糖尿病动物模型及特点分析_魏荣锐

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症中医证型最多达十余种,显然这不符合的要求。我们要求:¹按辨证划分的证型施治有利于抑郁症状的改善;º按辨证出的中医证型施治有利于阻止

躁狂的转化;»依中医证型施治达到¹和º的综合目的;¼按辨证划分的软双相中医证型进行干预有利于预防复发,有利于社会功能的恢复。按向躁狂转化的可能性划分为三类比较适宜,一是很容易出现向躁狂转化的,其次是中度的或可能性小的,最后是几乎不太可能向躁狂转化的。

5.2 软双相中医证型的分类的方法

抑郁症中医证候的聚类研究可能是有利于决定中医证型分类数量的一个重要方法

[3]

中,才有可能进行有效、可靠、有意义的软双相的中医证型研究,否则按照传统的方法来做,不可能达到目的。例如已经有些关于抑郁症的研究就已经估计到中医体质在中医证型中的地位。5.4 中医证型与西医量表

在软双相中医证型分型研究的过程中,应该有抑郁症状的评估,抑郁症状的全面评估是由国际通用的抑郁量表来完成。无论是海米尔顿(HAMD)还是蒙哥玛丽(MARGS)抑郁评定量表,都是常用的评价抑郁症状以及严重程度的量表,具有比较理想的信度和效度。因此发展具有中西医结合的评价量表应该是本研究中的重要任务之一。因为证型分出后,经过治疗有无效果,不可能单一使用HAMD或MARGS,而是需要具有中医症候又有西医症状的合成量表,显然这样才可以充分体验中医药方法在治疗软双相、预防软双相复发或转向躁狂方面的作用,有助于利用中西医结合的方法在软双相治疗以及预防转向躁狂发作方面做出理论及实践的方面贡献,而达到中医和西医的有机融合。

参考文献:

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*项目来源:浙江省中医药管理局中医药科技计划资助项目(编号2006C049)

收稿日期:2009-10-20

(编辑 张大明)

。聚类分析

是根据指标或样品之间相似程度的大小,将性质相近的归于一类,而将性质相差比较大的归在不同的

类。即同类事物间的性质判别较小,类和类间事物的性质判别较大,根据其分析结果绘制出一张聚类图,研究者再根据专业知识从中获取分类信息。聚类分析包括两种方法,其一是用指标进行分类分析,也称为R型聚类,就是把多个指标按其类似大小而将其归为若干类,再根据专业知识在每类指标中挑选出对该类指标具有代表性者,以其替代原来众多的指标。另一类分析为Q型聚类,这是把多个样品按照相似性大小聚成几类,以满足分类研究的需要。对于亚型研究,应该选用R型聚类分析。5.3 选用哪些/症候0来作为中医证型的内容

从传统的中医证型来看,几乎没有涉及到患者的过去用药历史、发病年龄、家族史以及人格特点和施治情况,这是心境障碍这个疾病的重要特征,忽略这些特征来进行软双相的中医证型的研究不可能达到我们所需要的目的,显然这些因素必须设计在其

文章编号:1001-6910(2010)02-0006-06

#学术探讨#

糖尿病动物模型及特点分析*

魏荣锐,苗明三

(河南中医学院,河南郑州450008)

关键词:糖尿病 动物模型/分析中图分类号:R587.1 文献标志码:A

由多种病因引起的慢性代谢性疾病,是由于体内胰岛素缺乏,或拮抗胰岛素的激素增高,或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的综合征。临床上分为胰岛素依()即1 糖尿病(diabetesmellitus,DM)属中医学/消渴0范畴,是以多饮、多食、多尿、身体消瘦,或尿浊、尿有

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病(NIDDM)即2型两种类型。为探清糖尿病病因,建立理想的DM动物模型是十分必要的,动物模型也可以筛选降糖药物,可以为中医药治疗糖尿病提

供实验依据。目前,DM动物模型主要分为3类:药物诱发性DM动物模型、自发遗传性DM动物模型和转基因DM动物模型。国内外在此方面进行了大量的研究,现对目前糖尿病动物模型及特点分析如下。

