ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版 - 图文

ISO11137-2

ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌

第二部分：灭菌剂量的确定

目录：?????????????????????????????????(1) 引言 ?????????????????????????????????(3) 1. 范围?????????????????????????????????(4) 2. 引用标准???????????????????????????????(4) 3. 缩写、术语和定义???????????????????????????(4) 3.1 缩写????????????????????????????????(4) 3.2 术语????????????????????????????????(5) 4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族????????(6) 4.1 总则????????????????????????????????(6) 4.2 产品族的定义????????????????????????????(6) 4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品????????(7) 4.4 产品族的保持????????????????????????????(8) 4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响???????????(8) 5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验?????????????????(8) 5.1 产品特性??????????????????????????????(8) 5.2 样品份额??????????????????????????????(9) 5.3 取样方式??????????????????????????????(10) 5.4 微生物试验?????????????????????????????(10) 5.5 辐照????????????????????????????????(10) 6 剂量确定方法?????????????????????????????(10) 7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定??????????????????(11) 7.1 原理?????????????????????????????????(11) 7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序????????(12) 7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序????????(16) 7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序? (17) 8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定?????(18) 8.1 原理?????????????????????????????????(18) 8.2 方法2A的程序?????????????????????????????(18) 8.3 方法2B的程序?????????????????????????????(21) 9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明?????????????(23) 9.1 原理?????????????????????????????????(23)

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9.2 对多个生产批次使用VDmax方法的程序??????????????????(24) 9.3 对单一生产批次使用VDmax方法的程序??????????????????(27) 9.4 对多个生产批次使用VDmax方法的程序??????????????????(29) 9.5 对单一生产批次使用VDmax方法的程序??????????????????(31) 10 灭菌剂量的审核?????????????????????????????(32) 10.1 目的和频率??????????????????????????????(32) 10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序??????????????(32) 10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序?????????????????(35) 11 实例 ?????????????????????????????????(38) 11.1 方法1举例 ??????????????????????????????(38) 11.2 方法2举例 ??????????????????????????????(40) 11.3 方法3举例 ??????????????????????????????(46) 11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 ? (47) 11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量?(48) 11.6 使用方法VDmax证明灭菌剂量的审核的实例 ???????????????(49)

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医疗卫生产品灭菌-辐射 第二部分：确定灭菌剂量

1. 范围

ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy

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或15kGy作为灭菌剂量达到10灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。

2. 引用标准

以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。 ISO11137-1:2006 ISO11737-1 ISO11737-2 ISO13485

3. 缩写、术语和定义

本文件中， 在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。

缩写 Ａ

核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。

CD

按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。

d

从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。

D

要求达到10SAL的初始估计剂量。

D

-2

**

-2

***

要求达到10SAL的最终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。

DD

由方法2验证剂量试验得到的剂量。

DS

产品辐照DD剂量后估计的微生物的Ｄ10值。

D值 或 Ｄ10值

在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。 注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。

ffp

*

*

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从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量。

FFP

20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。

FNP

用于计算DS中对试验样本达到10SAL的估计剂量。

VDmax

对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10的灭菌保证水平一致。

VDmax

对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10的灭菌保证水平一致。

术语 批

在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。

生物负载

产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。

假阳性

试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。

阳性份数

以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。 3.2.5 增量剂量

一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。

3.2.6 阴性无菌试验

无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。 3.2.7 包装体系

无菌隔离系统的组成和防护的包装。 3.2.8 阳性无菌试验

无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。 3.2.9 取样份额（SIP）

某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。 3.2.10 无菌隔离系统

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用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。 3.2.11 无菌保证水平（SAL）

灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。

注：术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10或10。当为保证无菌提供一数量级时，S为10比S为10级别低但提供了更高的无菌保证。 3.2.12 灭菌剂量审核

为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。 3.2.13 验证剂量

用于确定灭菌剂量，对预计s≥10估计的辐照剂量。

4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 4.1 总则

选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的活动。在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。微生物类型用来指示其对辐照的抗性。，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。

使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。 注：有关风险管理的指引见ISO14971 4.2 产品族的定义

4.2.1 建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括但不限于：

a) 原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。 b) 部件

c) 产品的设计及大小 d) 生产过程 e) 生产设备 f) 生产环境 g) 生产场所

评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。

4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。

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4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。 4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。应考虑对生物负载有影响的： a) 场所地理和（或）气候的不同 b) 生产过程和环境控制方面的任何差别 c) 原料和加工辅助物（如水）的来源

4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 4.3.1 代表产品族的产品

4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。 4.3.1.2 产品族的代表应为： a) 其主要产品（见4.3.2），或 b) 相同产品（见4.3.3），或 c) 模拟产品（见4.3.4）

4.3.1.3 采取正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容： a)组成生物负载的微生物类型 b)微生物的生长的环境 c)产品的尺寸 d)部件的数量 e)产品的联合体 f) 生产中的自动化程度 g) 生产环境 4.3.2 主要产品

如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品。在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族。 4.3.3 同等产品

如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的。代表产品族的同等产品应a）随机选择或 b）根据包括产品族中不同成员的计划的列表。在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。 4.3.4 模拟产品

如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族。模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。

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注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的。 模拟产品可以是：

a) 在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加工过程的

一块用于植入的材料。

b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。

模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。 4.4 产品族的保持 4.4.1 周期性评审

应以一特定的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效。选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。这样的评审至少每年一次。评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记录。 4.4.2产品或生产过程的更改

产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。这种更改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。对重大的改变可建立一个新的产品族或选择不同的代表产品。 4.4.3 记录

产品族的记录应保留（见ISO11137-1:2006 第4.1.2条款） 4.5灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果

如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续措施。

5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 5.1 产品的特性

5.1.1 用于灭菌的产品可以由以下组成： a) 包装体系中一个独立的医疗保健产品

b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件。

c) 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品 d) 由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品 用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择。

5.1.2 如果产品对其某一部分有灭菌的要求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分。

例如：如果产品有标识仅流动通道要求灭菌，灭菌剂量的确定可以依据对流动通道进行无菌

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试验得到的生物负载决定。

表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性

产品类型 包装体系中一个独立的医疗保健产品 在包装体系中的一套部件 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品 一套程序相关的医疗保健产品 用于确定生物负载或增加剂量试验的产品 独立的医疗保健产品 原理 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 这些部件组成一件产品而在临床实践中使用 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 产品组成的所有部件 包装体系取出的单一医疗保健产品 组成一套的每种类型的 医疗保健产品 注1: 对5.1.1b）所描述的产品使用的p见第5.2条款指引 注2：对5.1.1d）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引 剂量设定中，根据医疗保健产品要求的最高灭菌剂量进行灭菌剂量的选择。 5.2 取样份额（SIP）

5.2.1 对于平均生物负载≥1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。如果不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。该SIP应是单元产品在试验中可能操作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。

5.2.2 对平均生物负载≤0.9, 整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验。

5.2.3 如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分。如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各种材料的产品部分组成。如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗力的部分选择。

P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表面积计算（例子见表2）

表2 计算p的实例

SIP计算的基础 长度 质量 体积 表面积

5.2.4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。

SIP的准备应在受控的环境条件下,只要可行，其包装材料和条件应和成品相同。

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产品 管道（直径一致） 药粉 辅料 移植物（不可吸收的） 流体 移植物（不可吸收的） 管道（可变直径）

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5.2.5 应证实所选择SIP的充分性。SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）。如果达不到这个指标，应使用更大的SIP。如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用。 5.3 取样方法

5.3.1 用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品。一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系。 5.3.2 在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成到产品灭菌之间的时间周期。单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产。 5.4 微生物试验

5.4.1 生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操作。

当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天。如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件。见Herring et al,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子。 只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。然而，为减少无菌试验假阳性发生的可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：操作可改变微生物周围的化学环境，最典型的是氧压力），则是不可接受的。重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减少污染的可能性。

5.4.2 应对经过包装过程的产品进行生物负载确定。

注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出后进行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响。 5.5 辐照

5.5.1 应使用符合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照。为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量。

5.5.2 剂量测量和辐照源的使用应符合ISO11137-1要求。 注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引。

6 剂量确定方法

6.1 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一设定： a) 方法1对单一和多个生产批次 b）方法2A（见8.2） c）方法2B（见8.3）或

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d) 为达到特定的灭菌要求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等保证的方法。

6.2 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一证明：

a) 对于平均生物负载在0.1～1000（包括）范围的产品 1) VDmax25方法（见9.2或9.3）

2) 方法１（见第７条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤25kGy。 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤25kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。 b) 对于平均生物负载在0.1～1.5（包括）范围的产品： 1） VDmax15方法（见9.4或9.5）

2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。 c) 对与平均生物负载小于0.1的产品 1） VDmax方法（见9.2或9.3） 2）VDmax方法（见9.4或9.5）

3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。

7 方法1： 利用生物负载信息进行剂量设定 7.1 原理

该灭菌剂量的设定方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力的微生物群更大些。

对SDR已经做出了合理的选择。SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的形式来表示微生物抗力。并用计算机对达到10，10，10，10，以及10SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。表5和表6 列出了对给定平均生物负载计算出的剂量值。

表3-----方法1中使用的微生物抗力分布

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（Whitby and Gelda，1979） D10 (kGy) 概率 （%） 1.0 65.487 1.5 22.493 2.0 2.5 2.8 3.1 3.4 3.7 4.0 4.2 -2

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-6

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-6

-6-6

-6

-6-6

6.302 3.179 1.213 0.786 0.350 0.111 0.072 0.007 -2

在实践中用平均生物负载作为确定值。达到s为10所需的剂量可以从表5或表6中读出。该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到s为10水平的剂量。然后用100个单元产品暴露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验。若

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100个样本的试验出现的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各种要求的SAL的灭菌剂量。

允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一定数量的阳性发生概率在1个左右。根据泊松分布，发生0，1和2个阳性的概率是0.92，见表4。

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表4-----10SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率 阳性数 概率（%）

7.2对平均生物负载≥1.0的多个加工批次的产品使用方法1的程序 7.2.1 总则

应用方法1，须按以下六个步骤执行。 注： 实例见11.1

7.2.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本 7.2.2.1 记录产品预计使用的s。

7.2.2.2 在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5.1，5.2和5.3要求。 7.2.3 步骤2： 确定平均生物负载

7.2.3.1 决定在确定生物负载中是否应用校正因数。 注：

7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算： a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均） b) 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载） 注：

7.2.3.3 将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。 7.2.4 步骤3：获得验证剂量

从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一

a) 若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或 b) 若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载。 指定该剂量为验证剂量。

如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量。

如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载。

7.2.5 步骤4：实施验证剂量试验

0 36.6 1 37.0 2 18.5 3 6.1 4 1.5 5 0.3 6 0.05 7 0.006 8 0.0007 共 48页， 第 11 页

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7.2.5.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品。 步骤4的100个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。

7.2.5.2 用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1），验证剂量试验可以不重做。

7.2.5.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。

7.2.6 步骤5：结论说明

7.2.6.1 如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。 7.2.6.2 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法。（见第6条款） 7.2.7 步骤6：确定灭菌剂量

