020902关于神经再生—最新发现及应用前景-科里·古曼

关于神经再生——最新发现及应用前景





　　像许多科学家一样，我一开始是对一个基本的问题感兴趣，这个基本问题就是大脑是如何构成的。我今天想告诉大家的是，从某种意义上来说，我们是通过个人对大脑结构的了解来向应用和治疗方面发展的，即从学术研究到生物技术。虽然最初是出于好奇而试图了解大脑的结构，但我明确地知道，我和其他科学家一样，最根本的动机还是出于对现在种种疾病的思考，因为许多神经和精神方面的疾病仍然没有得到解决，大多数这类疾病仍需要更好的治疗方法和药物。

　　我首先从基础研究讲起，就是说大脑细胞是如何构建的。我先介绍一下有关脑细胞构造的基础研究进展，由此再试图说明，当受到损伤时，神经细胞是如何再生和重新建立连接的。神经细胞是通过伸出生长锥而生长的，在这个过程中，像我的手一样的生长锥正向右方伸出。我来简单回顾一下我们对生长锥的了解过程，西班牙伟大的神经解剖学家Ｒamony Cajal在19世纪90年代，首先观察到了生长锥，他注意到了它们是向着特定的方向生长的，神经细胞的生长具有很强的特异性，他发现神经细胞似乎是被一个目标吸引着或牵引着，他把这种现象叫做化学趋向性。后来在20世纪60年代，Sperry通过一个出色的试验而形成了一种叫化学特异性的概念，他指出在发育的大脑中一定有许多特殊的分子，吸引神经细胞向着正确的方向生长。到20世纪80年代，许多相关的领域都开始研究胚胎发育过程，由此我们了解了大量的有关特异性的情况。通过对神经系统发育过程的研究，我们发现了神经细胞是按一种固定的、特异的方式生长，去寻找它们的目标。最后，在20世纪90年代，发现了在其中起重要作用的某些分子是什么，发现了编码不同的配体和受体的基因群，它们可以指导神经系统内生长锥的生长。这些分子的发现还带来了许多新的、有趣的认识。因为数十年来我们一直在寻找起积极作用的或起吸引作用的分子，就是牵引神经细胞向其目标生长的分子，但是20世纪90年代的一个重要发现是，许多基因群把这些分子编码成排斥性的或抑制性的，即排斥和吸引在大脑内部起着同样重要的作用。于是我们知道有不同的力量在控制着神经细胞的生长，既有吸引的也有排斥的，它们既可以在远程起作用，也可以就在细胞表面分泌，近距离起作用。我们来看几个例子的图片以便于我们的讨论。第一个在神经系统内分泌的吸引因子，是由我的同事，加州大学洛杉矶分校的Tessier-Laviane发现的，就是Netrim的发现。在左边这个图中，可以看到上部的神经细胞

表面，不放射神经纤维。在右边，可以看到同一组来自脊髓的神经细胞开始向下面另一组分泌Netrim的细胞发射神经纤维。在同一时期，我的实验室和我以前的一个博士后研究生的实验室，发现了神经系统内的第一个排斥因子家族，这类分子被称为Semaphorin。这是个相似的例子，在左边白圈里是一群神经细胞，感觉神经细胞，它们向外放射纤维，可以看见它们围绕着整个细胞，这个细胞对它下面的细胞所分泌的Semaphorin不起反应。但是右边是另一种感觉神经细胞，它们避开下面向上生长，因为它们受到了排斥因子Semaphorin的排斥。这些分子代表了人类和动物大脑中最大的排斥因子家族，我们对它的受体和受体机制也有很多了解。同样是在20世纪90年代，许多实验室都发现了不同的吸引因子和排斥因子的受体。通过这些发现我们了解了一个有趣的情况，我们原以为我们所发现的这些因子应该分为两大类，一类是吸引因子，如Netrin，另一类是排斥因子，如Semaphorin，但是有一个意外的发现，对于Netrin,Semaphorin,Slit,Ephrin这四种我们了解最多的指导因子家族来说，意外的是我们发现这四类因子都具有双重作用，即同一种分子可以对一个神经细胞是吸引因子，而对于另一个神经细胞却是排斥因子。这种情况部分是由其所作用的神经细胞的受体表达所决定的。Semaphorin和Slit以及它们的受体是由我们的实验室发现的，我想用一点时间来介绍一下它们是如何被发现的，以便你们了解基础研究是怎样进展的。你们也许会奇怪我是如何发现大脑中的这些分子的。答案是你必须为你要解决的问题找到一个合适的动物模型，在这个例子中，我们选择的是果蝇。尽管它是一种很简单的生物，但它依然有着由数十万个神经细胞所组成的神经系统，更为重要的是我们可以使它的全部基因发生突变，这样我们就可以分析它的整个基因组，并通过了解哪一个基因突变时导致大脑结构的哪些方面出现特定的变化，来发现一些有关吸引因子和排斥因子的关键的内容。通过果蝇来了解人类似乎有点伤自尊，但实际上我们大家都知道，人类的基因序列与果蝇的基因序列是密切相关的，其实我们就是把果蝇看成是一个长了翅膀的小“人”。下面我用几分钟时间来告诉大家我们是怎样做出那些发现的。我们可以进入果蝇的胚胎内部进行研究，如图所示，我们可以用抗体染色的方法来显示胚胎的神经系统内部的线路模式。例如，在右边可以看到一个放大加强了的线路模式，一系列的神经轴突纵向生长，另一些则穿过中线左右生长，这样就形成了后来的中枢神经系统的模式。如图所示，大部分神