1 药物诱发的DM动物模型

化学药物诱导法是指运用化学药物损伤胰岛B细胞导致胰岛素缺乏而引起实验性糖尿病,是应用于药理学研究的经典方法。化学药物诱导的糖尿病具有发病率高、造模时间短、发病时间整齐和病情的严重程度较统一等优点,常用的药物有四氧嘧啶和链脲佐菌素。

1.1 1型糖尿病动物模型

四氧嘧啶和链脲佐菌素(strep-tozotocin,STZ)对动物胰岛B细胞有很强的选择性杀伤作用,大剂量或小剂量多次注射可完全破坏胰岛B细胞功能,使胰岛素分泌缺乏,形成1型糖尿病。不同种属动物对四氧嘧啶的敏感性差异很大,给药剂量依动物及给药途径不同而异,大鼠150~200mg/kg(腹腔注射),40~60mg/kg(静脉注射);小鼠200mg/kg(腹腔注射),85~100mg/kg(静脉注射)。四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏B细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏,但同时也造成肝、肾组织中毒性损害。目前,已较少使用四氧嘧啶建立1型糖尿病模型。STZ对一定种属动物胰岛B细胞有选择性破坏作用,可使动物产生糖尿病,其对组织毒性相对较小,动物存活率高,所以是目前国内外使用较多的一种建立糖尿病动物模型的方法。静脉或腹腔一次大剂量或多次小剂量注射STZ制得的速发型或迟发型糖尿病模型接近于人的1型糖尿病。速发型为一次足量给予Wistar或SD大鼠STZ,造成B细胞大量损伤,胰岛素合成和分泌减少,引起糖代谢紊乱,导致糖尿病。方法:大鼠禁食10h,按50~65mg/kg腹腔内或尾静脉一次性注射STZ溶液(用0.1mol/L无菌枸橼酸钠缓冲液新鲜配制成2%溶液,调节pH至4.5,滤菌器过滤除菌),24h内血糖\

[1]

16.7mmol/L,稳定5d即可作为成功模型。迟发型模型将小剂量STZ和福式完全佐剂(CFA)联合使用,通过自身免疫反应引起胰岛B细胞损害。STZ配制同前,福式佐剂按4B1称取液体石蜡和羊毛脂,研碎混匀后低温保存,使用前按3.0mg/mL,正常进食进水,第1天腹腔注射0.5mLCFA,次日按25mg/kg腹腔内注射STZ溶液。每周1次,连续3周重复上述步骤,第2周部分大鼠就可成模,第3

[1]

周成模率可达87.5%。同一种系中,STZ致细胞损伤程度取决于STZ的量,在高剂量作用下可致B细胞坏死而无胰腺炎,制成无炎性1型糖尿病模型;而低剂量多次诱导致B细胞INS-1凋亡,可引发胰

[2][3]

腺炎制成免疫1型糖尿病模型。常利民等选用雄性SD大鼠,按照65mg/kg体质量通过腹腔一次性注射STZ(以0.1mol/L、pH4.0无菌柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液,临用时配制成4mg/mL浓度)诱导B细胞破坏,最终制成1型糖尿病动物模型。近年来,国内外已将此模型广泛应用于糖尿病及其并发症研究的各个领域,但这一模型是通过STZ直接损伤胰岛B细胞诱发大鼠糖尿病,其局限性在于大剂量STZ能够大面积甚至完全破坏胰岛B细胞,从而引起血糖急剧升高,大鼠体质量急剧下降,所以还需要进行深入的研究和探讨。1.2 2型糖尿病动物模型

药物诱发2型糖尿病动物模型的方法主要有:注射链脲菌素法、STZ/四氧嘧啶加膳食诱导法及小剂量四氧嘧啶和葡萄糖并用法。有研究表明,给小鼠腹腔注射STZ65mg/kg,可致空腹血糖明显上升,不同剂量和不同时期给予STZ可造成不同程度的NIDDM;用STZ处理的新生大鼠在成年后将呈现典型的NIDDM表现。亦有用多次小剂量STZ腹腔注射造成NIDDM模型的报道,多次小剂量腹腔注射STZ制成的模型与T淋巴细胞介导的B细胞不断破