7.2.7.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。 7.2.7.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。

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表5----已知标准抗力分布的平均生物负载＞1.0达到给定的SAL所需的辐照剂量（kGy） 平均生物负载 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 110 10 3.0 3.3 3.6 3.8 4.0 4.1 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.8 4.9 5.0 5.1 5.1 5.2 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.8 5.9 5.9 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.6 6.7 6.8 6.8 6.9 6.9 7.0 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.7 7.8 7.9 8.0 8.1 -2灭菌保证水平（s） 10 5.2 5.7 6.0 6.3 6.5 6.7 6.8 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.8 7.9 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.5 8.6 8.7 8.8 8.8 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.4 9.5 9.6 9.7 9.7 9.8 9.9 9.9 10.0 10.0 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.8 10.9 11.0 11.1 -3 10 14.2 14.8 15.2 15.6 15.8 16.1 16.2 16.4 16.6 16.7 16.9 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.6 17.8 17.9 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.8 19.9 20.0 20.0 20.1 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 21.0 21.1 21.2 21.3 -6平均生物负载 120 130 140 150 160 170 180 190 200 220 240 260 280 300 325 350 375 400 425 450 475 500 525 550 575 600 650 700 750 800 850 900 950 1000 1050 1100 1150 1200 1250 1300 1350 1400 1450 1500 1550 1600 1650 1700 1750 1800 1850 1900 1950 2000 2100 10 8.2 8.3 8.4 8.5 8.5 8.6 8.7 8.8 8.8 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.7 9.8 9.9 10.0 10.0 10.1 10.2 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.8 10.9 11.0 11.0 11.1 11.2 11.2 11.3 11.3 11.4 11.4 11.5 11.5 11.6 11.611.7 11.7 11.7 11.8 11.8 11.9 11.9 11.9 12.0 -2灭菌保证水平（s） 10 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 11.9 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.9 13.0 13.1 13.1 13.2 13.3 13.4 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 14.0 14.1 14.1 14.2 14.3 14.4 14.4 14.5 14.5 14.6 14.6 14.7 14.8 14.8 14.9 14.9 14.9 15.0 15.0 15.1 15.1 15.1 15.2 15.2 15.3 -310 8.0 8.5 8.8 9.1 9.4 9.6 9.7 9.9 10.0 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.8 10.9 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 11.9 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.8 12.9 13.0 13.0 13.1 13.2 13.2 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 14.0 14.1 14.1 14.2 14.3 -410 11.0 11.5 11.9 12.2 12.5 12.7 12.9 13.1 13.2 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 14.0 14.1 14.1 14.2 14.3 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 15.0 15.1 15.1 15.2 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 16.0 16.1 16.2 16.2 16.3 16.4 16.5 16.5 16.6 16.7 16.9 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.5 17.6 17.8 -5 10 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 15.0 15.1 15.1 15.2 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 16.0 16.2 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7 16.7 16.8 16.9 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.5 17.6 17.7 17.8 17.8 17.9 18.0 18.0 18.1 18.1 18.2 18.2 18.3 18.3 18.4 18.4 18.5 18.5 18.6 18.6 18.6 18.7 18.8 -410 17.9 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.7 19.8 19.8 19.9 20.0 20.1 20.2 20.3 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 21.0 21.1 21.2 21.3 21.3 21.4 21.5 21.5 21.6 21.7 21.7 21.8 21.8 21.9 22.0 22.0 22.1 22.1 22.2 22.2 22.2 22.2 22.3 22.4 -510 21.5 21.6 21.7 21.8 21.9 22.0 22.1 22.2 22.3 22.4 22.6 22.7 22.8 22.9 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 23.7 23.8 23.9 24.0 24.0 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.9 25.0 25.1 25.2 25.2 25.3 25.3 25.4 25.5 25.5 25.6 25.6 25.7 25.7 25.8 25.8 25.9 25.9 25.9 26.0 26.1 -6 共 48页， 第 13 页

ISO11137-2 2200 2300 2400 2500 2600 2700 2800 2900 3000 3200 3400 3600 3800 4000 4200 4400 4600 4800 5000 5300 5600 5900 6200 6500 6800 7100 7400 7700 8000 8500 9000 9500 10000 10500 11000 11500 12000 13000 14000 15000 16000 17000 18000 19000 20000 21000 22000 23000 24000 25000 26000 27000 28000 29000 30000 32000 34000 36000 38000 12.1 12.1 12.2 12.2 12.3 12.3 12.4 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.8 12.9 13.0 13.0 13.1 13.2 13.2 13.3 13.4 13.5 13.5 13.6 13.7 13.7 13.8 13.8 13.9 14.0 14.1 14.1 14.2 14.3 14.4 14.4 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 15.0 15.1 15.1 15.2 15.3 15.4 15.4 15.5 15.6 15.6 15.7 15.7 15.8 15.8 15.9 16.0 16.1 16.2 15.4 15.4 15.5 15.6 15.6 15.7 15.7 15.8 15.8 15.9 16.0 16.1 16.2 16.3 16.3 16.4 16.5 16.5 16.6 16.7 16.8 16.8 16.9 17.0 17.0 17.1 17.2 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.6 17.7 17.8 17.8 17.9 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.8 18.9 19.0 19.0 19.1 19.1 19.2 19.319.3 19.4 19.5 19.6 19.7 18.8 18.9 19.0 19.0 19.1 19.1 19.2 19.3 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.8 19.9 20.0 20.0 20.1 20.2 20.3 20.4 20.4 20.5 20.6 20.7 20.7 20.8 20.8 20.9 21.0 21.1 21.2 21.3 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8 21.9 22.0 22.1 22.2 22.3 22.4 22.4 22.5 22.6 22.6 22.7 22.8 22.8 22.9 22.9 23.0 23.1 23.2 23.3 22.4 22.5 22.6 22.6 22.7 22.8 22.8 22.9 22.9 23.0 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.5 23.6 23.7 23.7 23.8 23.9 24.0 24.1 24.2 24.2 24.3 24.4 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.9 25.0 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 25.6 25.7 25.8 25.9 26.0 26.1 26.1 26.2 26.3 26.4 26.4 26.5 26.5 26.6 26.6 26.8 26.9 26.9 27.0 续上表5 26.1 40000 16.3 19.8 23.4 27.1 30.9 26.2 42000 16.3 19.8 23.5 27.2 31.0 26.3 44000 16.4 19.9 23.5 27.3 31.1 26.4 46000 16.5 20.0 23.6 27.3 31.2 26.4 48000 16.5 20.0 23.7 27.4 31.2 26.5 50000 16.6 20.1 23.7 27.5 31.3 26.5 54000 16.7 20.2 23.9 27.6 31.4 26.6 58000 16.8 20.3 24.0 27.7 31.5 26.6 62000 16.9 20.4 24.1 27.8 31.7 26.8 66000 17.0 20.5 24.2 27.9 31.8 26.9 70000 17.1 20.6 24.3 28.0 31.9 26.9 75000 17.2 20.7 24.4 28.2 32.0 27.0 80000 17.3 20.8 24.5 28.3 32.1 27.1 85000 17.4 20.9 24.6 28.4 32.2 27.2 90000 17.5 21.0 24.7 28.5 32.3 27.3 95000 17.6 21.1 24.8 28.5 32.4 27.3 100000 17.6 21.2 24.9 28.6 32.5 27.4 110000 17.8 21.3 25.0 28.8 32.6 27.5 120000 17.9 21.5 25.2 28.9 32.8 27.6 130000 18.0 21.6 25.3 29.1 32.9 27.7 140000 18.1 21.7 25.4 29.2 33.0 27.8 150000 18.2 21.8 25.5 29.3 33.1 27.8 160000 18.3 21.9 25.6 29.4 33.3 27.9 170000 18.4 22.0 25.7 29.5 33.4 28.0 180000 18.5 22.1 25.8 29.6 33.4 28.1 190000 18.6 22.2 25.9 29.7 33.5 28.1 200000 18.7 22.3 26.0 29.8 33.6 28.2 220000 18.8 22.4 26.1 29.9 33.8 28.3 240000 19.0 22.6 26.3 30.1 33.9 28.4 260000 19.1 22.7 26.4 30.2 34.1 28.5 280000 19.2 22.8 26.5 30.3 34.2 28.5 300000 19.3 22.9 26.6 30.4 34.3 28.6 320000 19.4 23.0 26.8 30.6 34.4 28.7 340000 19.5 23.1 26.9 30.7 34.5 28.8 380000 19.7 23.3 27.0 30.8 34.7 28.9 400000 19.8 23.4 27.1 30.9 34.8 28.9 420000 19.8 23.5 27.2 31.0 34.9 29.1 440000 19.9 23.5 27.3 31.1 35.0 29.2 460000 20.0 23.6 27.331.2 35.0 29.3 480000 20.0 23.7 27.4 31.2 35.1 29.4 500000 20.1 23.7 27.5 31.3 35.2 29.5 540000 20.2 23.9 27.6 31.4 35.3 29.6 580000 20.3 24.0 27.7 31.5 35.4 29.7 620000 20.4 24.1 27.8 31.7 35.5 29.8 660000 20.5 24.2 27.9 31.8 35.6 29.9 700000 20.6 24.3 28.0 31.9 35.7 29.9 750000 20.7 24.4 28.2 32.0 35.9 30.0 800000 20.8 24.5 28.3 32.1 36.0 30.1 850000 20.9 24.6 28.4 32.2 36.1 30.1 900000 21.0 24.7 28.5 32.3 36.2 30.2 950000 21.1 24.8 28.5 32.4 36.3 30.3 1000000 21.2 24.9 28.6 32.5 36.3 30.3 30.4 注1：表中出现的高生物负载水平并不暗示其就30.4 是正常。 30.6 注2：所列的数据用于方法1剂量设定的步骤3，30.7 4和6。 30.8 30.8 共 48页， 第 14 页

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7.3对平均生物负载≥1.0的单一加工批次的产品使用方法1的程序 7.3.1 原理

本方法是根据方法1改编，仅用于对单一加工批次确定灭菌剂量。这是一种根据试验证明其生物负载的辐照抗力低于或等同于拥有标准抗力分布（SDR）的微生物群抗力的确定灭菌剂量的方法。 7.3.2 总则

在应用方法1的本改编版时，必须遵从以下6个步骤： 注：实例见11.1

7.3.3 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本 7.3.3.1记录产品预计使用的s。

7.3.3.2根据5.1，5.2和5.3要求，在单一的生产批次中选择至少10个单元产品。 7.3.4 步骤2： 确定平均生物负载

7.3.4.1 决定在确定生物负载中是否应用修正因素。

注：ISO11737-1所描述的确定生物负载的方法中引用了校正因数，从生物负载有效的计数中得到。使用方法1进行剂量设定可以使用这个有效的计数而不引用校正因数。当不使用校正因数时生物负载可能被低估。但提供不正确的生物负载校正因数可能增加验证剂量试验失败的风险。

