胰素具有调整脂肪代谢和脂肪能量摄取的作用。在原代大鼠脂肪细胞和３Ｂ．Ｌ１脂肪细胞培养中，ＧＬＰ—ｌ可以增加胰岛素刺激的葡萄糖代谢作用．增加脂肪的葡萄糖摄取；在大鼠脂肪细胞中．ＧＬＰ．１具有脂肪分解作用，在健康者和２型糖尿病受试者中，ＧＬＰ．１能够减少餐后血浆甘油三酯水平，并且抑制空腹和餐时相关非酯化脂肪酸水平的增加［３¨３｜。离体大鼠脂肪细胞和３，１３．Ｌｌ细胞表达功能性的ＧＩＰ受体，提示ＧＩＰ可能与脂肪代谢控制和肥胖发生相关惮Ｊ。脂肪摄入可以刺激人体分泌ＧＩＰ，同时肥胖个体的血浆ＧＩＰ水平增加，证明其具有调节脂肪细胞代谢、刺激脂肪酸合成的作用［３５，３“。ＧＩＰ的脂肪合成作用包括刺激脂肪酸合成和再酯化，增加胰岛素刺激的脂肪酸合成甘油三酯．上调脂蛋白脂酶，减少糖原刺激的脂肪分解［３７］。同时．ＧＩＰ具有调节体重的作用，ＧＩＰＲ－／．小鼠在几个月高脂饮食后．不能产生饮食诱导的肥胖，并表现出减少脂肪细胞数量的作用”８｜。在大规模ＧＬＰ．１临床试验中，研究数据表明ＧＬＰ—ｌ可以有效的减少脂肪组织含量，最高可达２．４ｋｇ，其中腹腔脂肪含量减少尤为

突出‘３９］。

制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。ＧＬＰ一１对胃肠运动和分泌的作用可能与中枢介导的迷走神经途径相关。ＧＩＰ对胃肠道运动没有明显影响，但在超生理剂量下，可以抑制胃部的胃酸分泌，同时具有上调肠道内已糖转运的功能【２１｜。

四、肠促胰素的心血管作用

由于受体分布等原因，关于ＧＩｐ心血管作用的研究为数不多。相反，ＧＬＰ．１的心血管作用普遍受到各国学者的广泛

关注。

１．ＧＬＰ．１的收缩压、心血管危险因素作用：很多糖尿病患者伴发高血压，并且多数糖尿病患者死于心血管疾病。证据表明，ＧＬＰ．１可通过与相应受体结合发挥降低收缩压、减少心血管危险因素等作用，如啮齿类动物和人类的心血管组织表达的ＧＬＰ．１受体、调节心血管功能的孤素核表达的ＧＬＰ．１受体ｍ］。

２．肠促胰素的肝、肾、肌肉作用：肠促胰素具有抑制肝脏

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葡萄糖生成、刺激肌肉葡萄糖摄取、保护肾脏功能的作用。在离体原代大鼠肝细胞中，ＧＬＰ—ｌ可以促进葡萄糖合成糖原，并

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抑制墅璧葡萄糖生成，这些作用可能与ＧｌＰ—ｌ刺激ｃＡＭＰ生成

相关ｍ川。研究表明，ＧＬＰ－１能增强健康者和糖尿病患者的葡萄糖清除率，并且这种作用不依赖于胰岛素【４２ 驯；而有蝼学者则认为，ＧＬＰ．１不是增加了葡萄糖清除能力，而是抑制ｒ肝脏葡萄糖生成‘川。ＧＬＰ．１可以刺激肌肉的葡萄糖摄取，在大鼠比糖代谢水平。ＧＬＰ—ｌ受体表达于肾脏，其通过增加肾小球滤过

