化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

新药申报与审评技术

指导原则解读系列专题(二十)

化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

高 杨,黄 钦,马玉楠

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(IVIVC)的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对IVIVC可行性的评估以及IVIVC与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。

[关键词] 缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05

In vivoin vitrocorrelationofextendedreleaseoraldosageforms

GAOYang,HUANGQin,MAYu nan

(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract] GuidanceforPharmaceuticalResearchesonExtendedReleaseOralDosageForms referstotheexpression In vivoin vitrocorrelation(IVIVC) inseverallineswithfewexplanations.Thisarticleintendstoassist

applicantshaveabetterunderstandingontheguidancebyintroducingtheconcepts,developments,evaluations,andapplicationsofIVIVC,thefeasibilityofIVIVCandtheroleofIVIVCinbio waiveranddissolutionspecification.

[Keywords] extendedrelease;in vivoin vitrocorrelation;bio waiver;dissolution 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 主要是针对化学药物口服缓控释制剂,对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述,以期为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。该指导原则中共有三处提到了 体内外相关性(In vivoin vitrocorrelation,IVIVC) ,分别是: 正文第3页, 在临床研究阶段如选择两种或三种不同释药速度的处方同时进行体内试验,比较其体内血药浓度 时间曲线,有利于选出具有适宜体内释放速度的处方,同时也有利于进行体内外相关性的研究。 正文第7页, 对于所建立的体外释放度检查方法,如能结合体内研究结果,建立体内外相关性,则体外释放度测定不仅可以作为控制产品质量的指标,并且可以在一定程度上预测产品的体内行为。 正文第10页, 在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法,如未进行体内外相关性的验证,则只

[作者简介] 高杨,男,硕士,主管药师,主要从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566,E mai:lgaoy@。

能作为处方筛选的指标之一及控制产品质量的一种手段,不能预测产品体内的释药行为。建议在临床研究阶段加强体内外相关性的研究,为进一步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。 这三处文字提及了IVIVC的创建方法,IVIVC与体外释放度的关系,IVIVC与处方工

艺优化的关系,IVIVC在预测体内行为上的作用等一系列问题,如果对IVIVC不甚了解,很难理解和把握上述内容。本文试图通过对IVIVC的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,帮助药品研发者和注册申请人在阅读该指导原则时,尽量减少对于IVIVC可能遇到的一些困惑。本文的看法不一定全面准确,仅供参考1.1 定义

美国药典第30版(USP30 NF25)定义IVIVC为药物制剂的生物学性质或由生物学性质衍生的参数与药物制剂的理化特征之间建立的相关关系。FDA

[1]

。

1 IVIVC的一般介绍

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更明确地指出,IVIVC作为具有可预期的数学模型,描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系,如血药浓度、药物体内吸收量1.2 分类

创建和评价IVIVC模型的主要目标就是建立释放度检查方法来替代人体生物等效性研究。根据这一目标,IVIVC的主要用途体现在两方面,首先是在临床研究期间或批准后,为药品生产过程发生变更(如处方、工艺等方面的变更)时的豁免生物等效性研究提供依据;其次是为更好地制定释放度质量标准提供依据。

根据对用途的有效性程度,即相关性预测体内药时曲线的能力,USP30 NF25将IVIVC划分为A级,B级,C级或多重C级相关。A级相关:表示体外整个释放过程与体内整个反应过程(如体外释放度与体内药时曲线或吸收药物量)之间的点点对应关系。B级相关性的创建依据统计矩原理,对体外释放时间平均值与滞留时间平均值或体内释放时间平均值进行比较,此类相关性不属于点对点的相关性,仅依靠它,不能预测出实际的体内血药浓度曲线。C级相关:单点对应关系,如体外释放度参数t50%,t90%等与药动学参数(如AUC,Cmax,Tmax)之间的关系。多重C级相关:将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。

从用途和药品注册角度考虑,A级相关提供的信息量最多,是药品审评机构推荐的首选方法。多重C级相关与A级相关作用相当,然而若可建立多重C级相关,A级相关也有可能建立,此时应优先选择A级相关。C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段。B级相关一般不适用于药政注册。2 IVIVC的创建和评价

2.1 可行性评估

根据我国 药品注册管理办法 ,药品注册实行 两报两批 政策,即临床研究和上市均需要申报和审批。如果批准进行临床研究的口服缓控释制剂没有达到预期临床效果,需要进一步调整处方或工艺时,就必须针对修改后的处方工艺再次向药监部门申报,无疑加大了申请人的时间成本。并且,如果缺少合理的实验设计,无法准确了解影响体内结果的制剂因素,再进行一次临床研究仍将面临较大的风险。为了有效控制和减少研发口服缓控释制剂的风险, 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 建议