经轴突的一个特性就是它们首先是横穿中线，然后再在另一边向上或向下生长，果蝇是这样，人类的脊髓也是这样，即大多数长的轴突是穿过中线到对侧向上或向下生长的。现在我们来总结一下突变的结果，基因突变在这个过程中起了很重要的作用。例如，我们发现有一种基因突变造成神经细胞不能穿过中线，它们只在一侧向上、下生长，另一种突变是造成所有的神经细胞都穿过中线，以前穿过中线的现在是来回穿过，正常状态下不穿过中线的也开始穿过。还有一种突变是所有的细胞都在中线生长，并停留在那里不出来了。通过这些突变我们可以发现相应的基因，通过基因可以了解其所控制的蛋白质。在这些例子中，有一个突变叫做“来回穿越”，简称Robo, 这个突变的基因编码一种受体，这种受体位于神经细胞的表面，阻止神经细胞穿越中线。在突变中，去除这个基因的功能，神经细胞就可以来回绕着中线生长，不再停留在一侧。这个发现导致了一个受体家族的发现。在线虫中有一个Robo受体，在果蝇中有三个，在这里仅标出人类的两个Robo受体，但我们知道在人类中至少有三个，可能是四个这类受体，所以这个受体家族在进化过程中是很稳定的。我们已经知道这种蛋白质在神经细胞膜上是如何表达的，一旦神经细胞穿过中线，这种受体的表达就增强，这就阻止了神经细胞再次穿越中线，使之停留在神经系统的另一侧。通过同样的基因学的方法，我们也发现了这个受体的配体，并通过生物化学的方法显示了受体和配体的关系。这个配体是称为Slit的大分子蛋白质，这种很大的分子从果蝇到人类都稳定地存在着。让我用一点时间来向你们说明配体与受体是如何表达的，因为排斥因子的存在对神经系统的构建过程起着重要的作用。在这个例子中，排斥因子Slit在果蝇的中线表达，同样也在哺乳动物包括人类的神经系统的中线表达，这就使那些高水平表达Robo受体的神经元，远离中线,保持一定的距离，沿着侧面生长。在某种意义上，我认为这对我们来说是一个意外的发现，通过基因学的研究，发现了排斥因子和它们的受体在神经系统的构成上起着重要的作用，即它们可以制定界限，限制神经细胞的生长，基本上是通过把神经细胞驱离一定的范围而指引它们生长。现在我们再来看看生长中的神经细胞是如何接收和解释各种信号的。我已说过我们发现了许多不同的吸引因子和排斥因子，这个框代表细胞膜和生长锥的膜，现在我们来看看里面。第一个问题，吸引和排斥是在哪里编码的,告诉生长锥一个信号是吸引信号还是排斥信号的信息在什么地方。