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率和抑制近端小管的钠重吸收，起到诱导钠尿排泄和利尿作

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六、应用前景

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当斋，２型糖尿病治疗手段面临“血糖控制不理想、现有方

案很难从根本上改善Ｂ细胞功能、降糖药物可引起体重增加和低血糖等不良作用、患者同时存在肥胖和高咀压等心血管高危因素”等多种挑战。在这种背景下，人们普遍开始关注新型的肠促胰素类药物。研究证实，肠促胰素具有促进胰岛素的合成和分泌、保护Ｂ细胞、减少低血糖、减少食物摄取、延缓胃排空、降低收缩压和改善心血管危险因素等生理作用。由于ＧＩＰ对２型糖尿病患者的Ｂ细胞促胰岛素分泌作用屁著降低，并对ｎ细胞没有作用。因而限制了其临床应用前景。但是，外源性补充ＧＬＰ．１可以促进２型糖尿病患者胰岛素分泌的现象．表明其可作为２璎糖尿病治疗的崭新武器，并且，ＧＬＰ－ｌ在显著降糖的同时还具有保护胰腺ｐ细胞、减少低ｊｌＩＬ糖事件、降低收缩压、减少体重和改善心血管危险凶素等作用，从而有效的改善糖尿病患者的疾病状态。

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ＮＩＤＤＭ．Ｄｉａｈｅｔｏｌｏｇｉａ，１９９６，３９：１５４６—１５５３．

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ｄｉａｂｅｔｅｓ．【删ｃｅｔ，２００６，３６８，１６９６ １７０５．

ｌｉＩＩｌｉｔａｔｉｏｎｓ

ｏｆ

ａｎｄｉｎ

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ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ８

１９９５，４４：

［２］ｓａｌｅｈｉＭ，ＡｕｌｉｎｇｅｒＢＡ，Ｄ７ＡｌｅｓｓｉｏＤＡ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐ—ｃｅｌｌｍａｓｓｉｎｔｙｐ吧２

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ｐｅｐｔｉｄｅ—ｌｒｅｃ８ｐｔｏｒｍｅｓｓｅ“ｇｅｒＲＮＡｓｉｎｔｌｌｅ

ｒａｔｃｅｎｔｒａｌ

ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２００８，２９：３６７－３７９．

ｓｙ８ｔｅｍ．ＪＣｏｍｐＮｅ唧ｌ，１９９９，４０３：２６ｌ之８０．

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ｏｆ

［３］ＨｏｌｚＧＧ４ｔｈ，ＫｎｈｔｒｅｉｂｅｒｗＭ，ＨａｂｅｎｅｒＪＦ．Ｐ蛐ｃｒｅａｔｉｃ

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ｐｅｐｔｉｄｅ一１：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ａｃｔｉｏｎｓｏｆ

Ｇａｓｔｍｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２：２１３１－２１５７．２１４－２２１．

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ｃｈｅｍ，２００５，２８０：２２２９７＿２２３０７．

［２３］Ｆ０ｎｓｅｃａＶ．ｈｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ａ

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ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＴｒｅａ咖ｅｎｔ．Ｄｉａｂｅｔｅ８，２０１０，５９（ｓｕｐｐｌｌ）：２９６．

ｃｌｉｎＥｎｄｔ）ｃ＾ｎｏＩＭｅｔａｂ，２００ｌ，８６：３７１７＿３７２３．

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［７］ＤｉｎｇｗＧ，ＧｆｏｍａｄａＪ．Ｐｍｔｅｉｎ

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ｂｙ一１ｌｃｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅ呲

ｉｎｓｕｌｉｎｏ呐ｐｉｃｐｏＩｙｐｅｐｔｉｄｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９７，４６：６１５—６２１．

［８］Ｋｎ叩ＦＫ．Ｒｅｄｕｃｅｄｉ南ｍｔｉｎｅ艉ｃｔｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｃａｕｓｅ

ｐ帅ｃｒｅａｔｉｃ

ｃ吼ｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｔＩｌｅ

ｄｉａｂｅｔｉｃｓｔａｔｅ？Ｄｉａｂｅｔｅｓ。２００７，５６：１９５１一１９５９．

戗０ｃｙ嫡ｓ

ｉｎⅡｌｍｌＢｅｂｅｔａＩｃｅｕＢ

ｉｍｐａｃｔ舶ｍｗｅｉ西ｎｋ．Ｄｉ出ｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１０，５３（ｓｕｐｐｌｌ）：Ｐ１２９２．

［２５］ＹｕＭ，Ｍｏｒｅｎｏｃ，Ｈｏａｇｌ明ｄＫＭ．Ａｎ曲ｙｐｅｎｅｎ８ｉｖｅ胡＆ｔ

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Ｈｙｐｅｒｔｅ璐，２００３，２ｌ：

１１２５一儿３５．

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ｏｂｅｓｉｔｙ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９８２。５５：３２９＿３３６．