7.3.4.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）

注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，当然可以选择更大的SIP。 7.3.5 步骤3：获得验证剂量

从表5使用平均生物负载获得s为10的剂量，指定该剂量为验证剂量。

如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量。

如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载。

7.3.6 步骤4：实施验证剂量试验

7.3.6.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品。

7.3.6.2 用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1），验证剂量试验可

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以不重做。

7.3.6.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。

7.3.7 步骤5：结论说明

7.3.7.1 如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。 7.3.7.2 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法。（见第6条款） 7.3.8确定灭菌剂量

7.3.8.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。 7.3.8.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量。

7.4使用方法1对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.1~0.9之间的产品的程序 对于平均生物负载在0.1~0.9范围的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3）批次使用方法1确定剂量的程序应遵从，除非：

A）.根据表1要求整个产品必须用来试验（也可见5.2.1） B）.修正因素应在确定生物负载中使用；

C）.输入表6以获得灭菌保证水平为10的剂量（验证剂量）和给定的s所需的灭菌剂量。 注1：实例见11.1

注2：所列的值为方法1剂量设定步骤3，4和6中使用。

表6----已知标准抗力分布的平均生物负载在0.1~0.9范围达到给定的SAL所需

的辐照剂量（kGy） 平均生物负载 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 灭菌保证水平 s 10 1.3 1.5 1.7 1.9 2.0 2.1 2.2 -2-2

10 3.0 3.3 3.6 3.8 4.0 4.1 4.3 -310 5.2 5.7 6.0 6.3 6.5 6.7 6.8 -410 8.0 8.5 8.8 9.1 9.4 9.6 9.7 -5平均生-610 物负载 11.0 11.5 11.9 12.2 12.5 12.7 12.9 0.45 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 / 灭菌保证水平 s 10 2.3 2.4 2.5 2.7 2.8 2.9 / -210 4.4 4.5 4.7 4.8 5.0 5.1 / -310 7.0 -410 -510 -69.9 13.1 7.1 10.0 13.2 7.3 10.3 13.5 7.5 10.5 13.7 7.7 10.7 13.9 7.8 10.8 14.1 / / / 注：对于平均生物负载>0.9而<1.0范围的，在表5中查生物负载为1.0。 共 48页， 第 16 页

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8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 8.1 原理

方法2中，可以得到关于产品上微生物对辐照抗力的信息。本方法使用暴露于一系列增量剂量的产品样本无菌试验的结果，估计在100个单元产品中期望得到一个有菌的剂量（即10SAL）。暴露于这一剂量后残存的微生物应有比原始生物负载更均匀的D10值。从增量剂量实验估测出的一个D10值，用这个估测值外推到低于10SAL以确定灭菌剂量。

计算灭菌剂量的有效性通常取决于超过期望达到SAL为10的剂量进行外推的有效性。在对采用计算机模拟物品上微生物灭活的试验的深入研究中，建立起了对已测定微生物群的抗力分布外推的有效性。以上略述的原理的详尽的细节，包括计算机模拟的结果，见Davis，Strawderman和Whitby,1984[9]。

下文描述了两种程序，方法2A和方法2B。方法2A是通常采用的一种方法，然而方法2B是针对生物负载一向很低的产品。使用方法2B必须符合的条件在8.3.1.1条款中有说明。 方法2不使用确定生物负载来确定灭菌剂量，无论如何，作为产品常规监控的一部分有要求确定生物负载。

方法2A和方法2B中计算A，DSAL以及灭菌剂量的方法不是相同的。因此，有必要注意使用合适的公式。

剂量计算必须最好报告一位小数。灭菌剂量可以四舍五入（使用标准舍入程序）到一位小数。

注1: 在以下的程序和实例中，小写字体表示为取自单一批次产品得到的结果。大写字体表示取自所有三个批次产品得到的结果。

注2：方法2B要求使用整个产品（SIP=1.0），然而使用方法2A，可以使用整个产品或者产品的一部分（SIP＜1.0）。 8.2 方法2A程序 8.2.1 总则

使用方法2A，应遵从以下5个步骤。 注：实例见11.2.2和11.2.3

8.2.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本 8.2.2.1记录产品预计使用的s。

8.2.2.2根据5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少280个单元产品。 用来验证SIP＜1.0的充分性可能需要更多的产品。 8.2.3 步骤2：实施增量剂量试验 8.2.3.1 总则

8.2.3.1.1 从2kGy开始，以标准增量为2kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照，至少辐照9个剂量系列。确定每个增量剂量，每个标准增量剂量的最高剂量用来随后判断首

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次阳性剂量（ffp）和d。这些剂量可变化到标增量剂量的1.0kGy或10%，取较大值。如果对于一给定的增量剂量实施的最高和最低剂量的算术平均值小于最低限度，则对这个增量剂量可以辐照20个更多的单元产品。

8.2.3.1.2 根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。

8.2.3.1.3 从该试验中获得以下值： A）A和首次阳性剂量（FFP）（见8.2.3.2） B）D

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C) CD批次（见8.2.3.4） 8.2.3.2 A 和 FFP

8.2.3.2.1 从三个批次每批增量剂量系列确定20个试样中至少一个是阴性的最低剂量，指定这些剂量为ffp并找出三个批次的中位ffp。如果有2或3批次表现出相同的ffp值，选择批次中提供更高或最高阳性数的剂量作为中位ffp。

8.2.3.2.2 从表7中获得中位ffp在无菌试验的不同阳性数时所对应的A值。

表7 中位ffp在不同无菌试样的阳性数时所对应的A值（方法2A） 中位ffp时的无菌试样阳性数 14 13 12 11 10 9 8 7 注：见公式（1）来计算A {log10(loge20)-log10[loge(20/n)]} A=（2kGy） {log10(loge20)-log10[loge(20/19)]} 这里n为无菌试验的阴性样本数 *

A kGy 0.22 0.26 0.20 0.32 0.36 0.40 0.44 0.48 中位ffp时的无菌试样阳性数 6 5 4 3 2 1 0 A kGy 0.52 0.58 0.64 0.72 0.82 1.00 1.00 （公式1） 8.2.3.2.3 从式（2）中计算FFP

FFP = 中位ffp – A (2)

8.2.3.3 D

8.2.3.3.1 对三个生产批次中的每一批，按以下之一确定d

a) 找出所有试样中阴性的两个连续剂量的最低剂量，在随后的增量剂量系列的任何试验中阳性不得多于一个，或

b）找出20个试样中发生一个阳性的最低剂量，紧接之前的不超过1，等于1，其后所有试

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样均为阴性的增量剂量。

8.2.3.3.2 如果三个生产批次每个都不符合本标准8.2.3.3.1a）或b），则增量剂量试验无效。在这种情况下，在调查试验的方法和执行纠正措施之后可以重新进行增量剂量试验。 8.2.3.3.3 按以下指定D，

a）如果最高批次d比中位d高出值小于5kGy，则中位批次d就成为D，或 b）如果最高批次d比中位d高出值大于等于5kGy，则最高批次d就成为D。 8.2.3.4 CD批次

确定d等于D的批次并将其标示为CD批次，如果一个以上批次d等于D，则可以随机选择其中之一作为CD。从CD批次中保留单元产品在方法2A步骤3中使用。从三个批次中取出保留的产品的存储条件应阻止微生物生长。可能的话，可以选择第四个批次作为CD*。 8.2.4 步骤3：实施验证剂量试验

从CD*批次中选择100个单元产品以D*剂量进行辐照。确定剂量并指定单元产品接受的最高剂量为DD。DD可以变化到D的+1.0kGy或+10%，取其中较大值。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D的90%，则可以对取自CD批次的另外100个单元产品进行重新辐照。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D的90%，但无菌试验的结果是可以接受，则验证剂量试验可以不必重做。

8.2.4.2根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。指定这个值为CD。 8.2.5 步骤4：结果判断

从本次试验的结果中按以下获得首次无阳性剂量（FNP）： a) 如果CD≤2，FNP=DD;

b) 如果2

d) 如果CD>15,且原因不能确定，实施纠正措施并重新确定D. 8.2.6 步骤5：确定灭菌剂量

8.2.6.1 根据FNP和FFP的差值使用公式（3）或公式（4）确定DS。 当（FNP-FFP）<10kGy时使用

DS=2+0.2（FNP-FFP） （3）

注：使用公式（3），如果（FNP-FFP）<0，设定（FNP-FFP）=0。 当（FNP-FFP）≥10kGy时使用

DS=0.4（FNP-FFP） (4) 8.2.6.2 使用公式（5）确定D。

D=D +［log(CD)］(DS) (5) 注： 如果CD=0,设定［log(CD)］=0。

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8.2.6.3 使用公式（6）计算灭菌剂量，DS.

DS=D +［-log(s)- log(p)-2］(DS) [6] 其中： D：为达到SAL为10-2最终确定的剂量 S：为预先选择的灭菌保证水平

P：用来确定D和DS的产品部分（取样分额）

DS：要求杀灭90%存活于DD剂量下的微生物所期望的剂量。

剂量计算数据都以一位小数报告，灭菌剂量可以四舍五入到小数点后一位（使用标准的四舍五入程序）。

注：在式（6）中，当产品的一部分用于剂量设定，术语log（p）能提供适当的纠正因素。

8.3 方法2B的程序 8.3.1 总则

8.3.1.1 使用方法2B，应满足以下三个要求： a)利用整个单元产品（p=1.0）

b)用任何增量剂量辐照后，无菌试样的阳性数不超过14； c）FNP不超过5.5 kGy。

8.3.1.2 使用方法2B，必须遵照以下五个步骤： 注：实例见11.2.4

8.3.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本 8.3.2.1记录产品预计使用的s。

8.2.2.2根据5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少260个单元产品。 8.3.3 步骤2：实施增量剂量试验 8.3.3.1 总则

8.3.3.1.1 从1kGy开始，以标准增量为1kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照，至少辐照8个剂量系列。确定每个增量剂量，每个标准增量剂量的最高剂量用来随后判断首次阳性剂量（ffp）和d。这些剂量可变化到标增量剂量的±.5Gy或±10%，取较大值。如果对于一给定的增量剂量实施的最高和最低剂量的算术平均值小于最低限度，则对这个增量剂量可以辐照20个更多的单元产品。

8.3.3.1.2根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。

8.3.3.1.3 从该试验中获得以下值： A）A和FFP（见8.3.3.2） B）D(见8.3.3.3) C) CD批次（见8.3.3.4）

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8.3.3.2 A 和 FFP

8.3.3.2.1 从三个批次每批增量剂量系列确定20个试样中至少一个是阴性的最低剂量，指定这些剂量为ffp并找出三个批次的中位ffp。如果第2和第3次表现出相同的ffp值，选择批次中提供更高或最高阳性数的剂量作为中位ffp。