这个Robo受体被标为红色，现在我们将其在细胞质里的受体尾巴，与在正常情况下是吸引因子 Netrin的受体相接，我们就把吸引受体变成了排斥受体。现在只要当神经细胞遇到Netrin 时，就会排斥、远离它。这就得出一个结论，信息不在于信号本身，也不在于受体的外部部分，信息是吸引还是排斥，是在细胞内部编码和解释的。下面我们要问的一个问题是，这种信息是如何被衡量的，因为从我们所做的试验中知道，生长锥可以衡量不同的吸引和排斥信号的相对平衡，如果吸引大于排斥，它们就向着那个方向生长，如果排斥大于吸引，它们就远离那个方向。所以，它们是如何对此进行衡量的。对这方面的了解还在不断地深入，我们认为有许多不同的信号传导系统在进行这种衡量。但至少有一个部位（是可以确定的），一部分的衡量机制存在于很小的Rac-Rho 族的GTP酶中。似乎此族GTP酶在衡量吸引和排斥的平衡中起着重要的作用。目前认为，如果有更多的Rac处于活性状态，这种GTP酶就会增加这个方向的活性,也就是吸引的力量,如果Roh更活跃,信号就减少活性,这就表示是排斥的信息，神经细胞就远离这种排斥信号。最后我们来问另一个问题，就是细胞是否能转换其反应的方式，即通过某种信号传导机制，细胞有能力把平衡由正变负或由负变正吗。这里有一个重要的发现，做出这个发现的人就是我的同事，加州大学伯克利分校的蒲慕明博士。蒲慕明博士和他的合作者发现，如果改变生长锥内的环核苷酸，即cAMP或cGMP的水平，就可以明显地改变神经细胞的反应方式，就是说，增加环核苷酸的浓度，就可以将排斥信号转化为吸引信号。让我来总结一下以上所谈的内容。在发育中的神经系统内有许多不同的分子家族在进行信号编码，这些信号可以是吸引的也可以是排斥的。细胞可以通过改变其受体表达的种类，即把不同的受体置于细胞表面的方式，对信号产生反应。它们也可以通过改变细胞内的某些信号传导环节和信号分子而改变其反应方式。

　　了解了这些以后，我们现在来讨论脊髓损伤的问题。我想提醒大家注意这个问题的一个有趣的方面，就是说像鱼和青蛙之类的低等动物，当它们的神经受损以后，神经会再生，非常特异性地再生。但是到了哺乳动物，特别是人类，当我们的中枢神经系统，即脊髓、大脑受损以后，它们就不会再生。这个问题一直是一个无法解决的问题，但我认为这个问题可以在下一个十年中得到解决。但是，解决脊髓损伤问题，使神经细胞再生，是一个需要多方合作来共同解决问题的好例子。科研机构的基础研究，生物技术的

发展，大型制药公司的工作，国家和私人资金的投入，所有这些部门联合起来，才能够提供解决这个问题所需要的研究成果和资金。

　　首先我要告诉你们一点关于神经再生问题的思想的转变,我已说过在胚胎中神经细胞是受到排斥因子和吸引因子指导的,许多年以来人们就知道,当成年哺乳动物的神经细胞受损以后,它们就不会再生。在20世纪80年代发现，受损的神经细胞实际上是试图再生，脊髓或大脑中受损的神经细胞尽力想长出生长锥，但生长锥却似乎又停止了生长。我们想要做的就是让神经细胞不断地再生，并且还要保持其特异性。在20世纪80年代，人们认为是缺少了某种促进生长的因素，他们就找了一些起促进作用的东西加进去。但正如我刚才所说，研究发现实际上神经系统是受抑制物指导的。到20世纪90年代人们意识到，需要的是怎样抑制那些抑制因素，到了20世纪90年代后期，人们又意识到在神经系统中有许多种抑制因子，到了2000年就形成了这样的观点，即我们既可以抑制抑制因子，也可以把抑制因子转化为吸引因子，我们从不同的生物模型实验中得知，人们实际上可以使神经细胞越过排斥的障碍生长，可以使它们不受限制地生长，我们知道至少有三种不同的方法来做到这一点。通过减少排斥信号或增加吸引信号，你可以单纯地减少外部的排斥力量，另外，你也可以通过细胞内的信号传导机制去转换抑制和吸引的平衡，这就意味着我们既可以从细胞内也可以从细胞外做文章。我们认为对于发现治疗方法来说，更大的可能在于那些能够穿过细胞膜，进入细胞内的蛋白质或小分子。基于这种思想，在2000年，也就是两年前，我们几个人在加利福尼亚成立了一个生物技术公司。我要提醒大家的时，我今天所讲的来自不同实验室的关键性的发明，都已申请了专利，而且我从最近的报纸上也了解到，你们国家也在修改有关生物技术方面专利的法律。这些发明在美国申请了专利，我们的 RENOVIS公司得到了使用这些专利的许可并开始进行其他技术的开发，组建这个公司不仅仅为了研究脊髓损伤，我们以及我们公司的投资者认为，最好是进行更广泛的技术开发，研究更多的神经系统的疾病。在此我不准备详细介绍我们其他方面的工作，只简单提一提我们所涉及到的许多不同的技术，如转基因系统，各种单细胞基因组系统，各种功能基因组分析系统等等，由此去发现关键性的目标并寻找许多神经系统疾病的关键性的治疗方法。正在组建的这个公司同时也在研究神经病理性疼痛，肥胖症，糖尿病，神经退行性变等，而且我们也开始了一些精神疾