Ｓｃｉ，２０（）ｏ，

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔ８ｗｉｔｌｌｓｔａｂｌｅＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ

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出ｓｅ船ｅ．ＡⅢＪＰｈｓｉｏｌ

Ｍｅ￡ａｂ，２００４，２８７：

［３７］ＹｉｐＲＧ，ＷｏｌｆｅＭＭ．ＧＩＰｂｉｏ】ｏｇｙ锄ｄｆａｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｌｉｆｅ

６６：９ｌ—１０３．

Ｅ１２０９一Ｅ１２１５．

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ｒｅｄｕｃｅｓ

ｐｒｅｖｅｎｔｓｏｈｅｓｉｔｙ．ＮａｔＭｅｄ，２００２，８：７３８＿７４２．

ｏｔｈｅｒｄｉａｂｅｔｅｓ．

［３９］Ｊｅｎｄｌｅ

Ｊ，ＮａｕｃｋＭＡ，Ｍａｔｔｌｌｅｗ８Ｄ．７１１Ｉｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｗｉｔｈ

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Ｄｉａｂｅｆｏｌｏｇｊａ，２００９，５２（ＳｕｐｐｌＪ）：Ｐ７６２．

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０ｃｃｌｕｓｉｏｎ

ｖｉｓｃｅｒａｌｆａｔ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００８，５７（ｓｕｐｐｌｌ）：Ａ３２．

ｒｅｐｅ血ｓｉｏｎ

３０３－３０８．

ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｃａｎｉｎｅｓ．

Ｅｘｐ嚅ｅｒ，２００５，３１２：［４０］Ｙ叫ｎｇ

ＡＡ，ＧｅｄｕｌｉｎＢＲ，Ｂｈａｖｓａｒ

Ｓ．Ｇｌｕｃｏｓｅ—ｌｏｗｅｒｉｎｇａ１１ｄ

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ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｇｌｕｃｏｓｅ

（Ｍ∽ａｃａｍｕｌａｔｔａ）．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８：１０２６一１０３４．

ｖｅｎｔｒｉ（：ｕｌａｒｐｅｄ．０ｒＩＩｌａｎｃｅｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｄｏｇｓｗｉｔｈｐａｃｉｎｇ—ｉｎｄＩＩｃｅｄｄｉｌａｔｅｄ［４１］Ｄｉｎｇ

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ｐｒｏｔｅｉｎ一１ｉｎ

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ｃａｌｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．ＣｉｒｃｕＩａｔｉｏｎ，２００４，ｌ１０：９５５－９６１．（ＧＬＰ一１）ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｉⅡｆＩｌｓｉｏｎ

ｓｔａ￡ｕｓ

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ｓｔｅａｌｏｓｉｓ

［３０］ＳｏｋｏｓＧ，ＮｉｋｏｌａｉｄｉｓＬＡ，ＭａｎｋａｄＳ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ一１ｉｍｐＩ．Ｄｖｅｓ

ｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４３：１７３—１８１．

ｌ硪ｖｅｎ踊ｃｕＪａｒｅｊｅｃｔｉｏｎ

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［３１］Ｒｕｉｚ—ＧｍｎｄｅＣ，Ａｌａｒｃｎｃ，ＭｚｒｉｄａＥ．Ｌｉｐｏｌ”ｉｃａｃｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃａ９０虬一ｌｉｋｅ

ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｉｎｓｕｌｉｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅ９３：２２６３－２２６６．

ｄｉｓｐｏｓａｌ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９４，

ｐｅｐＩｉｄｅｓ

ｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｒａｔ

ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９２，１３：１３—１６．

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［３２］ｚ如ｄｅｒ

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ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｐａｒａｌｌｅｌ—ｇｒｏｕｐ咖ｄｙ．Ｉ册ｃｅｔ，２（舰，３５９：

Ａ．（丑ｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ

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ｔｈｅ

Ｍｅｔａｂ，２００２，８７：３７６８＿３７７３．

［３３］

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［４４］蹦ｇｅｏｎＲＬ，Ｑｕｄｄｕｓｉｓ，ＰａｔｙＢ．ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｄｕｃｏｓｅ

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ＪＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８５：

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ｈｕｍａｎｓ．Ｄｊａｂｅ￡ｏｌｏ舀ａ，２００６，４９：４５２＿４５８．

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［３４］ＹｉｐＲＧＣ，Ｂｏｙｌ柚ＭＯ，Ｋｉｅ＆ｒＴＪ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ

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ａｄｉｐｏｃ”ｅｓ．Ｅｎｄｏｃ“ｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１３９：４００４—４００７．

ｓｕｂｊｅｃｔｓ

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ＥｎｄｏｃｒｉｎｏＩＭｅｔａｂ，２００４，８９：３０５５－３０６１．

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（本文编辑：朱簸达）

［本文发表由诺和诺德（中国）制药有限公司赞助］

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增录６ａ一４

肠促胰素的胰腺外作用研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

纪立农， JI Li-nong

北京大学糖尿病中心、北京大学人民医院内分泌科,100044中华内分泌代谢杂志

CHINESE JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM2011,27(6)

参考文献(45条)

1.Gutzwiller JP;Tschopp S;Boek A Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects andin insulin-resistant obese men[外文期刊] 2004(6)

2.Prigeon RL;Quddusi S;Paty B Suppression of endogenous glucose production by glucagon-like peptide1 independent of islet hormones:an extrapancreatic effect of an ineretin hormone 2003

3.Egan JM;Meneilly GS;Habener JF Glucagon-like peptide-1 augments insulin-mediated glucose uptake inthe obese state 2002

4.D'alessio DA;Kabn SE;Leusner CR Glueagon-like peptide 1 enhances glucose tolerance both by

stimulation of insulin release and by increasing insulin-independent glucose disposal[外文期刊] 19945.Ding X;Saxena NK;Lin S Exendin-4,a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist,reverseshepatic steatosis in ob/ob mice[外文期刊] 2006(1)

6.Young AA;Gedulin BR;Bhavsar S Glucose-lowering and insulinsensitizing actions of exendin-4:studiesin obese diabetic (ob/ob,db/db) mice,diabetic fatty Zucker rats,and diabetic rhesus monkeys (Macacamulatta)[外文期刊] 1999(5)

7.Jendle J;Nauck MA;Matthews D The reduction in body weight with liraglutide,aonce-daily human GLP-1analogue for type 2 diabetes,primarily comes from fat tissue and the fat tissue lost ispredominantly visceral fat 2008(Suppl 1)

8.Miyawaki K;Yamada Y;Ban N Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity[外文期刊] 2002(7)

9.Yip RG;Wolfe MM GIP biology and fat metabolism 2000

10.Salera M;Giacomoni P;Pironi L Gastric inhibitory polypeptide release after oralglucose:relationship to glucose intolerance,diabetes mellitus,and obesity[外文期刊] 198211.Creutzfeldt W;Ebert R;Willms B Gastrie inhibitory polypeptide (GIP) and insulin in

obesity:increased response to stimulation and defective feedback control of serum levels[外文期刊]1978

12.Yip RGC;Boylan MO;Kieffer TJ Functional GIP receptors are present on adipoeytes[外文期刊] 1998(9)13.Meier JJ;Gethmann A Glueagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyeerideconcentrations and lowers levels of nonesterified fatty acids in humans 2006

14.Zander M;Madsbad S;Madsen JL Effect of 6-week course of glueagunlike peptide 1 on glycaemiecontrol,insulin sensitivity,and β-cell function in type 2 diabetes:a parallel-group study[外文期刊]2002(9309)

15.Ruiz-Grande C;Alaren C;Mzrida E Lipolytie action of glueagon-like peptides in isolated rat

16.Sokes G;Nikolaidis LA;Mankad S Glueagon-like peptide-1 infusion improves left ventrieularejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure 2006

17.Nikolaidis LA;Elahi D;Hentesz T Recombinant glueagon-like poptide-1 increases myocardial glucoseuptake and improves left ventricular performance in conseious dogs with pacing-induced dilatedcardiomyopathy[外文期刊] 2004(8)

18.Nikolaidis LA;Doverspike A;Hentosz T Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning followingbrief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines 2005

19.Plutzky J;Garber A;Toft AD Meta-analysis demonstrates that liraglutide,a once-daily human GLP-1analogue,significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes2009(Suppl 1)

20.Nystrom T;Gutniak MK;Zhang DM Effects of glucagon-like poptide-1 on endothelial function in type2 diabetes patients with stable coronary artery disease 2004

21.Yu M;Moreno C;Hoagland KM Antihypertensive effect of glucagonlike peptidel in Dahl salt-sensitiverats[外文期刊] 2003(6)