8.3.3.2.2 从表8中获得中位ffp在无菌试验的不同阳性数时所对应的A值。

表8 中位ffp在不同无菌试样的阳性数时所对应的A值（方法2B） 中位ffp时的无菌试样阳性数 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 注：见公式（1）来计算A {log10(loge20)-log10[loge(20/n)]} A=（2kGy） {log10(loge20)-log10[loge(20/19)]} 这里n为无菌试验的阴性样本数 A kGy 0.00 0.13 0.22 0.31 0.38 0.45 0.52 0.58 0.65 0.72 中位ffp时的无菌试样阳性数 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 A kGy 0.79 0.87 0.95 1.05 1.15 1.28 1.43 1.65 2.00 2.00 （公式1） 8.3.3.2.3 从式（2）中计算FFP,见8.2.3.2.3 8.3.3.3 D

8.2.3.3.1 对三个生产批次中的每一批，按以下之一确定d

a) 找出所有试样中阴性的两个连续剂量的最低剂量，在随后的增量剂量系列的任何试验中阳性不得多于一个，或

b）找出20个试样中发生一个阳性的最低剂量，紧接之前的不超过1，仅为1，其后所有试样均为阴性的增量剂量。

8.3.3.3.2 如果三个生产批次每个都不符合本标准8.3.3.3.1a）或b），则增量剂量试验无效。在这种情况下，在调查试验的方法和执行纠正措施之后可以重新进行增量剂量试验。 8.3.3.3.3 按以下指定D，

A）如果最高批次d比中位d高出值小于5kGy，则中位批次d就成为D，或 B）如果最高批次d比中位d高出值大于等于5kGy，则最高批次d就成为D。 8.3.3.4 CD批次

确定d等于D的批次并将其指定为CD批次，如果一个以上批次d等于D，则可以随机选择其中之一作为CD。从CD批次中保留单元产品在方法2A步骤3中使用。从三个批次中取出保留的产品的存储条件应阻止微生物生长。可能的话，可以选择第四个批次作为CD。

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8.3.4 步骤3： 实施验证剂量实验

8.3.4.1从CD批次中选择100个单元产品以D剂量进行辐照。确定剂量并指定单元产品接受的最高剂量为DD。DD可以变化到D的+1.0kGy或+10%，取其中较大值。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D的90%，则可以对取自CD批次的另外100个单元产品进行重新辐照。如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D的90%，但无菌试验的结果是可以接受，则验证剂量试验可以不必重做。

8.3.4.2根据ISO11737-2（见5.4.1条款）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录无菌试验的阳性数。指定这个值为CD。 8.3.5 步骤4：结果判断

从本次试验的结果中按以下获得首次无阳性剂量（FNP）： c) 如果CD≤2，FNP=DD;

d) 如果2

f) 如果CD>15,其原因不能确定，实施纠正措施并重新确定D. 8.3.6 步骤5：确定灭菌剂量

8.3.6.1 根据FNP和FFP的差值使用公式（8）确定DS。

DS=1.6+0.2（FNP-FFP） （8）

注：使用公式（8），如果（FNP-FFP）<0，设定（FNP-FFP）=0。 8.3.6.2 使用公式（5）确定D----见8.2.6.2 注：如果CD=0，设定［log(CD)］=0。 8.3.6.3 使用公式（9）计算灭菌剂量

DS=D +［-log(s)-2］(DS) （9） 其中：D：为达到SAL为10最终确定的剂量; S：为预先选择的灭菌保证水平;

DS：要求杀灭90%存活于DD剂量下的微生物所期望的剂量。 9 方法VDmax---以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 9.1 原理

实际上，本方法对于证明一选择的灭菌剂量类似于方法1的剂量设定（见第7条款）；它也要求进行生物负载确定和实施验证剂量试验。

在实施证明中，本方法验证了灭菌前产品上的生物负载对辐照的抗力比有最大抗力的微生物群要低，符合以选择的灭菌剂量辐照获得s为10。验证是以在s为10用10个单元产品实施验证剂量试验。对这个s所对应的剂量（最大验证剂量，VDmax）具有其生物负载水平和相关的最大抗力的特征。在确定对于一个特别的生物负载水平的最大抗力，适当的计算已经获得SDR的多种抗力组成（见表3），后者是方法1的基础。高抗力SDR的组成对获得

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10-6灭菌保证水平的影响已经用于确定最大抗力的本证明方法的基础。这样，SDR的保守水平，和方法1的一样被保留。见Kowalski 和Tallentire,1994;Kowalski,Aoshuang 和Tallentire,2000;和Kowalski 与Tallentire, 2003.

在实践中，用平均生物负载来做决定。从表中读出这个平均值所对应的VDmax剂量；用这个剂量来实施验证剂量试验。在VDmax剂量下辐照十个单元产品或其部分，并分别进行无菌检验。如果在这10个试样的无菌试验结果不超过一个阳性，则预先选择的剂量证明是合适的。

ISO11137本部分给出的VDmax方法是用于灭菌剂量为25kGy和15kGy的选择。以25kGy的方法适合于平均生物负载小于或等于1000的产品（ 见9.2或9.3 及表9），同样15kGy的方法仅适用于生物负载小于等于1.5的产品（见表10）。VDmax方法包含的15kGy方法提供了对于平均生物负载低的产品确定灭菌剂量使用方法1的一个替代方法。为了区别这两个VDmax方法的应用以及他们相关的验证剂量值的设置，在VDmax术语上添加 “25”或“15”上标，即：VDmax和VDmax。

注：表9中对于不同水平的平均生物负载检索VDmax值展示了生物负载水平和VDmax值之间变化的关系。当生物负载增加到80的水平时，正如期望数值是逐渐增长的，然而，在生物负载达到80，VDmax达到一个最大值，并且其后更高的生物负载水平所对应的VDmax值开始递减，同样的增长而后减少可以在VDmax值中见到（见表10）。这种现象不是表格或VDmax值计算错误的结果。这是构建VDmax方法达到和方法1相同的保守水平的一个必然的结果（见Kowalski和Tallentire,2003[15]）。 9.2 VDmax25方法对多个生产批次的程序 9.2.1 总则

9.2.1.1 本方法仅适用于平均生物负载≤1000的产品。

9.2.1.2 对平均生物负载≤0.9的产品使用VDmax25，根据表9应使用整个单元产品，只要产品的平均生物负载〉0.9，SIP就可以使用。 9.2.1.3 使用VDmax25方法，以下五个步骤应遵从。 注：实例见11.3

9.2.2 步骤1：取得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少10个单元产品。 9.2.3 步骤2：确定平均生物负载

9.2.3.1 在确定生物负载时提供修正因数（见ISO11737-1）。 9.2.3.2 确定每个选择的单元产品的生物负载并计算： a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均） b) 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）

注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并

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10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，当然可以选择更大的SIP。

9.2.3.3将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。 9.2.4 步骤3：获得VDmax剂量

25

使用以下数据从表9中获得VDmax剂量：

a)若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或 b)若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则用总体平均生物负载。

对于p=1.0，如果在表9中没有给出平均生物负载，使用最接近于计算的平均生物负载所列出的较大值。

对于p<1.0，用SIP的平均生物负载除以SIP小数值计算对于整个单元产品（p=1.0）的平均生物负载。如果在表9中没有给出计算的平均生物负载，使用最接近于计算的平均生物负载所列出的较大值来查找p=1.0 VDmax和对应的SIP剂量递减因数。

注：产品的平均生物负载≤0.9不允许使用p<1.0 ( 见9.2.1.2)。

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表9---对生物负载水平≤1000CFU的VDmax值和剂量递减因数 平均生物负载 ≤0.1 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 25

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P=1.0 P剂量递减 25VDmax值（kGy） 因数（kGy） 0.0 0.9 1.4 1.8 2.2 2.5 2.7 2.9 3.1 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.8 5.2 5.5 5.7 5.9 6.1 6.2 6.3 6.5 6.6 6.7 6.7 6.8 6.9 n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa n/aa 4.17 4.05 3.97 3.91 3.86 3.82 3.79 3.76 3.73 3.71 3.69 3.67 3.65 3.64 3.62 平均生物 负载 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 220 240 260 280 300 325 350 P=1.0 P剂量递减 25VDmax值（kGy） 因数（kGy） 8.8 8.9 8.9 9.0 9.1 9.1 9.2 9.1 9.1 9.1 9.0 9.0 9.0 8.9 8.9 8.9 8.8 8.8 8.8 8.7 8.7 8.7 8.6 8.6 8.6 8.6 8.5 8.5 3.25 3.23 .321 3.20 3.19 3.17 3.15 3.11 3.08 3.05 3.01 2.96 2.91 2.86 2.83 2.79 2.76 2.72 2.69 2.67 2.64 2.60 2.56 2.52 2.49 2.46 2.43 2.40 共 48页， 第 24 页

ISO11137-2 8.5 9.0 9.5 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 24 26 28 30 35 40 45 7.0 7.0 7.1 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.6 7.7 7.8 7.8 7.9 8.0 8.1 8.1 8.2 8.3 8.4 8.6 8.7 3.61 3.59 3.58 3.57 3.55 3.53 3.51 3.50 3.48 3.47 3.46 3.45 3.43 3.42 3.40 3.39 3.37 3.36 3.34 3.31 3.29 3.27 25

375 400 425 450 475 500 525 550 575 600 650 700 750 800 850 900 950 1000 a8.5 8.4 8.4 8.4 8.4 8.4 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.2 8.2 8.2 8.2 8.1 8.1 8.1 2.37 2.34 2.32 2.30 2.28 2.26 2.24 2.22 2.21 2.19 2.16 2.14 2.12 2.09 2.07 2.05 2.04 2.02 表示不适用；当平均生物负载≤0.9，整个产品（p=1.0）应被使用，因此不提供SIP剂量递减因数。 [15]

使用公式（10）计算SIP的VDmax值（见Kowalski和Tallentire,2003

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）

p VDmax=（p=1.0 VDmax）+（p剂量递减因数* log p） （10） 9.2.5 步骤4 实施验证剂量试验

9.2.5.1 从单一的产品批次中选择10个单元产品。 步骤4的10个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。

9.2.5.2 用从表9中得到的VDmax剂量或由公式（10）导出的剂量对这10个单元产品进行辐照。确定剂量，单元产品接受的最大剂量不可超过VDmax剂量的10%。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见9.2.6），验证剂量试验可以不必重做。

注：如果VDmax=0.0kGy，单元产品是不必辐照的。

9.2.5.3依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品（见9.2.5.2）进行无菌试验，记录阳性样本数。 9.2.6 步骤5：结论说明

9.2.6.1 如果10个样本的无菌试验不超过一个阳性样本，则验证可以接受，因此证实25kGy作为灭菌剂量。

9.2.6.2如果10个样本的无菌试验出现两个阳性样本，实施一证实的验证剂量试验（见9.2.7）。

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9.2.6.3 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的证明25kGy作为灭菌剂量的方法（见第6条款）。 9.2.7 证实的验证剂量试验 9.2.7.1 总则

如果实施一证实的验证剂量试验，应遵从以下三个步骤（9.2.7.2，9.2.7.3，9.2.7.4）。 9.2.7.2 步骤1：获得单元产品样本

从单一的产品批次中选择10个单元产品。 用来进行证实验证剂量试验的10个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择（见9.2.3），步骤4中使用的第四个批次（见9.2.5）或从能代表正常生产条件下制造的批次中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。