年第[2-3]

临床研究阶段选择两种或三种不同释药速度的处方

同时进行体内试验,比较其体内血药浓度 时间曲线,有利于选出具有适宜体内释放速度的处方,这同时也为开展体内外相关性研究提供了便利条件

[4]

。

。

理论上,任何一种口服缓控释制剂都有可能建立IVIVC,但目前没有一种体外方法能够完全模拟动态复杂的体内过程,综合诸如技术难度、研发时间、经费等因素考虑,不是所有的药品都适合建立IVIVC。一般认为,具备以下条件建立IVIVC的可行性较高: 药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤。 药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢。 在不同生理状态下,胃肠道对药物的吸收没有显著变化。同时,还应该注意到,个体差异较大或者受疾病状况影响较大的药物,也存在创建IVIVC的困难。另外,还有一些药物在体内释放的影响因素可能较为特殊,难以通过体外方法模拟,此时建立IVIVC也较为困难。当然,这不意味着不具备以上条件者就不可能建立IVIVC,只是难度相对较大。

综上,在我国目前的法规体系下,对开展IVIVC研究有助于降低研发口服缓控释制剂的风险,但是在决定创建IVIVC之前,我们首先要认识到,每一个IVIVC都是个案化的,全面系统的获知药物分子的理化性质、生物药剂学性质和制剂的处方设计及其与胃肠道的交互作用,对于评估创建IVIVC的可行性、分析体内数据用于指导创建工作、设计具有预测性的体外释放度试验、解释预期和未预期的实验结果都具有非常重要的作用。2.2 IVIVC创建

美国药典、食品药品监督管理局(FDA)及许多公开发表的文献均介绍了如何创建口服缓控释制剂的IVIVC,可供参考。以A级相关为例,一般的创建步骤为: 选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处方,对于不受释放介质影响的药物,也可选用具有单一释放速率的处方。 获得上述处方的体外释放度数据和体内血浆浓度数据。 选择合适的反卷积方法求算每种处方和每名受试者的体内吸收/释放时间过程。 建立体外释放度与体内吸收/释放时间过程的相关性。建模过程中建议注意以下事项: 具有不同释放速率的2种或2种以上处方应具有一致的IVIVC相关性特征,即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体内吸收度特征。创建IVIVC模型至少使用两种具有不

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同释放速率的处方,但一般建议使用三种或三种以

上。对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂,可考虑作为本方法的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处方)。 理想状况下,建议在具有交叉设计的同一试验研究中进行不同释放速率设计的几种处方的对比。 如果由最快或最慢释放速率处方得到的相关性与由其他释放速率处方得到的相关性不一致,那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。 所采用的体外释放度方法应能够充分区别各种处方。在处方筛选期间,可采用数种方法来进行释放度试验。一旦建立了区分系统,那么在相关性的创建过程中,应对所有试验制剂采用相同的释放度条件,并在固定释放度条件后再对相关性进行评价。 在相关性创建的早期阶段,可尝试改变释放条件以创建出体外释放度数据与体内数据呈1 1的相关性。 只有在所有不同释放速率的处方的时间标度因素相同的状况下,才可以使用时间标度。如果每个处方使用了不同的时间标度,则说明建立的IVIVC模型无效。2.3 IVIVC评价

国内很多公开发表的介绍如何创建IVIVC的文献,普遍存在 重创建,轻评价 的问题。实际上,IVIVC就是一种模型,一种方法,使用它之前需要了解它的准确性和可靠性,如同HPLC分析方法需要进行方法学验证一样,为了证明体外释放度在一定范围内发生变化和工艺发生一定程度变更的情况下,所建立的模型仍具有由体外释放度预测药物体内特征的能力,就必须对IVIVC模型进行评价,或者说对其方法进行验证。考虑到创建IVIVC的主要目标是建立具有预测能力的数学模型,以描述体外数据与体内数据之间的相关性,因此建议着重验证其正确预测体内数据的能力,或者发生错误预测的几率。根据预计应用的IVIVC模型和药物的治疗指数,可适当评价出内部和/或外部的预测误差结果。根据用于创建IVIVC模型的初始数据来验证内部预测能力,根据补充试验数据集来验证外部预测能力。在IVIVC建模过程中,可采用上述一种或多种方法验证其预测能力

