第三章 合成药物工艺研究

合成药物工艺研究

第三章 合成药物工艺研究第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验

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第一节 概述在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进 行生产工艺条件研究。 合成路线通常可由若干个合成工序组成，每 个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单 元反应往往需要进行实验室工艺研究(小试),以 便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制 备。 药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工 单元操作的有机组合会综合应用。

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探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论， 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其 过程。 反应过程的内因(物质的性能) 反应过程的外因(反应条件) 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件 对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应 当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入 了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才 有可能获得最佳的工艺。

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化学反应的内因 主要指参与反应当分子中原子的结合态、 键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子 和功能基之间的相互影响及理化性质等。 化学反应的外因 反应条件，也就是各种化学反应单元在 实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的 浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度 与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、 反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监 控等。

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药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称为 配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料 的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化 等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品 的纯度和收率。

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4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转 换等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序(精制、干燥、包装) 必须在符合GMP规定的条件下进行。 另：还应当提到的是环境保护和三废防治。

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在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各 种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的 正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据； 目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工 艺条件，进而进行中试放大。

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第二节 反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直 接

转化为生成物分子的反应称为基元反 应。 非基元反应—凡反应物分子要经过若干步， 即若干个基元反应才能转化为生成物的 反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的 反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃 的水解： d [ RCH 2 Z ] dt k [ RCH 2 Z ][ OH ]

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亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻， 先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原 子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上 另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能 量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速 度的一步。当反应进行和达到最高能量状态(即过渡 态)时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去 基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键 由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这 一过程进行的很快。

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一、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应 两大类。 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称 为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为 复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应 等。 质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应 速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成 正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式 中各反应物的系数。

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例如：aA+bB+ ┄ →gG+hH+ ┄ 按质量作用定律，其瞬间反应速率为：

各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总 和称为反应级数。但是，应用质量作用定律正确地 判断浓度对反应速率的影响，必须首先确定反应机 理，了解反应的真实过程。

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(一)简单反应1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应， 则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。 2.双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子 反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积(相 当于二次方)成正比。

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加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它 因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常 数。

如某些光化学反应，表面催化反应，电解反 应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关， 而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的 电量有关。这是一类特殊的反应。

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(二)复杂反应1.可逆反应 例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：

正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐 渐增大，直到两个反应速

度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应 向有利于生产需要的方向移动。

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2.平行反应 · 平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应， 即反应物系统同时进行几种不同的化学反应。 在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称 为副反应。如以氯苯的消化为例：

· 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速率 同时也加快副反应速率。

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二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑： 1)可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度(即增加其配料 比),或从反应系统中不断除去生成物之一的办 法，以提高反应速度和增加产物的收率。 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应 物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比 应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。

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对乙酰氨基苯磺酰氯(ASC)的收率取决于反应液中 氯磺酸与硫酸两者的比例关系。

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3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用 量，以保证有足够的量参与主反应。 4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利 用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主 反应当竞争力。

酸性重排

平行反应，增加氯化铵用量

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5)为防止连续反应(副反应)的发生，有些反应 当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将 乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的 供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第 二个乙基。

控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用

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