9.2.7.3 步骤2：实施证实验证剂量试验

9.2.7.3.1 用9.2.4中确定的VDmax剂量辐照10个单元产品。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过VDmax剂量的10%，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见9.2.6），验证剂量试验可以不必重做。

9.2.7.3.2 依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。

9.2.7.4 步骤3：结论说明

9.2.7.4.1如果10个样本的无菌试验没有阳性样本，且最初的验证和证实验证剂量试验总共2个阳性样本，则验证可以接受并因此证实25kGy作为灭菌剂量。 9.2.7.4.2 如果无菌试验的结果出现阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种证明25kGy作为灭菌剂量的方法无效，应使用另外一种替代的证明25kGy作为灭菌剂量的方法。（见第6条款） 9.3 VDmax25方法对单一生产批次的程序 9.3.1 原理

本方法改编自VDmax25方法，仅用于对单一生产批次使用25kGy作为灭菌剂量的证明。 9.3.2 总则

9.3.2.1 本方法仅适用于平均生物负载≤1000的产品。

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9.3.2.2 对平均生物负载≤0.9的产品使用VDmax25，根据表9应使用整个单元产品，只要产品的平均生物负载〉0.9，SIP就可以使用。

9.3.2.3 使用本改编的VDmax25方法，以下五个步骤应遵从。 9.3.3 步骤1：取得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在独立的生产批次中选择至少10个单元产品。 9.3.4 步骤2：确定平均生物负载

9.3.4.1 在确定生物负载时提供修正因数（见ISO11737-1）。 9.3.4.2 确定每个选择的单元产品的生物负载并计算：

注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，当然可以选择更大的SIP。 9.3.5 步骤3：获得VDmax剂量从表9中获得VDmax剂量：

对于p=1.0，如果在表9中没有给出平均生物负载，使用最接近于计算的平均生物负载所列出的较大值。

对于p<1.0，用SIP的平均生物负载除以SIP小数值计算对于整个单元产品（p=1.0）的平均生物负载。如果在表9中没有给出计算的平均生物负载，使用最接近于计算的平均生物负载所列出的较大值来查找p=1.0 VDmax和对应的SIP剂量递减因数。 注：产品的平均生物负载≤0.9不允许使用p <1.0 ( 见9.3.2.2)。 使用公式（10）来计算pVDmax（见9.2.4） 9.3.6 步骤4：实施验证剂量试验

9.3.6.1 从单一的产品批次中选择10个单元产品。

9.3.6.2 用从表9中得到的VDmax剂量或由公式（10）导出的剂量对这10个单元产品进行辐照。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过VDmax剂量的10%，并且灭菌剂量是使用VDmax来确定的，则该验证剂量试验应重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可以重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见9.2.6），验证剂量试验可以不必重做。 注：如果VDmax=0.0kGy，单元产品是不必辐照的。

9.3.6.3依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品（见9.3.6.2）进行无菌试验，记录阳性样本数。 9.3.7 步骤5：结论说明

9.3.7.1 如果10个样本的无菌试验不超过一个阳性样本，则验证可以接受，因此证实25kGy作为灭菌剂量。

9.3.7.2如果10个样本的无菌试验出现两个阳性样本，实施一证实的验证剂量试验（见

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9.2.7）。

9.3.7.3 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的证明25kGy作为灭菌剂量的方法。（见第6条款） 9.4 VDmax方法对多个生产批次的程序 9.4.1 总则

9.4.1.1 本方法仅适用于平均生物负载≤1.5的产品。

9.4.1.2使用VDmax15方法，根据表10应使用整个单元产品（p=1.0）。 9.4.1.3 使用VDmax15方法，以下五个步骤应遵从。 注：实例见11.3

9.4.2 步骤1：取得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少10个单元产品。 9.4.3 步骤2：确定平均生物负载

9.4.3.1 在确定生物负载时提供修正因数（见ISO11737-1）。 9.4.3.2 确定每个选择的单元产品的生物负载并计算： a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均） b) 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）

注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，当然可以选择更大的SIP。

9.4.3.3将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。 9.4.4 步骤3：获得VDmax剂量

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使用以下数据从表10中获得VDmax剂量：

a)若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或 b)若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则用总体平均生物负载。

如果平均生物负载在表10中没有给出，使用最接近于计算的平均生物负载所列出的较大值。

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表10 –对平均生物负载≤1.5的各水平VDmax值

平均生物负载 ≤0.1 0.15 0.20 0.25 P=1.0 15VDmax值 （kGy） 0.0 0.5 0.9 1.1 平均生物负载 0.50 0.60 0.70 0.80 P=1.0 VDmax值 （kGy） 1515

1.8 2.0 2.2 2.3 共 48页， 第 28 页

ISO11137-2 0.30 0.35 0.40 0.45 151.3 1.5 1.6 1.7 0.90 1.0 1.5 2.2 2.1 1.7 注：如果VDmax=0.0kGy单元产品是未辐照的。 9.4.5 步骤4 实施验证剂量试验

9.4.5.1 从单一的产品批次中选择10个单元产品。 步骤4的10个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。

9.4.5.2 用从表10中得到的VDmax剂量对这10个单元产品进行辐照。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过VDmax剂量的10%或0.1kGy，无论哪个更高，并且灭菌剂量是使用VDmax方法确定的，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见9.4.6），验证剂量试验可以不必重做。 注：如果VDmax=0.0kGy，单元产品是不必辐照的。

9.4.5.3依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品（见9.4.5.2）进行无菌试验，记录阳性样本数。 9.4.6 步骤5：结论说明

9.4.6.1 如果10个样本的无菌试验不超过一个阳性样本，则验证可以接受，因此证明15kGy可作为灭菌剂量。

9.4.6.2如果10个样本的无菌试验出现两个阳性样本，实施一证实的验证剂量试验（见9.4.7）。

9.4.6.3 如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的证明15kGy作为灭菌剂量的方法。（见第6条款） 如果任意这些情况发生，可重做验证剂量试验。 9.4.7 证实验证剂量试验 9.4.7.1 总则

如果实施一证实的验证剂量试验（见9.4.6.2），应遵从以下三个步骤（9.4.7.2，9.4.7.3，9.4.7.4）。

9.4.7.2 步骤1：获得单元产品样本

从单一的产品批次中选择10个单元产品。 用来进行证实验证剂量试验的10个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择（见9.4.3），步骤4中使用的第四个批次

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（见9.4.5）或从能代表正常生产条件下制造的批次中选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。

9.4.7.3 步骤2：实施证实验证剂量试验

9.4.7.3.1 用9.2.4中确定的VDmax剂量辐照10个单元产品。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过VDmax剂量的10%，且灭菌剂量是使用VDmax方法确定的，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则证实验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见9.4.7.4），验证剂量试验可以不必重做。

9.4.7.3.2依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数。

9.4.7.4 步骤3：结论说明

9.4.7.4.1如果10个样本的无菌试验没有阳性样本，且最初的验证和证实验证剂量试验总共2个阳性样本，则验证可以接受并因此证实15kGy作为灭菌剂量。 9.4.7.4.2 如果无菌试验的结果出现阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种证明15kGy作为灭菌剂量的方法无效，应使用另外一种替代的证明15kGy作为灭菌剂量的方法。（见第6条款） 9.5 VDmax方法对单一生产批次的程序 9.5.1 原理

本方法改编自VDmax方法，仅用于对单一生产批次使用15kGy作为灭菌剂量的证明。 9.5.1.2 本方法仅适用于平均生物负载≤1.5的产品。

9.5.1.3使用VDmax方法，根据表10要求应使用整个单元产品（p=1.0）。 9.5.1.4 使用VDmax方法，以下五个步骤（9.5.3至9.5.7）应遵从。 9.5.3 步骤1：取得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在一个单一的生产批次中各选择至少10个单元产品。 9.5.4 步骤2：确定平均生物负载

9.5.4.1 在确定生物负载时提供校正因数（见ISO11737-1）。 9.5.4.2 确定每个选择的单元产品的生物负载并计算平均生物负载：

注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，不过可以选择更大的SIP。

9.5.5 步骤3：获得VDmax剂量

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从表10中获得VDmax剂量，如果平均生物负载在表10中没有给出，使用最接近于计算的

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平均生物负载所列出的较大值。 9.5.6 步骤4 实施验证剂量试验

9.5.6.1 从单一的产品批次中选择10个单元产品。

9.5.6.2 用从表10中得到的VDmax剂量对这10个单元产品进行辐照。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过VDmax剂量的10%或0.1kGy，无论哪个更大，并且灭菌剂量是使用VDmax方法确定的，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可重做。 注：如果VDmax=0.0kGy，单元产品是不必辐照的。

9.5.6.3依据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品（见9.5.6.2）进行无菌试验，记录阳性样本数。 9.5.7 步骤5：结论说明

9.5.7.1 如果10个样本的无菌试验不超过一个阳性样本，则验证可以接受，因此证明15kGy可作为灭菌剂量。

9.5.7.2如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。

如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。 如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的证明15kGy作为灭菌剂量的方法。（见第6条款） 10 灭菌剂量审核 10.1 目的和频率

一旦灭菌剂量被确定，应对其进行周期性的审核来保证灭菌剂量的持续适合性。这种审核的频率应根据ISO11137-1:2006第12.1条款实施。产品不生产期间没有要求进行剂量审核。环境和生产控制，以及生物负载确定的审核应包含在灭菌剂量审核之中。如果审核发现控制的不足，应采取适当的措施。

10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 10.2.1 总则

10.2.1.1 对使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核，应使用最初确定灭菌剂量等同的SIP。

10.2.1.2 实施灭菌剂量审核，以下四个步骤（10.2.2至10.2.5）应遵从： 注：实例见11.4和11.5

10.2.2 步骤1：获得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在一个单一的生产批次中各选择至少110个单元产品。 10.2.3 步骤2: 确定灭菌剂量

确定至少10个单元产品每个的生物负载并计算平均生物负载。如果在确定最初的灭菌剂量

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时使用了校正因数（见ISO11137-1），则在灭菌剂量审核时应使用相同的校正因数。 注1：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，不过可以选择更大的SIP。

注2：生物负载的数据不会用作获得灭菌剂量审核中的验证剂量，这些数据是用来加工监控和控制（例如：趋势分析， 灭菌剂量审核失败或降低灭菌剂量审核的频率）。 10.2.4 步骤3：实施验证剂量试验

10.2.4.1 只要可行，使用验证剂量或最初的D**剂量或随后任何的设定剂量辐照100个单元产品。确定剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验证剂量或D**剂量的10%，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量或D**剂量的90%，则验证剂量试验可重做。如果这个平均剂量小于验证剂量或D**剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见10.2.5），验证剂量试验可以不必重做。

10.2.4.2分别对辐照后的单元产品（见10.2.4.1）进行无菌试验，使用和最初设定剂量试验相同的培养环境和培养基，记录阳性样本数。、 10.2.5 步骤4：结论说明