[5]

为,同时使用具有三种或三种以上不同释放速率的

制剂来构建模型为最佳的方法。

另一个需要关注的问题为建模及评价过程中采用的不同处方之间应存在适当的释放速率差异(如10%的差异),这种差异应该能令药物的体内特征出现具有可比性的差异,例如,每个处方一些值得关注的药代动力学参数(Cmax或AUC)之间具有10%的差异。

目前,针对IVIVC模型预测能力评价方法的方法学研究是一个热门课题,比较权威的参考信息为FDA于1997年发布的 GuidanceforIndustry:Ex tendedReleaseOralDosageForms:Developmen,tE valuation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrela tions ,其中详细指出了IVIVC的创建方法和评价方法,目前该篇指导原则已有中文译文,大家可以在国家药品审评中心网站()下载阅读,本文不再赘述。无论采用哪种方法,目标都是确保建立的相关性应该能够准确一致的预测出体内特征。

2.4 一些细节问题

在创建IVIVC过程中,一些具体的问题,如怎样建立合适的体外释放度方法,如何求算体内吸收分数 时间曲线,常常对能否成功建立IVIVC起着举足轻重的作用,希望大家引起足够重视。2.4.1 体外释放度方法 对于IVIVC的体外释放度方法而言,理想的情况是应对具有不同体外释放特征的处方具有分辨性,同时更重要的是,对于在临床试验中显示不同体内特征的处方,应能够在体外释放度方法中寻找到影响其释放度的关键因素。一般而言,影响体外释放度的因素主要有两项,一是实验装置,二是释放介质。实验装置主要从流体动力学角度影响释放度,其具体因素包括实验器具、搅拌方式、搅拌速度、试验温度等;释放介质主要从与药物润湿和释放的关系影响释放度,其具体因素包括pH值、离子强度、表面张力、酶系统、缓冲系统等。充分研究影响体外释放度的各种因素,有利于建立合适的体外释放度方法,而这对于成功创建IVIVC非常重要。2.4.2 体内吸收分数 时间曲线 体内外相关性研究的另一个关键是从药物的药代动力学数据获得其在体内释放释放的信息。目前被广泛接受的方法是反卷积分(deconvolution)法,该方法也是美国FDA推荐的方法。目前国内研究者通常使用Wagner Nelson或Loo Riegelman法计算体内吸收程度,实际

。

这里有一个问题需要引起大家关注,如果在前

期用于IVIVC模型创建和预测能力验证的初始数据越少,那么后期在对IVIVC模型的预测能力进行完善的确证时,所需要的补充数据就越多。一般认

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上这两种方法属于反卷积分法在特殊情况下的应用,即如果药物在体内的药动学特征符合一室模型,可采用Wagner Nelson法,如果药物在体内的药动学特征符合二室或三室模型,可采用Loo Riegelman。在隔室模型模拟困难或者不使用隔室模型的情况下,一般采用反卷积法。如何运用卷积分/反卷积分方法,请大家查阅有关文献和教材,此处不再赘述。

需要提醒的是,卷积分的数学表达式为:R(t)=

表1。以分类1为例,对于绝大多数发挥全身疗效的给药方式来说,机体对静脉注射做出的响应最快。与之对应的是口服溶液因经过胃肠道吸收过程[输入函数,I(t)]而表现出来的 延迟行为 。如果将静脉注射的药物体内行为看作是权函数W(t),其他延迟行为可以视为在不同时间点的小剂量权函数的叠加在体内引起的结果,即响应函数R(t)。对于口服缓控释制剂而言,权函数可以设为IV、口服溶液或者口服速释制剂中的任何一种,但考虑到将给药途径差异带来的误差降到最小,一般建议以口服溶液或口服速释制剂作为权函数。

I(t)W(t-v)dv,其中R(t)为响应函数,I(t)为输

t

入函数,W(t-v)为权函数,在实际运用时,应注意

选择合适的权函数、输入函数和响应函数,具体可见

表1 IVIVC研究中权函数、输入函数和响应函数的选择

分类123456

权函数W(t) IV,药时曲线IV,药时曲线IV,药时曲线口服溶液,药时曲线口服溶液,药时曲线口服速释制剂,药时曲线

输入函数I(t)

口服溶液在胃肠道的吸收速率

口服速释制剂在胃肠道的溶出和吸收速率口服缓控释制剂在胃肠道的释放、溶出和吸收速率口服速释制剂在胃肠道的溶出速率

口服缓控释制剂在胃肠道的释放和溶出速率口服缓控释制剂在胃肠道的释放速率

响应函数R(t) 口服溶液,药时曲线口服速释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线口服速释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线