[4]

坏有关。王志刚等将大鼠禁食16~18h后在尾静脉注射STZ25mg/kg,2周后,做葡萄糖耐量实验,发现动物已经出现糖耐量异常,表明2型糖尿病动物模型成功。

目前,大多数学者认为,STZ/四氧嘧啶加膳食诱导造成的模型相对较为可靠、稳定,造模成本比遗传性动物模型低廉,可作为广泛研究NIDDM制作的新方法,适用于胰岛素抵抗干预措施(如胰岛素增敏剂的筛选、运动对胰岛素抵抗的影响等)的研究,给予实验动物少量STZ,破坏一部分胰岛B细胞功能,同时饲以高脂肪饲料造成外周组织对胰岛素不敏感,两者结合可诱导出接近人类NIDDM的动物模型。此模型缩短了造模时间,而且病理生理改变符合人类NIDDM。有研究表明,用STZ/四氧嘧啶加膳食诱导法可建立比较理想的2型糖尿病动物模

[5]

型。燕娟等给予雄性SD大鼠高糖高脂饲料(在

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黄,热能含量21.6kg/kg),喂养4周后,腹腔注射STZ(临用前溶解在pH4.0的0.1mmol/L柠檬酸缓冲液内,25mg/kg,1次/d,连续注射2d)造成糖[6]

尿病模型。孙桂菊等用高能量饲料(标准饲料中添加10%的猪油和10%植物油)喂养大鼠4周后,腹腔注射30mg/kgSTZ,并继续给予高能量饲料4周,测定大鼠空腹血糖,计算胰岛素敏感指数及葡萄糖耐量实验曲线下面积,表明动物对胰岛素敏感性降低,葡萄糖耐量实验曲线下面积升高,表现出明显的NIDDM模型特征。艾静等用自制的脂肪乳(猪油20g、甲基硫氧嘧啶1g、胆固醇5g、谷氨酸钠1g、蔗糖5g、果糖5g、吐温8020mL、丙二醇30mL,加水定容至100mL,配成脂肪乳)给Wistar大鼠灌胃,辅以腹腔注射四氧嘧啶,造模10d成功

[8]

制备了Wistar大鼠NIDDM的动物模型。庞燕通过四氧嘧啶一次腹腔注射和灌胃脂肪乳的方法建立了Wistar大鼠2型糖尿病的动物模型。白明等

[9]

[7]

30g/kg,连续灌服30d,同时饮用5%葡萄糖水,成功建立了2型糖尿病胰岛素抵抗动物模型。其特点是在部分胰岛素损坏的基础上,连续给予高浓度葡

萄糖刺激,加速了胰岛素抵抗的形成,减少了造模时间,也克服了单纯四氧嘧啶造模死亡率高的缺点。2 自发性糖尿病动物模型

自发性糖尿病动物模型是在自然条件下动物自然产生,或由于基因突变而出现类似人类糖尿病表现的动物模型。该模型更接近人类糖尿病的自然起病及发展,尤其适于研究糖尿病的病因学。但自发性糖尿病动物因其来源相对较少,饲养、繁殖条件要求高,动物昂贵等缺点,限制了其在科学研究中的应用和普及。常见的模型主要有以下几种:1型糖尿病动物模型主要包括BB(BioBreeding)鼠和NOD(non-obesitydiabetes)鼠等常用的1型糖尿病自发性动物模型,以BB鼠最为理想;常用的2型糖尿病自发性动物模型有KK小鼠(是1941年K.Kondo用日本商人的Kasukabe小鼠原种群培育而成),ob/ob、db/db小鼠,OLETF大鼠。常见自发性DM动物模型特点对比,见表1。

在

前人的基础上创建了一种新的2型糖尿病胰岛素抵

抗动物模型,其选用18~22g的昆明种小鼠,分别于实验第1天和第14天尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液50mg/kg,并且每天灌服高浓度的葡萄糖