10.2.5.1如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。

10.2.5.2如果100个样本的无菌试验获得3个或4个阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则应立即增加灭菌剂量（见10.2.6）。使用最初与灭菌剂量审核相同的验证剂量或D**剂量辐照另外100个单元产品来重新进行灭菌剂量审核。根据10.2.5.5对重新进行灭菌剂量审核的结果进行说明。

10.2.5.3 如果在这100个样本试验中出现5到15个阳性，则灭菌剂量是不适当的；应立即增加灭菌剂量。（见10.2.6）

如果无菌试验出现5个或更多样性可以归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则应实施纠正措施并重新进行灭菌剂量审核，根据10.2.5.5对结果进行说明。

如果无菌试验出现5个或更多样性可以归因于特别的生物负载方面的原因，则应实施纠正措施并重新进行灭菌剂量审核，根据10.2.5.5对结果进行说明。

如果无菌试验出现5个或更多样性不可以归因于以上所述的任何一种或几种原因，验证是不可接受的； 之前所确定的灭菌剂量无效。使用其它的方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量并在灭菌剂量重新确定之后增加灭菌剂量。

10.2.5.5根据10.2.5.2和10.2.5.3结果，按以下对重做的灭菌剂量审核结论的说明： a） 如果100个样本的无菌试验中不超过2个阳性，并且对环境和加工控制以及生物负载确定的评审没有发现超出确定参数的数值，则可以恢复使用最初的灭菌剂量。

b）如果100个样本的无菌试验中出现3个或4个阳性，应立即重新确定灭菌剂量并继续使用增加的灭菌剂量直到重新确定灭菌剂量完成。

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c）如果100个样本的无菌试验中出现5个到15个阳性，应使用其它的方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量并继续使用增加的灭菌剂量直到重新确定灭菌剂量完成。

d) 如果100个样本的无菌试验中超过15个阳性，灭菌剂量不可增加； 应停止使用之前确定的灭菌剂量灭菌，直到使用其它方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量完成才能恢复灭菌。 10.2.6 对使用方法1，方法2A和方法2B确定灭菌剂量的增加 10.2.6.1 总则

对使用方法1，方法2A和方法2B确定灭菌剂量进行增加的方法，是以Herring，1999[11]提出的方法为基础。它使用灭菌剂量审核失败的信息和方法2的基础原理，结合一个对产品上生物群大部分辐射抗力的保守估计。

10.2.6.2 步骤1：对失败的灭菌剂量审核数据的分析

a) 确定灭菌剂量审核中测量到的最高剂量。指定这个值为“最大审核剂量”。

b) 记录灭菌剂量审核中出现的阳性样本数（见10.2.5.2和10.2.5.3）。指定这个值为“审核阳性数”

10.2.6.3 步骤2：确定外推因子

a）根据审核阳性数，使用公式（11）或公式（12）确定E值。 如果审核阳性数在3到9之间，使用公式（11）。

E=“最大审核剂量”+ 2 kGy （11）

如果审核阳性数在10到15之间，使用公式（12）。

E=“最大审核剂量”+ 4 kGy （12）

b）根据（E-1）值，使用公式（13）或公式（14）计算外推因子。 如果（E-1）≤9，使用公式（13）

外推因子=2 + 0.2（E-1） （13）

如果（E-1）>9 且≤15，使用公式（14）

外推因子=0.4（E-1） （14）

如果使用公式（13）和（14）得到的值大于4.2 kGy，设定外推因子为4.2 kGy。 10.2.6.4 步骤3：计算校正剂量（达到s为10的剂量） 根据公式（15）计算校正剂量。

校正剂量=“最大审核剂量”+[log(“审核阳性数”)]（外推因子） （15） 10.2.6.5 步骤4：计算增加的灭菌剂量

对于方法1和方法2Ａ，使用公式（１６）计算增加的灭菌剂量。

增加的灭菌剂量＝校正剂量＋［-log（ｓ）-log(p)-2］(外推因子) （１６） 对于方法２B, 使用公式（１７）计算增加的灭菌剂量。

增加的灭菌剂量＝校正剂量＋［-log(ｓ)-2］(外推因子) （１７） 10.3 使用VDmax证明灭菌剂量的审核程序

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10.3.1 总则

10.3.1.1 对使用方法VDmax进行灭菌剂量设定的审核，应使用最初确定灭菌剂量等同的SIP。 10.3.1.2 实施灭菌剂量审核，以下四个步骤（10.3.2至10.3.5）应遵从： 注：实例见11.6

10.3.2 步骤1：获得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在一个独立的生产批次中各选择至少20个单元产品。 10.3.3 步骤2: 确定灭菌剂量

10.3.3.1在确定生物负载时应使用与最初证明灭菌剂量时相同的校正因数。 10.3.3.2 确定至少10个单元产品每个的生物负载并计算平均生物负载。

注1：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载。这个规则不适用于SIP，SIP不可被合并，不过可以选择更大的SIP。

注2：生物负载的数据不会用作获得灭菌剂量审核中的验证剂量，这些数据是用来加工监控和控制（例如：趋势分析， 灭菌剂量审核失败或降低灭菌剂量审核的频率）。 10.3.4 步骤3：实施验证剂量试验

10.3.4.1 只要可行，使用最初证明的VDmax25或VDmax15剂量辐照10个单元产品。确定剂量，单元产品接受的最大剂量不可超过VDmax剂量的+0.1 kGy或+10%，无论哪个更大。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则验证剂量试验可使用另外10个单元产品重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见10.3.5），验证剂量试验可以不必重做。如果最高剂量超过VDmax剂量的10%，在采取纠正措施后可重做验证剂量试验。

10.3.4.2 分别对辐照后的单元产品或其部分进行无菌试验，使用和最初证明剂量试验相同的培养环境和培养基，记录阳性样本数。 10.3.5 步骤4：结果说明

10.3.5.1如果10个样本的无菌试验不超过1个阳性样本，则验证可以接受。 10.3.5.2如果10个样本的无菌试验出现2个阳性样本，则实施灭菌剂量审核的证实。 10.3.5.3如果10个样本的无菌试验获得3个或更多的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则灭菌剂量是不适合的。

a）如果10个样本的无菌试验获得3个到6个的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则立即增加灭菌剂量（见10.3.7）。应停止使用之前确定的灭菌剂量灭菌，直到使用其它方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量完成并增加灭菌剂量。

b）如果10个样本的无菌试验获得7个或更多的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确。应停止使用之前确定的灭菌剂量灭菌，该灭菌剂量不可

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增加，直到使用其它方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量完成才能恢复灭菌。

如果无菌试验出现3个或更多样性可以归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则应实施纠正措施并重新进行灭菌剂量审核，根据10.3.5对结果进行说明。

当不合格的原因可以归因于加工过程，环境或其部分的变化时，可以确定这些变化发生的时间背景并因此判断受影响的产品批次。对于已经放行的产品批次任何对SAL的影响应评审，并对其继续使用作出风险判断。对影响SAL的评审不可发生在灭菌剂量重新确定之后。 10.3.6 灭菌剂量审核证实 10.3.6.1 总则

10.3.6.1.1 对使用方法VDmax进行灭菌剂量设定的审核，应使用最初确定灭菌剂量等同的SIP。

10.3.6.1.2 实施灭菌剂量审核的证实，以下三个步骤应遵从： 10.3.6.2 步骤1：获得单元产品样本

根据5.1，5.2和5.3要求，在一个独立的生产批次中各选择至少20个单元产品。进行证实灭菌剂量审核的10个单元产品可以从10.3.2最初灭菌剂量审核实施验证剂量试验的批次中或能代表正常生产条件下加工的第二个批次中选择。在选择时应考虑产品支持微生物生长的能力。

10.3.6.3 步骤3：实施证实验证剂量试验

10.3.6.3.1使用最初的VDmax25或VDmax15剂量辐照10个单元产品，无论哪个适合（分别见9.2，9.3或9.4 和9.5）。确定剂量，单元产品接受的最大剂量不可超过VDmax剂量的+0.1 kGy或+10%，无论哪个更大。如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于VDmax剂量的90%，则灭菌剂量审核的证实可重做。如果这个平均剂量小于VDmax剂量的90%，但无菌试验的结果是可接受的（见10.3.6.4），这个验证剂量试验可以不必重做。如果最高剂量超过这个验证剂量的10%，在采取纠正措施后可重做验证剂量试验。

10.3.6.3.2分别对辐照后的单元产品或其部分进行无菌试验，使用和最初证明剂量试验相同的培养环境和培养基，记录阳性样本数。 10.3.6.4 步骤3：结论说明

10.3.6.4.1 如果10个样本的无菌试验没有阳性发生，从验证试验和证实验证剂量试验中共获得2个阳性数，则验证可接受从而证明灭菌剂量。

10.3.6.4.2如果证实验证剂量的试验中10个样本的无菌试验获得1个或更多的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则灭菌剂量是不适合的。

a）如果证实验证剂量的试验中10个样本的无菌试验获得1个到4个的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则立即增加灭菌剂量（见10.3.7）。应停止使用之前确定的灭菌剂量灭菌，直到使用其它方法（见第6条款）重新确

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定灭菌剂量完成并增加灭菌剂量。

b）如果证实验证剂量的试验中10个样本的无菌试验获得5个或更多的阳性样本，而且这种结果不能归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确。该灭菌剂量不可增加，直到使用其它方法（见第6条款）重新确定灭菌剂量完成才能恢复灭菌。

如果无菌试验出现1个或更多阳性可以归因于无菌检验不正确或验证剂量的实施不正确，则应实施纠正措施并重新进行灭菌剂量审核，根据10.3.5对结果进行说明。

当不合格的原因可以归因于加工过程，环境或其部分的变化时，可以确定这些变化发生的时间背景并因此判断影响的产品批次。对于已经放行的产品批次任何对SAL的影响应评估，并对其继续使用作出风险判断。对影响SAL的评估不可发生在灭菌剂量重新确定之后。 10.3.7 使用VDmax25或VDmax15证明灭菌剂量的增加 10.3.7.1 VDmax25

10.3.7.1.1 根据10.3.3确定的生物负载值从表11中得到对应的剂量增加值。如果这个平均生物负载在表11中没有提供，使用列出的最接近于这个平均生物负载的较大值。使用得到的剂量增加值根据公式（18）计算增加的25kGy灭菌剂量。