3 IVIVC的用途

对于口服缓控释制剂而言,创建和验证IVIVC模型的主要目标就是建立体外释放度方法来替代人体生物等效性研究,当其用于初次批准过程、进行某些工艺放大和批准后发生变更的情况时,可以减少生物等效性研究数量。另外一个用途是辅助制定释放度质量标准。当然,在创建IVIVC过程中所获得的信息也可以更好地指导处方工艺的研发。3.1 IVIVC与生物等效性豁免

根据FDA的两篇指导原则 SUPAC MR:口服固体缓释制剂;工艺放大和批准后发生的变更:化学、生产和控制,对体外释放度试验和体内生物等效性试验进行文件记录 以及 口服缓释制剂:体内外相关性的创建、评价和应用 中的相关规定,在生物等效性豁免问题上,建立IVIVC的药品获得豁免的机会明显多于没有建立IVIVC的药品。例如,如果没有建立IVIVC的药品发生变更,需在注册资料中递交在自拟标准/药典规定的介质和其他3种介质(如水、0.1mo lLHCl和pH6.8的USP缓冲液)中变更前后药品的释放曲线相似的证据,这是一条极为严格和苛刻的要求,而对于建立了IVIVC的药品,多数情况下无需进行释放曲线相似性比较就能够获得豁免。又例如,没有建立IVIVC的药品增加新规

年第-1

格通常不会被批准豁免生物等效性,而建立了IVIVC

的药品,只要新规格低于最高规格,剂量范围属于已确定的安全有效范围之内,那么如果满足以下条件,则可以批准生物豁免:与已有生物利用度数据的其他规格相比,新规格的组分成比例或性质相同、释放机制相同、体外释放特征相似、在相同场地采用了相同型号设备和相同工艺进行了生产。建立IVIVC后所获得的生物等效性豁免方面的优势还有很多,请大家参考相关指导原则,此处就不在赘述3.2 IVIVC与释放度质量标准

[6]

。

释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。有时会将这些释放度质量标准定得较宽,以便使工艺放大规模的批以及稳定性研究的批产品能够符合要求。上述做法是在将体外释放度仅作为质量控制方法,而不具有任何体内意义基础上建立的。应用IVIVC模型后,体外释放度质量标准不但可以用于批与批产品之间的质量控制,并且还增添了体内相关性意义。通过该方法,体外释放度检查成为可有效预测制剂体内特征的指标,可以使放行的批产品出现体内特征差异的可能性降至最低。

在释放度的限度设定方面,根据 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 ,一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过20%(即 10%)。某些

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情况下,偏差浮动可适当放宽至25%以内;如超过

25%的限度,则可能影响到产品的体内行为,建议进行生物等效性试验,验证上下限之间生物等效。根据 口服缓释制剂:体内外相关性的创建、评价和应用 ,拥有IVIVC模型后可能会允许设定较宽的释放度质量标准,其取决于IVIVC模型的预测能力(即,采用卷积分或其他适当的建模计算方法绘制血药浓度 时间曲线,并确定在试验中,比较采用释放度标准所能允许的最快和最慢释放速率的批次分别预测得到的Cmax和AUC,两者的最大差异是否不超过20%)。

4 小结

按我国目前的药品注册法规要求,在开发口服缓控释制剂时,如果仍按照凭经验的研发模式,风险必然加大,因此必须引入新的思路和方法,以适应当前的药品注册要求。IVIVC作为一种预测模型,能够在优化处方工艺、辅助设定体外释放度质量标准和支持生物等效性豁免方面发挥重要作用,有助于降低研发口服缓控释制剂的风险,节省研发成本和

注册时间,希望我国药品研发者和注册申请人重视

IVIVC并积极开展相关研究工作。

[ 参 考 文 献

]

[1] 国家食品药品监督管理局. 口服缓控释制剂药学研究技术指

导原则 [S].2007.9.

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[4] 国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法 [S].2007.7.[5] 黄钦,马玉楠.从技术审评角度看药品的体内外相关性研究

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modifiedrelease(SUPAC MR)[EB/OL].(1997-10).http://www.fda.gov/cder/guidance/1214fn.lpd.f

编辑:王宇梅/接受日期:2010-02-22

(上接第826页)

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编辑:王宇梅/接受日期:2010-02-25

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/vvw1.html