表1 自发性DM动物模型特点对比

动物品系

疾病表现

多尿、高血糖、糖尿、尿酮体阳性和低胰岛素血症,除非给予

BB大鼠

胰岛素,否则发病最初的1~2周将死于酮症酸中毒。

特点

BB大鼠能模拟人类1型糖尿病的自然发病、病程发展和转归,且没有外来因素的参与和干扰,是理想的1型糖尿病动物模型。BB鼠糖尿病模型的发病机制与遗传和自身免疫功能紊乱,尤其是细胞免疫异常有十分密切的关系。自然杀伤细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞都可能参与对胰岛素细胞的破坏。是研究T1DM很好的模型,NOD小鼠为多基因遗传,由T细胞(CD4和CD8细胞)介导引起B细胞损伤

明显多饮、多尿、多食、消瘦,高血糖,糖尿,尿酮体阳性,不用

NOD小鼠

胰岛素治疗,动物存活不到1个月,通常死于酮血症。

导致低胰岛素血症,雌鼠发病率显著高于雄鼠,且发病早。研究发现,小鼠只在多种致糖尿病因素联合作用时才会发病。

血脂紊乱,高血糖,胰岛素抵抗,高血压和葡萄糖转运体-2

BBZDR/Wor大鼠

(GLUT-2)水平的降低。

表现为先天性的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗,随着年龄

KK小鼠

的增长、饮食行为等逐渐肥胖,转变为高血糖和糖尿的显性糖尿病,老年动物偶见肥胖。

ob/ob、db/db小鼠

表现为严重的肥胖、多食、多尿,继而出现糖尿、高血糖和高胰岛素血症。

有和成人肥胖性糖尿病相似的性质。

属T2DM动物模型,ob/ob小鼠leptin(ob基因产物)缺乏,引起胰岛素抵抗的恶性循环;db/db小鼠表现类似于人类的2型糖尿病。动物在1个月时开始贪食及发胖,继而产生高血糖、高血胰岛素、胰高血糖素也升高,一般在10个月内死亡。

是一个新的T2DM大鼠品系,是研究胰岛素抵抗与大血管病变的关系的一个良好的动物模型,但因其价

OLETF大鼠中国地鼠(Chinesehamster)GK大鼠肥胖Zucker大鼠

胰岛素抵抗、胰岛纤维化等典型的2型糖尿病特征。肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血脂、高血糖、高血压。表现为多尿、多饮和轻微肥胖。

格昂贵,且不易获得因而限制了它的应用。

为自发性的遗传性糖尿病模型鼠,其具有发病缓慢、血糖轻中度增高和胰岛病变较轻等特点,类似人类2型糖尿病。

应用较为广泛,可应用于糖尿病并发症,如视网膜、微血管、糖尿病肾病的研究。

是研究糖尿病血管病变的理想模型。在生化代谢、组织形态改变和产生心血管并发症的血液指标与人类糖尿病具有极强的相似性。

[16][14-15]

这种模型雌性鼠发病率很低,一般不超过3%,会有糖耐量降低,但很少发生高血糖,而雄性大鼠在大约10周大时就会发生自发性糖尿病,大鼠有典型的糖尿病疾病进程,也有微血管和大血管并发症,是一种很理想的2型糖尿病模型。

是用于研究肥胖性糖尿病的一种良好动物模型,属先天遗传缺陷性小鼠。该动物糖尿病发病率高,具

[13][12][11][10]参考文献

多食、多饮、多尿,血糖和尿糖浓度急剧上升。[15][15][17]

3 转基因动物模型和基因敲除动物模型

转基因动物技术是20世纪80年代初发展起来的生物高新技术,转基因技术是指研究者按照自己的意愿,借助于实验手段来控制实验动物的特定基;因动物模型采用的哺乳动物和人的基因组有很大的同源性,但来源于人的外源蛋白在动物体内由于作用环境的差异,可能会造成功能的差异而导致没有出现相应的模型性。基因敲除是利用基因同源重组DNA