增加的灭菌剂量（kGy）=25 kGy + 剂量增加值 （18）

表11----对平均生物负载小于1000的使用VDmax25方法的增加值

平均生物负载 ≤0.1 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 剂量增加平均生物值（kGy） 负载 5.0 6.5 4.8 7.0 4.7 7.5 4.6 8.0 4.6 8.5 4.5 9.0 4.5 9.5 4.4 10 4.4 11 4.3 12 4.3 13 4.2 14 4.2 15 4.2 16 4.0 17 4.0 18 3.9 19 3.9 20 3.8 22 3.8 24 3.8 26 3.7 28 3.7 30 3.7 35 剂量增加平均生物值（kGy） 负载 3.7 40 3.7 45 3.6 50 3.6 55 3.6 60 3.6 65 3.6 70 3.6 75 3.6 80 3.5 85 3.5 90 3.5 95 3.5 100 3.5 110 3.5 120 3.4 130 3.4 140 3.4 150 3.4 160 3.4 170 3.4 180 3.4 190 3.3 200 3.3 220 剂量增加值（kGy） 3.3 3.3 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.3 3.3 3.3 平均生物负载 240 260 280 300 325 350 375 400 425 450 475 500 525 550 575 600 650 700 750 800 850 900 950 1000 剂量增加值（kGy） 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 3.4 10.3.7.1.2 通常剂量审核失败的原因不能确定。在这些情况下，这不能评定之前灭菌批次的s范围已经受到影响。在下一批次灭菌时应使用增加的剂量，对已经放行的批次不必采取措施。

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10.3.7.2 VDmax15

根据10.3.3确定的生物负载值从表12中得到对应的剂量增加值。如果这个平均生物负载在表12中没有提供，使用列出的最接近于这个平均生物负载的较大值。使用得到的剂量增加值根据公式（19）计算增加的15kGy灭菌剂量。

增加的灭菌剂量（kGy）=15 kGy + 剂量增加值 （19）

表12----对平均生物负载小于1.5的使用VDmax15方法的增加值

平均生物负载 ≤0.1 0.15 0.20 0.25 11 实例 11.1 方法1实例

对方法1举3个例子。第一个是可能使用整个产品进行验证试验的使用整个单元产品（p=1.0），并且最终使用要求达到10-3的SAL（表13）。第二个是太大而不容易检验的单元产品，因而使用产品的一部分（p<1.0）,并且最终使用要求达到10的SAL（表14）。第三个是可能使用整个产品进行验证试验的使用整个单元产品（p=1.0），最终使用要求达到10-3的SAL，且生物负载小于1.0（表15）。

表13----灭菌剂量的确定（方法１，p=1.0）

术语 步骤１ SAL SIP 步骤２ 总体平均生物负载 步骤３ 验证剂量 步骤４ 验证剂量试验 步骤５ 结果说明 步骤６ 10的灭菌 保证水平 -3-6

剂量增加平均生物值（kGy） 负载 3.0 2.9 2.8 2.8 0.30 0.35 0.40 0.45 剂量增加平均生物值（kGy） 负载 2.7 2.7 2.7 2.7 0.50 0.60 0.70 0.80 剂量增加值（kGy） 2.6 2.6 2.6 2.6 平均生物负载 0.90 1.0 1.5 剂量增加值（kGy） 2.6 2.6 2.7 值 10 1.0 382 -3解释 该例单元产品的灭菌保证水平s为10-3 整个产品选择用来确定生物负载和验证剂量试验 从三个批次的试验观察得到360,402和384的批次平均生物负载，总体平均生物负载为382。没有一个批次的生物负载值是总体平均 值382的两倍，因此使用382来确定验证剂量。 由于平均生物负载382没有在表５中列出，使用列出的生物负载较大值400来获得验证剂量。 单元产品接受的最高剂量在要求的剂量范围内（≤10.7kGy） 9.7kGy 10.4kGy 1个阳性 验证剂量在要求的剂量范围（≤10.7kGy），并且无菌试验的结果可以接受（≤２）;因此，验证被接受。 12.9kGy 对于平均产品生物负载为382，达到10-3灭菌水平的灭菌剂量是12.9kGy ，由表５查出。 注：当表中没有列出382的平均生物负载时，使用列出的下一个更大的生物负载值400。 共 48页， 第 37 页

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表14----灭菌剂量的确定（方法１，p<1.0）

术语 步骤１ SAL SIP 步骤２ 总体平均生物负载 59 从三个批次SIP的试验观察得到50,62和65的批次平均生物负载，总体平均生物负载为59。85%的单元产品SIP计数得到≥2cfu，证明所取SIP的充分性。没有一个批次的生物负载值是总体平均 值59的两倍，因此使用59来确定验证剂量。 由于平均生物负载59没有在表５中列出，使用列出的生物负载较大值60来获得验证剂量。 单元产品接受的最高剂量在要求的剂量范围内（≤8.0kGy） 10 0.05 -6值 解释 该例单元产品的灭菌保证水平s为10-6 由于产品太大而不能整个进行无菌试验，选择其1/20来进行剂量设定。 步骤３ 验证剂量 步骤４ 验证剂量试验 步骤５ 结果说明 步骤６ 整个产品的平均生物负载 10的灭菌 保证水平 -37.3kGy 7.7kGy 2个阳性 验证剂量在要求的剂量范围（≤8.0kGy），并且无菌试验的结果可以接受（≤２）;因此，验证被接受。 1180 整个单元产品的平均生物负载计算为59/0.05=1180 25.2 kGy 对于平均产品生物负载为1180，达到10-6灭菌水平的灭菌剂量是25.2kGy ，由表５查出。 注：当表中没有列出1180的平均生物负载时，使用下一个更大的列出的生物负载值1200。 表15----灭菌剂量的确定（方法１，p=1.0，生物负载<1.0） 术语 步骤１ SAL SIP 步骤２ 总体平均生物负载 步骤３ 验证剂量 步骤４ 验证剂量试验 步骤５ 结果说明 2个阳性 验证剂量在要求的剂量范围（≤3kGy），并且无菌试验的结果可以2.6kGy 单元产品接受的最高剂量在要求的剂量范围内（≤3.0kGy） 2.7kGy 由于平均生物负载0.63没有在表6中列出，使用列出的生物负载较大值0.70来获得验证剂量。 0.63 从三个批次的试验观察得到0.6,0.6和0.7的批次平均生物负载，总体平均生物负载为0.63。没有一个批次的生物负载值是总体平 均值0.63的两倍，因此使用0.63来确定验证剂量。 10 1.0 -6值 解释 该例单元产品的灭菌保证水平s为10-6 对于生物负载小于1.0，要求整个产品选择用来确定生物负载和验证剂量试验 共 48页， 第 38 页

ISO11137-2 接受（≤２）;因此，验证被接受。 步骤６ 10的灭菌 保证水平 11.2 方法2实例 11.2.1 总则

对方法2A举了2个实例，一个是对于可以使用整个产品来试验的（p=1.0），见表16，17，18，19和20，另一个是使用产品的一部分来进行试验的（ｐ<1.0），见表２１，２２，２３，２４和２５。对方法２Ｂ举了一个实例，检验整个单元产品被作为要求之一，见表２６，２７，２８，２９和３０。

在以下的实例中，当涉及单个批次的产品样本的结果用小写标记，而涉及三批总和时用大写标记。

11.2.2方法2A实例

11.2.2.1 步骤1：选择SAL和获得单元产品样本

11.2.2.1.1 产品的最终要求s为10。整个产品用来剂量设定（p=1.0）， 从三个批次中每一批随机选择280个单元产品。

11.2.2.1.2 用于增量剂量试验产品的分配如表16所示。

表16---各个增量剂量的样本数 批次 2 1 2 3 20 20 20 4 20 20 20 6 20 20 20 增量剂量（kGy） 8 20 20 20 10 20 20 20 12 20 20 20 14 20 20 20 16 20 20 20 18 20 20 20 100 100 100 280 280 280 步骤3的试样数 样本总数 -6

-313.7kGy 对于平均产品生物负载为0.63，达到10-6灭菌水平的灭菌剂量是13.7kGy ，由表6查出。 注：当表中没有列出0.63的平均生物负载时，使用下一个更大的列出的生物负载值0.70。 11.2.2.2 步骤2：实施增量剂量试验

表17提供了增量剂量系列的数据的例子，表18为各种计算

表17---增量剂量试验得到的主要数据（20个样本的无菌试验阳性数） 批次 1 2 3 靶剂量（kGy） 2 阳性数 阳性数 阳性数

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4 5 7 7 6 2 0 2 8 0 0 2 10 0 1 0 12 0 0 0 14 0 0 0 16 0 0 0 18 0 0 0 实施剂量（kGy） 2.2 5.0 5.3 9.0 9.2 20 11 18 实施剂量（kGy） 2.6 3.2 6.6 8.0 9.7 11.6 15.0 16.2 19.3 13.0 13.8 15.8 17.9 实施剂量（kGy） 2.3 4.2 5.9 7.5 10.7 11.4 13.7 17.5 17.1 注：单独实施的剂量应在靶剂量的±1.0kGy或±10%范围内，取其中较大值。

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表18 -----步骤2的计算

术语 批次1的ffp 批次2的ffp 批次3的ffp A 值 5.0 kGy 2.6 kGy 2.3 kGy 解释 一个批次的ffp是在20个单元产品的无菌检验中首次出现阴性的增量剂量。 0.65 kGy 找出在中位ffp剂量时的无菌试样阳性数并用表7确定A值。例如，在中位ffp剂量（2.6kGy）时无菌试样阳性数为11，所以A为0.65kGy。 1.95 kGy FFP为三个批次ffp的中位值减A值。例如， FFP=2.6kGy-0.65kGy=1.95kGy 9.0 kGy d*为一个批次为a)或b）的剂量， 6.6 kGy a） 是连续出现两次无阳性的最小剂量，继之的无菌试验阳性10.7 kGy 数不大于1； b） 是出现1个无菌试验阳性的首次增量剂量，紧随其后的为1个，且仅为1，无菌检验无阳性发生，之后检验全为阴性。 9.0 kGy D*是三个批次d*的中位数，除了有任何一个批次d*超过中位d*的5.0kGy或更多例外。如果出现这个例外，D*取批次d*的最大值。 CD*批次是有d*等于D*的批次。如果超过一个d*等于D*的批次，可任选一个作为CD*批次 FFP 批次1的d* 批次2的d* 批次3的d* D* CD*批次 批次1 11.2.2.3 步骤3：实施验证剂量试验 表19由步骤3试验得到的值

表19--------步骤3的计算 术语 D* DD* CD* FNP 值 9.0 kGy 解释 从步骤2试验得到 8.0 kGy DD*是步骤3中实施的实际剂量。如该剂量小于D*剂量的+1.0 kGy或+10%，则DD*剂量是可接受的。 2 8.0 kGy CD*是步骤3试验中观察到的无菌试验阳性数 如果CD*为2个或更少的阳性数，FNP等于DD*。 如果2

表20 --------步骤4确定灭菌剂量的计算

术语 CD* DD* FNP FFP 值 2 8.0 kGy 8.0 kGy 1.95 kGy 解释 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤2试验 共 48页， 第 40 页