病的探索性研究。要做到这些，资金的来源就要变了，研究开始是由国家或私人基金提供资金，但对公司来说资金当然要来自投资者，这些投资者来自世界各地，这里我给出一个表，以使你们了解我们的生物技术公司是如何组建发展的 。从加利福尼亚开始，我们以大约60万美元起家，然后又筹集了1500万（美元），然后又自然而然地增加到3400万（美元），这些钱部分来自美国，部分来自亚洲，部分来自欧洲。

　　让我们再回到脊髓损伤，先来看这个表，它上面的信息比我说的要多，我对这个问题仅简单说几句，为何我认为我们在这方面需要这种合作。仅在美国一年就有至少一万个脊髓损伤的新病例，在发展中国家每年大约有三万五千例。发生脊髓损伤的绝大多数是男性，大多比较年轻，因为脊髓损伤的最主要的原因是意外事故，如车祸，摔伤或某些体育运动，男性往往比女性更多地参加这类运动。这些脊髓受伤的病人，以及更多的各种大脑受伤的病人，对于社会来说是一个沉重的负担，因为这些人的寿命一般都比较长。他们和他们的家庭以及医疗机构都要为此付出巨大的代价。然而大制药公司一般都不对这个问题进行研究，这主要是由于一个简单的现实原因，就是没有足够多的脊髓损伤病人。对于大的制药公司来说，投入大量的资金去研究开发某种新药物，是为了将来会有每年五到十亿（美元）的销售额，对大制药公司而言，脊髓损伤问题所涉及的人数显然太少，不足以使它们赚到足够多的钱。但是对于小的生物技术公司来说，这却是个很好的问题，我下面将说到，除我们的公司以外，世界各地还有许多公司在进行这方面的研究。因为从发展前景来看，这似乎是一个可以被解决的问题，而且一旦解决，对于小公司来说就会有很好的回报。目前对于脊髓损伤还没有任何治疗方法，惟一能提供给病人的就是一种类固醇激素，在美国每辆救护车上都备有类固醇激素，一旦发现大脑或脊髓受伤的病人，就给他们注射类固醇激素。使用类固醇激素是为了减轻神经受伤后出现的炎症反应，因为神经受伤后所继发的炎症反应会导致大量的神经细胞死亡和受损。我想告诉大家我们是多么需要更好的治疗方法，如果我们仔细研究一下类固醇激素的临床应用资料的话，就会惊奇地发现，它们的治疗效果是多么小，但即使效果很小，美国的每辆救护车上仍然都配备这种药物，因为这是惟一能向脊髓损伤患者提供的治疗办法。在此我再用一点时间告诉大家,受伤后会出现什么情况以及我们和世界各地的生物技术公司针对这个问题在做什么,首先,许多人的受