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DNA同源序列中取代某一特定基因,从而获得基因型发生改变的转基因动物,以研究靶基因的体内功能或相关疾病的致病机制,为研究单个蛋白在胰岛

素信号传导中的作用提供了重要手段,同时显示了

动物品系

胰岛素受体底物-2基因敲除(IRS-2-/-)小鼠B细胞葡萄糖激酶

(GK)双基因敲除

胰岛素分泌作用的轻微缺陷也能导致糖尿病;但很难揭示胰岛素抵抗和糖尿病发生的根本机制。基因动物模型技术含量较高,操作难度较大,正处在不断成熟完善阶段。常见动物模型特点对比,见表2。

特点

参考文献[14]

表2 转基因DM动物模型特点比较

出现显著的葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足,从而引发NIDDM,是第1个通过单一基因突变从而产生NIDDM中见到的外周胰岛素抵抗和B细胞缺陷的动物模型。

(GK+/-/IRS-1+/-)、IR+/-/IRS-1+/-双基因敲除杂合体小鼠

B细胞Tfam(mitochondrialtranscriptionfactorA)突变的小鼠Glut-4+/-小鼠

肥胖的Cpefat使胰岛过度肥大增生的雄性小鼠

均可出现高血糖,并随着年龄的增长逐渐发展为显性糖尿病。[14]

5周龄时发生糖尿病,表现为严重的mtDNA耗竭,氧化磷酸化不足和7~9周时胰岛内观察到异常的线粒体,呈线粒体糖尿病。葡萄糖转运子-4(Glut-4+/-)的一个等位基因敲除可导致严重的外周胰岛素抵抗,出现与NIDDM患者相似的糖尿病性心肌病和脂肪肝。Glut-4+/-小鼠已经成为研究非肥胖性NIDDM发病的良好动物模型。

产生终生高胰岛素,可以用来寻找糖尿病相关基因的进化、功能、致病机制、胰腺胰岛进化发育以及各种基因的表达、激素的分泌。

[14][17][18]

4 其他糖尿病动物模型

4.1 胰腺切除法造糖尿病动物模型

此法是最早的糖尿病动物模型复制方法,1890年Mehring和Minkowski报道

[19]

胞肿胀,部分结构溶解。

4.3 地塞米松诱导的糖耐量降低动物模型

用肌肉注射地塞米松的方法造糖耐量降低动物模型

[22]

,在切除狗的胰腺,方法:采用雄性小鼠分别肌肉注射地塞米

后,狗会出现多尿、多饮、多食和严重的糖尿现象。实验一般选用较大的动物,如狗和家兔等,其次用大鼠。切除实验动物的全部胰腺,可制成无胰性糖尿病动物模型,需补充外源性胰酶。如果希望动物保持良好的健康状况,需保留部分胰腺组织。艾昭东等

[20]

松1mg/kg(每天注射1次,连续注射7d)、2mg/kg(隔日注射1次,共注射4次)、2mg/kg及同体积生理盐水(每天注射1次,连续注射7d),于实验第7天,禁食后12h尾部采血测空腹血糖,并于注射地塞米松后灌服葡萄糖5g/kg,分别于灌糖后30min、60min、120min尾部采血,测不同时间血糖水平,观察不同剂量地塞米松对小鼠糖耐量的变化,结果显示,地塞米松2mg/kg连续肌肉注射可以造成小鼠葡萄糖耐量下降模型。

4.4 肾上腺素性糖尿病动物模型

大鼠皮下注射肾上腺素,直至出现糖尿病症状。其机制是肾上腺素促进肝脏及肌肉糖原分解,肌肉中糖酵解生成的乳酸增多,经三羧酸循环糖异生增快。此模型造模方便,所需仪器设备简单、易行、灵敏度好、用血量少,一般实验室可以进行工作,但专一性不强。苗明三等给小鼠腹腔注射肾上腺素240Lg/kg引起小鼠糖尿病血糖增高症状,以研究玉米须总皂苷降糖作用。4.5 中医证型的糖尿病动物模型