22.Fonseca V In subjects with type 2 diabetes,liraglutide,a once-daily human GLP-I analogue,reducessystolic blood pressure with negligible impact from weight loss 2010(Suppll)

23.Fonseca V Liraglutide,a Once-Daily Human GLP-I Analog,Lowers Systolic Blood Pressure (SBP)Independently of Concomitant Antihypertensive Treatment 2010(Suppll)

24.Grieve DJ;Cassidy RS;Green BD Emerging cardiovascular actions of the incretin hormone glucagon-like peptide-1:potential therapeutic benefits beyond glycaemic control[外文期刊] 2009

25.Nauck MA;Barrels E;Orskov C Lack of effect of synthetic human gastric inhibitory polypeptide andglucagon-like peptide 1[7-36 amide]infused at near-physiological concentrations on pentagastrin-stimulated gastric acid secretion in normal human subjects[外文期刊] 1992

26.Merchenthaler I;Lane M;Shughrue P Distribution of pre-pro-glucagon and glucagon-like peptide-1receptor messenger RNAs in the rat central nervous system[外文期刊] 1999

27.Dupre J;Behme MT;Hramiak IM Glucagon-like peptide I reduces postprandial glycemic excursions inIDDM[外文期刊] 1995

28.Nauck MA;Wollschlǎger D;Wemer J Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1[7-36amide]) in patients with NIDDM[外文期刊] 1996

29.Meier JJ;Gallwitz B;Salmen S Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastricemptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptidel in patients with type 2diabetes[外文期刊] 2003

30.Willms B;Weruer J;Hoist JJ Gastric emptying,glucose responses,and insulin secretion after aliquid test meal:effects of exogenous glucagon-likc peptide-1 (GLP-1) -(7-36) amide in type 2(noninsulindependent) diabetic patients[外文期刊] 1996(1)

31.Nauck MA;Niedereichholz U;Ettler R Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptyingoutweighs its insulinotropic effects in healthy humans 1997

hippecampus and induces progenitor cell proliferation[外文期刊] 2005(7)

33.Zander M;Madsbad S;Madsen JL Effect of 6-weck course of glucagonlike peptide 1 on glycacmiccontrol,insulin sensitivity,and β-cell function in type 2 diabetes:a parallel-group study[外文期刊]2002(9309)

34.Flint A;Raben A;Astrup A Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake inhumans[外文期刊] 1998(3)

35.Tang-Christensen M;Larsen PJ;Coke R Central administration of GLP-I-(7-36) amide inhibits foodand water intake in rats 1996

36.Coke R;Larsen PJ;Mikkelsen JD Distribution of GLP-I binding sites in the rat brain:evidence thatexendin-4 is a ligand of brain GLP-I binding sites 1995

37.Nauek MA;Heimezaat MM;Hoist JJ Preserved incretin activity of glueagon-like peptide 1[7-36 amide]but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptidc in patients with type-2 diabetes mellitus1993

38.Knop FK Reduced inosetin effect in type 2 diabetes:cause or consequence of the diabetic state[外文期刊] 2007(8)

39.Ding WG;Gromada J Protein kinase A-dependent stimulation of execytosis in mouse pancreatic beta-cells by glucose-dependent insulinotropic polypeptide 1997

40.Toft-Nielsen MB;Damholt MB;Madsbad S Determinants of the impaired secretion of glucagon-likepeptide-1 in type 2 diabetic patients 2001

41.Kim S J;Winter K;Nian C GIP stimulation of pancreatic beta-cell survival is dependent uponpbosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/ protein kinase B (PKB) signaling,inactivation of the forkheadtranscription factor Foxol and downregulation of bax expression 200542.Baggio LL;Drucker DJ Biology of lncretins:GLP-I and GIP[外文期刊] 2007(6)

43.Holz GG 4th;Kǖhtreiber WM;Habener JF Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by theinsulinotropic hormone glucagun-like peptide-I (7-37) 1993

44.Salehi M;Aulinger BA;D'Alessio DA Targeting β-cell mass in type 2 diabetes:promise andlimitations of new drugs based on incretins 2008

45.Drucker D J;Nauck MA The incretin system:glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[外文期刊] 2006(9548)

本文链接：http://www.77cn.com.cn/Periodical_zhnfmdx201106025.aspx

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/vwni.html