伤是神经的不完全断裂,神经细胞不是完全被切断而是部分受损。受伤的结果是它们不能像正常时那样传导电冲动。脊髓受伤的人是神经部分被切断，许多这类病人会出现膀胱及大肠功能的减弱，因为神经细胞不是被完全切断而是部分受伤以至不能很好地进行传导。有一个叫Acorda的美国公司正在进行一项临床实验，下面我将告诉大家有关这个实验的一些情况，这个实验的指导思想其实很简单，在座的听众和生理学家都会明白我所说的。由于似乎是神经细胞不再像正常时那样很好地传导电冲动，于是他们就给病人一种叫四氨基嘧啶的化合物以封闭细胞膜上的钾离子通道，从而提高细胞的兴奋性。但是如果钾离子通道封闭过多，细胞就会过于兴奋，从而使有些人出现癫痫发作，失眠，焦虑等问题，所以用量必须适当，而且这也只是对部分患者有效。这也表明目前的治疗方法是多么缺乏。现在这种治疗方法正处于第三期临床实验阶段，对某些脊髓损伤的病人来说效果还不错。但我认为最具突破性的进展还有待于有人能解决受伤神经细胞的再生问题。在此我想告诉大家一些有关受伤时发生的情况以及我们基于上述发现而做的尝试。受伤以后除了首先造成脊髓或大脑神经细胞损伤以外，同时也打开了血-脑屏障，使免疫物质冲进来，免疫物质进入神经系统后就会造成大量的继发性损伤，使原来的损伤明显加重。我认为有许多分子可以用来阻断炎症反应或阻断对神经细胞再生的排斥，这种排斥使神经细胞的生长不能越过某个区域，我们来看一下受伤的这个区域，它们不仅随着炎症反应而扩大，而且还会形成空洞和疤痕，分泌一些排斥性分子，阻碍神经细胞的生长。最后我想告诉大家基于今天我所讲的研究成果，我们正在尝试什么。显然我们首先要控制炎症反应,其次我们要阻断阻止神经细胞生长的排斥或抑制因子。据我所知，不同的公司，包括我们公司，对此采取了许多不同的方法。方法之一是基于在神经再生过程中起重要作用的排斥物，Schwab发现了一种叫nogo（停止）的排斥物，他正与神经病学家Novartis合作，来研究阻断nogo的抗体。同时耶鲁大学的科学家Strittmatter发现了nogo的受体，受体也许更适合研究，他正与波士顿的一家叫Biogen的生物技术公司合作，以期发现对抗这种受体的药物。第二种方法，你们还记得我刚才说过，在神经细胞内部，Rac 族的GTP酶发出吸引信号，而Roh族的GTP酶发出排斥信号，蒙特利尔一家生物技术公司的科学家发现了一种小分子，可以阻断Roh，从而改变平衡，将排斥转化为吸引。几周前《自然》杂志上发表了一篇很重要的文

章，报道了在受伤部位分泌的另一种小分子，似乎对排斥过程很重要，我不知道目前哪个公司正在做这项工作，但我肯定不久就会有人来对抑制这种分子进行研究。我们是在我所说的那些发现的基础上进行研究的。一方面我们发现有几个不同的Semaphorin家族的成员在受伤部位有高水平的表达，它们在正常情况下也存在于整个神经系统，但在受伤部位有更高的表达。我们致力于阻断受体部位的Semaohorin。另外，基于浦慕明教授及其同事的重要发现，我们可以通过增加受伤部位环核苷酸的含量将排斥转变为吸引。我们这么做的时候，并不是简单地加入环核苷酸，因为这样太缺乏针对性了，我们是通过确定关键的磷酸二脂酶，这种酶是分解环核苷酸的关键酶，找到神经系统内的这个关键酶，然后加入这种磷酸二脂酶的抑制剂。我们也采取了其他的方法，如用小分子来阻断排斥或将排斥转化为吸引。由于时间所限，在这里我只说说最后的结果。如果我们把一个大鼠的脊髓损伤，然后给它适量的神经细胞所产生的磷酸二脂酶的抑制剂，那么就提高了这些神经细胞内环核苷酸的水平，我们就可以发现通常在受伤部位停止生长的脊髓神经细胞又在空洞附近开始生长，并且在受伤部位不断延伸。虽然这只是初步的发现，但我们却深受鼓舞，因为通过这种方法以及我们所做的其他尝试，我们第一次开始看到神经细胞的明显生长。

　　让我用一个问题来结束我的演讲，即我们如何才能在实际上解决神经再生的问题。正如我一开始所说的，我们需要广泛的合作。让我告诉你们为什么，对于像脊髓损伤这类问题，从基础研究到应用研究，到临床前动物模型，再到临床实验的各个阶段，最后到医药产品，在各个时期都需要大量的资金和不同的研究成果。我认为要使这项工作进入临床实验，学术研究，生物技术，政府和私人基金以及大制药公司都要发挥一定的作用。这是一个从研究成果转化为医疗产品需要大量的资金和资源的例子。这就是为什么我认为我们确实需要合作，包括全世界各大学的基础研究成果，全世界小的生物技术公司的工作，当然，要想完成临床实验还必须要有政府和私人基金的支持以及大制药公司的资助。谢谢。