中医治疗糖尿病显示出其独特的优势,因此,中医药治疗糖尿病的研究不容忽视,其中动物实验是不可缺少的重要环节。冯雯等

[24]

[23]

在无菌操作下切除实验动物胰腺组织90%左

右喂养一段时间后,可成为1型糖尿病模型,胰腺切除90%~92.3%的动物比文献报道切除70%~90%的动物成模时间更短、更稳定,具有手术并发症较少、动物成活率高、术后动物残存胰腺具有一定外分泌功能、喂养比较容易等优点。

4.2 特殊膳食诱导的2型糖尿病模型

给予动物长期持续过食或运用特殊合成的实验室饮食催肥,动物肥胖,胰岛素需要增加,B细胞因过度分泌、负荷过多,导致细胞蜕变而发生糖尿病。目前,通过特殊膳食诱导法建立2型糖尿病模型的动物有大鼠、小鼠、小型猪。有关人士采用摄入热卡61%的高脂饮食(主要是饱和脂肪酸的动物脂肪,其中蛋白质占19%、碳水化合物占20%、脂肪占61%)饲养动物7周后,大鼠出现了高胰岛素血症,并且实验显示葡萄糖-胰岛素耐量产生明显的胰岛素抵抗,是一个可靠的由高脂饮食造成的胰岛素抵抗模型。姚峰等

[21]

造阴虚证动物模

认为,以高脂高糖饲料(10%猪型,先给雌性Wistar大鼠连续7d皮下注射甲状腺素,用量为每日0.2mg/kg;实验第8天,禁食12h后,空腹腹腔一次性注射STZ(用pH4.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解,配成20g/L的溶液)50mg/kg,30min内注射完毕。本法造成的糖尿病油、37%蔗糖、混合53%基础饲料)连续喂养小型猪6个月后,发现小型猪的血清胰岛素水平开始有所

升高,提示小型猪的胰腺B细胞受到损伤。第6个月时,胰岛萎缩,胰岛内细胞数量减少,在胰岛周围

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复制阴虚的症状,此糖尿病阴虚证动物模型符合临床诊断标准,模型复制方法简单,动物死亡率低、存活时间长,可广泛用于糖尿病阴虚证各个领域的研

[25]

究。董天宝采用Wistar大鼠造阴虚热盛型2型糖尿病动物模型,动物模型注射STZ后,将达到糖尿病诊断标准的动物喂高脂饲料,4周后造成2型糖尿病模型,再灌服干姜10g、附子15g,按10.4g/kg给药,相当于人用量的25倍,1d1次,4周后产生阴虚热盛的症状。此法是传统的糖尿病造模方法,是将糖尿病病证特点和中药药性理论相结合的方法,研究阴虚热盛型2型糖尿病动物模型是切实可行的。郑方遒等

[26]

的模型非常重要。随着实验动物学的不断发展,将建立更多更加符合临床发病机理、更经济、重复率更高的自发及转基因糖尿病大鼠模型,从而推动糖尿病发病机制及有效防治糖尿病的研究。

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养,4周后将大鼠禁食不禁水12h后行尾静脉注射STZ35mg/kg,注射后第5天给大鼠灌服青皮15g、

附子10g,按15.75g/kg给药,相当于成人用量的36倍,1d1次,4周后造成2型糖尿病气阴两虚证动物模型。

5 讨 论

人类DM发病机制较为复杂,并发症的危害较大,常见的有DN、糖尿病视网膜病变(diabeticret-inopathy,DR)。建立合适的DM动物模型在研究DN、DR中起很大的作用,是研究其发病机理、临床表现和防治方案的基础。四氧嘧啶和STZ制作的糖尿病动物模型已被广泛应用于DR发病机理、防治及微循环形态学改变等研究中。建立和选择合适的糖尿病模型将有助于研究DM及其并发症的病因、病机、临床表现,为其预防和治疗提供实验依据。本文所述DM动物模型多采用西医病理复制而成,模型的建立比较成熟,具有造模方法稳定、实验结果可靠、重复性好、与现代医学研究结果有可比性等优势;但关于中医糖尿病动物模型的建立还不成熟,而中医药在防治DM方面有极大的优势,具有毒副作用小、作用温和持久、综合治疗、可延缓并发症等优点。建立重复性和稳定性好的糖尿病中医证候动物模型,可为中医临床有效地治疗糖尿病提供更多更有力的依据。