　　我来自北京大学，我想提一个问题，刚才你讲了你采用抑制剂来将排斥转为吸引以减少对神经细胞的损伤，但另一方面，抑制剂也可能对正常的神经细胞有害，因为它破坏了平衡，我想知道如何解决这个问题，谢谢。

　　这是一个很好的问题，也是一个我们一直想解决的问题，先让我复述一下你的问题以确定我理解得没错

。我想你是问如果我们把排斥转化为吸引以使神经细胞生长到受伤部位，是不是也可能有不好的作用，即让本来就该被抑制的细胞受到吸引，从而也会对神经系统产生损害，是这样吗。这取决于抑制的是什么，作用多长时间以及所用物质的特异性，关于这个问题我们也一直在思考，随着研究的深入，也许十年后会发现更好的方法。在今天我对大家说的这个实验中，我们用的是特异性的磷酸二脂酶抑制剂，然而这种磷酸二脂酶被许多神经元表达，所以可以使许多神经元中的环核苷酸升高，但是以我们所使用的浓度，可能唯一开始生长的神经元是那些受伤的神经细胞，我们没有发现整个神经系统内的无序的生长，我们并没有激发很多随机的生长，似乎只有那些受伤的细胞被刺激生长了。但是我认为你的观点也很有道理，以后还是要去发现更具有特异性的治疗物质，只对受伤的部位起作用。

　　我来自天津泰达生物技术公司，我有一个问题，我知道在制药业中，从研究开始到最终的药物产品有很长的路要走，需要很长时间，我的问题是，你的研究成果目前处于哪个阶段，也就是你还需要多长的时间来通过一、二、三期的临床试验，离它还有多远。

　　我谈一下有关临床试验都需要做些什么，以便你能了解这个时间问题。一旦我们发现某种东西有治疗效果，或看起来对大鼠有很好的疗效，就可能需要大约一年的时间来研究所有必要的毒理学方面的问题。在 你把它应用到人身上之前，大约需要有一年的临床前研究工作。至于临床研究所需要的年数，确实很难说，对我这个例子来说，我估计临床试验的每个阶段都需要一年到一年半的时间，对每个阶段都是这样，所以可能需要四年的时间。所以对于像治疗脊髓损伤之类的药物，从在大鼠、小鼠身上得到确切的疗效以后，到完全经过各阶段的临床试验，总共需要大约五年的时间。

　　我是来自复旦大学的，刚才古曼教授的研究和产业化的经验，给我的印象非常深刻，但在科学成果一直推到产业化的过程中，它受到多因素的影响，不一定成功，而需要的资金是越来越大，有很多教授面临这种情况，如果你的成果不能保证这个产品做成的话，要是吸引大量资金进来了，就有可能被说成骗子，我希望了解一下古曼教授本身是怎么理解这个问题和处理这个问题的，谢谢

　　我第一个反应是“哇”，如果你所说的是真的，那么我认为我们在这里就应该转变一下对这类问题的思维方式。因为经验表明，可能四分之三的成果在从基础研究到应用再到临床的过程中失败了，你必须要预期有大约百分

之七十五的失败率。当然你希望自己很聪明，你的研究成果在应用时是那四分之一的成功者，但你同时也需要有些东西去充当那四分之三失败的案例。社会必须要支持你干这样的事，如果社会因为你尝试某些失败率很高的事而批评你，那人类就不会有任何药物或治疗方法，我们也就不能鼓励基础科学家去把自己的发现推向应用。另一方面，这就是为什么人们向公司提供资金，鼓励它们去同时研究许多想要解决的问题，因为我们都预期到大多数我们所做的事情是注定要失败的。但是你必须要去研究，尝试许多不同的方法，在每一种方法上都要有创造性，因为只要它们中的一种成功了，如果你所尝试的东西有任何一种成功了，最终得到了新的有治疗效果的产品，那我认为对整个社会的发展前景来说就是一个巨大的成功。我们在世界各地有许多不同的公司，一个在以色列，一个在蒙特利尔，三个在美国，它们在尝试使用不同的方法来解决诸如脊髓损伤的问题，如果这些公司里的任何一个成功了，我们所有的人，全世界的人就都胜利了，因为又有了一种新的对人类有益的治疗方法。

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