目前,虽然开发的糖尿病动物模型很多,但与人类糖尿病仍有偏差,至今还没有与人类糖尿病完全吻合的动物模型,如运用化学物质特异破坏胰岛B细胞诱发动物高血糖来造模,方法简便,形成率高,是目前研究中最常用的动物模型,但此方法所造的模型也只能称为药物性糖尿病模型,其并未真正模拟出临床常见的1型、2型糖尿病。糖尿病的模型研究中虽存在一些不可避免的问题,但不同的动,[28][27]

中医研究 2010年2月 第23卷 第2期 TCMRes.February2010Vo.l23No.2

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*项目来源:河南省教育厅创新人才基金(2004-23),河南省国际合作项目(编号0546630014)

通讯作者:苗明三,男,教授,博士,主要从事中医药药理教学与研究。

收稿日期:2009-11-16

(编辑 马 虹)

文章编号:1001-6910(2010)02-0011-05

#学术探讨#

中药/十八反0现代研究及分析*

张 颖,高建联,苗明三

(河南中医学院,河南郑州450008)

关键词:中药/十八反0 理论/研究 配伍/研究中图分类号:R22 文献标志码:A

花反甘草0、/藜芦反细辛、芍药、五参0、/乌头反半夏、瓜篓、贝母、白蔹、白及0、/丹参反藜芦0等,这些内容与中药/十八反0的内容基本相同。

自5神农本草经6后,随着本草学理论的不断丰富,/十八反0的内容也在不断地增衍并转引,历代本草书籍多有记载,而且主要以歌诀的形式流传于世。金元时期的张从正将相反药概括为/十八反歌0,此歌诀据5儒门事亲6记载:/本草明言十八反,半篓贝蔹及攻乌,藻戟遂芫俱战草,诸参辛芍叛藜芦。0这与今天的/十八反0歌诀完全相同。5中国药典6自1963年开始在各版中,除了对个别相反药味略有改动,均收载了中药/十八反0的内容。至今,/十八反0已不限于只有18种药物,但无论医籍列举的相反药物怎么增减,仍沿用/十八反0的名称。由此可见,/十八反0已经失去了固定数量的涵义,逐渐成为了中药配伍禁忌的代名词。

千百年来,/十八反歌0父以传子,师以授徒,学校以教学生,因此,药房见有/反药0,则拒绝配药,致使许多有/反药0但能治疑难重症的奇效良方被束之高阁,尤其在现在的医疗环境下,医疗工作者一 中药/十八反0是中药配伍禁忌的重要内容之一,是中药药性理论的重要组成部分,也是历代医家争论的焦点之一。/十八反0历史悠久,虽不断有医

家对其增删修改,古今医药专著论述也有出入,但仍有很多可商榷的地方。近年来,笔者开展中药/十八反0的现代研究工作,取得了一定成果,现就中药/十八反0的理论研究、配伍应用研究、现有结论等方面进行综合分析,并提出未来/十八反0研究的方向。

1 /十八反0的理论研究

/相反0一词源于我国第一部本草学专著5神农本草经6,书中记载:/药有阴阳配合,,有单行者,有相须者,有相使者,有相畏者,有相恶者,有相反者,有相杀者。凡此七情,合和视之。当用相须相使者良,勿用相恶相反者。若有毒宜制,可用相畏相杀者,不尔,勿合用也。0从/勿用相恶相反者0可以看出中药的配伍禁忌关系,即指当两种药物合用时可能会产生毒性或副作用,因此在临床中应避免使用,以防产生毒副作用或发生不良反应。该书还记载有///

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