ISO11137-2 FNP-FFP DS 6.05 kGy 3.21 kGy 例如：FNP-FFP=8.0 kGy -1.95 kGy =6.05 kGy 注：如果（FNP-FFP）<0，则设（FNP-FFP）=0 当（FNP-FFP）<10,DS=2+0.2（FNP-FFP）[公式3] 当（FNP-FFP）≥10,DS=0.4（FNP-FFP）[公式4] 例如： DS=2+0.2（6.05kGy）=3.21 kGy D**=DD* + [log（CD*）]（DS）[公式5] 注：如果CD*=0，则设[log（CD*）]=0 例如：D**=8.0kGy + [log（2）]*（3.21kGy） =9.0 kGy 由步骤1决定 由步骤1决定 灭菌剂量=D** +［-log(s)- log(p)-2］(DS) [公式6] 例如：灭菌剂量= 9.0 kGy +(6-0-2)*(3.21 kGy)=21.8 kGy D** 9.0 kGy SAL SIP S为10的灭菌剂量 -610 1.0 21.8 kGy -6

11.2.3 方法2Ａ的实例（ｐ<1.0）

11.2.3.1 步骤1：选择SAL和获得单元产品样本

-3

11.2.3.1.1产品的最终要求s为10。产品太大而不便用来剂量设定试验，所以选择使用产品的一部分（p <1.0）。 从三个批次中每一批随机选择300个单元产品。 11.2.3.1.2用于增量剂量试验产品的分配如表21所示。

表16---各个增量剂量的样本数 批次 0 1 2 3 20 20 20 2 20 20 20 4 20 20 20 增量剂量（kGy） 6 20 20 20 8 20 20 20 10 20 20 20 12 20 20 20 14 20 20 20 16 20 20 20 18 20 20 20 步骤3的试样数 100 100 100 样本总数 300 300 300 11.2.3.2 步骤2：实施验证剂量试验

表22提供了增量剂量系列的数据的例子，表23为各种计算

表22---增量剂量试验得到的主要数据（20个样本SIP的无菌试验阳性数） 批次 1 2 3 靶剂量（kGy） 0 阳性数 阳性数 阳性数 20 20 20 2 17 2 9 4 1 3 0 6 0 0 1 8 0 0 0 10 0 0 0 12 0 0 0 14 0 0 0 16 0 0 0 18 0 0 0 实施剂量（kGy） 0.0 1.8 3.7 6.3 7.8 10.9 12.8 14.2 15.2 18.0 实施剂量（kGy） 0.0 1.5 3.9 5.7 8.5 9.9 11.3 14.5 17.3 18.4 实施剂量（kGy） 0.0 2.5 3.5 6.7 7.3 10.2 12.4 12.7 14.8 17.7 注1：单独实施的剂量应在靶剂量的±1.0kGy或±10%范围内，取其中较大值。 注2：对未辐照的SIP样本进行无菌试验，每一批次样本至少17为阳性。

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表23------步骤2的计算

术语 批次1的ffp 批次2的ffp 批次3的ffp A 值 1.8 kGy 3.9 kGy 2.5 kGy 解释 一个批次的ffp是在20个单元产品的无菌检验中首次出现阴性的增量剂量。 0.79 kGy 找出在中位ffp剂量时的无菌试样阳性数并用表7确定A值。例如，在中位ffp剂量（2.5kGy）时无菌试样阳性数为9，所以A为0.79kGy。 1.71 kGy FFP为三个批次ffp的中位值减A值。例如， FFP=2.5kGy-0.79kGy=1.71kGy 6.3 kGy 5.7 kGy 6.1 kGy d*为一个批次为a)或b）的剂量， c） 是连续出现两次无阳性的最小剂量，继之的无菌试验阳性数不大于1； d） 是出现1个无菌试验阳性的首次增量剂量，紧随其后的为1个，且仅为1，无菌检验无阳性发生，之后检验全为阴性。 D*是三个批次d*的中位数，除了有任何一个批次d*超过中位d*的5.0kGy或更多例外。如果出现这个例外，D*取批次d*的最大值。 CD*批次是有d*等于D*的批次。如果超过一个d*等于D*的批次，可任选一个作为CD*批次 FFP 批次1的d* 批次2的d* 批次3的d* D* 6.1 kGy CD*批次 批次3 11.2.3.3 步骤3：实施验证剂量试验 表24由步骤3试验得到的值

表24----------步骤3的计算 术语 D* DD* CD* FNP 值 6.1 kGy 解释 从步骤2试验得到 5.5 kGy DD*是步骤3中实施的实际剂量。如该剂量小于D*剂量的+1.0 kGy或+10%，则DD*剂量是可接受的。 2 5.5 kGy CD*是步骤3试验中观察到的无菌试验阳性数 如果CD*为2个或更少的阳性数，FNP等于DD*。 如果2

表25 --------步骤4确定灭菌剂量的计算 术语 CD* DD* FNP FFP FNP-FFP 2 5.5 kGy 5.5 kGy 1.71 kGy 3.79 kGy 值 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤2试验 例如：FNP-FFP=5.5 kGy -1.71 kGy =3.79 kGy 解释 共 48页， 第 42 页

ISO11137-2 注：如果（FNP-FFP）<0，则设（FNP-FFP）=0 DS 2.76 kGy 当（FNP-FFP）<10,DS=2+0.2（FNP-FFP）[公式3] 当（FNP-FFP）≥10,DS=0.4（FNP-FFP）[公式4] 例如： DS=2+0.2（3.79kGy）=2.76 kGy D**=DD* + [log（CD*）]（DS）[公式5] 注：如果CD*=0，则设[log（CD*）]=0 例如：D**=5.5kGy + [log（2）]*（2.76kGy） =6.3 kGy 由步骤1决定 由步骤1决定 灭菌剂量=D** +［-log(s)- log(p)-2］(DS) [公式6] 例如：灭菌剂量= 6.3 kGy +(3+1.301-2)*(2.76 kGy)=12.7 kGy D** 6.3 kGy SAL SIP S为10的灭菌剂量 -610 0.05 12.7 kGy -311.2.4 方法2B的实例 11.2.4.1 步骤1：步骤1：选择SAL和获得单元产品样本

-6

11.2.4.1.1产品的最终要求s为10。整个产品用来剂量设定试验（p=1.0）， 从三个批次中每一批随机选择260个单元产品。

11.2.4.1.2用于增量剂量试验产品的分配如表26所示。

表26---各个增量剂量的样本数 批次 1 1 2 3 20 20 20 2 20 20 20 增量剂量（kGy） 3 20 20 20 4 20 20 20 5 20 20 20 6 20 20 20 7 20 20 20 8 20 20 20 100 100 100 260 260 260 步骤3的试样数 样本总数 11.2.4.2 步骤2：实施验证剂量试验

表27提供了增量剂量系列的数据的例子，表28为各种计算

表27---增量剂量数据 批次 1 2 3 实施剂量（kGy） 阳性数 实施剂量（kGy） 阳性数 实施剂量（kGy） 阳性数 靶剂量（kGy） 1 1.2 13 1.1 8 1.0 12

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2 2.4 2 1.5 7 2.2 4 3 3.3 0 2.6 1 2.6 0 4 4.4 0 3.8 0 3.7 1 5 4.6 0 5.2 0 5.2 0 6 6.4 0 5.9 0 6.1 0 7 6.3 0 7.2 0 7.7 0 8 7.8 0 8.3 0 8.8 0

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表28------步骤2的计算

术语 批次1的ffp 批次2的ffp 批次3的ffp A 值 1.2 kGy 1.1 kGy 1.0 kGy 解释 一个批次的ffp是在20个单元产品的无菌检验中首次出现阴性的增量剂量。 0.44 kGy 找出在中位ffp剂量时的无菌试样阳性数并用表8确定A值。例如，在中位ffp剂量（1.1kGy）时无菌试样阳性数为8，所以A为0.44kGy。 0.66 kGy FFP为三个批次ffp的中位值减A值。例如， FFP=1.10kGy-0.44kGy=0.66kGy 3.3 kGy 3.8 kGy 3.7 kGy d*为一个批次为a)或b）的剂量， e） 是连续出现两次无阳性的最小剂量，继之的无菌试验阳性数不大于1； f） 是出现1个无菌试验阳性的首次增量剂量，紧随其后的为1个，且仅为1，无菌检验无阳性发生，之后检验全为阴性。 D*是三个批次d*的中位数. CD*批次是有d*等于D*的批次。如果超过一个d*等于D*的批次，可任选一个作为CD*批次 FFP 批次1的d* 批次2的d* 批次3的d* D* CD*批次 3.7 kGy 批次3 11.2.4.3 步骤3：实施验证剂量试验 表29由步骤3试验得到的值

表29----------步骤3的计算 术语 D* DD* CD* FNP 值 3.7 kGy 解释 从步骤2试验得到 3.4 kGy DD*是步骤3中实施的实际剂量。如该剂量小于D*剂量的+1.0 kGy或+10%，则DD*剂量是可接受的。 3 5.4 kGy CD*是步骤3试验中观察到的无菌试验阳性数 如果CD*为2个或更少的阳性数，FNP等于DD*。 如果2

表30 --------步骤4确定灭菌剂量的计算 术语 CD* DD* FNP FFP FNP-FFP DS 3 3.4 kGy 5.4 kGy 0.66 kGy 4.74 kGy 2.55 kGy 值 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤3试验 来自步骤2试验 例如：FNP-FFP=5.4kGy -0.66kGy =4.74kGy 注：如果（FNP-FFP）<0，则设（FNP-FFP）=0 DS=1.6kGy + 0.2[FNP-FFP] [公式8] 解释 共 48页， 第 44 页

ISO11137-2 例如： DS=1.6+0.2（4.74kGy）=2.55kGy D** 4.6 kGy D**=DD* + [log（CD*）]（DS）[公式5] 注：如果CD*=0，则设[log（CD*）]=0 例如：D**=3.4kGy + [log（3）]*（2.55kGy） =4.6kGy 由步骤1决定 步骤1要求 灭菌剂量=D** +［-log(s)-2］(DS) [公式9] 例如：灭菌剂量= 4.6kGy +(6-2)*(2.55kGy)=14.8kGy SAL SIP S为10的灭菌剂量 -610 1.0 14.8 kGy -6

11.3 方法VDmax的实例

25

表31为方法VDmax的实例。这个例子采用太大而不能全部进行剂量设定试验的单元产品，

15

所以只产品的一部分（p<1.0）被使用。表32为方法VDmax的实例。按要求使用整个单元产品(p=1.0) 进行试验。

25

表31 ----- VDmax的证明（p<1.0）

术语 步骤１ SAL SIP 单元产品数 步骤２ 总体SIP平均生物负载 总体平均生物负载 59 118 从三个批次的试验观察得到50,62和65的SIP生物负载，得到总体平均生物负载为59。 每个批次的整个单元产品的平均生物负载计算为： 50/0.05=100 62/0.05=124 65/0.05=130 总体平均生物负载为118。没有一个单独批次的平均生物负载大于总体平均生物负载118的2倍，因此使用总体平均生物负载来计算验证剂量。 使用表9来获得验证剂量。由于平均生物负载118没有在表中列出，所 以使用列出的生物负载较大值120来获得验证剂量。对于SIP为0.5的25VDmax剂量使用以下公式计算： 2525p VDmax=（p=1.0 VDmax）+（SIP剂量递减因数* log p） [公式10] 25p VDmax= 9.0kGy +（2.91kGy *log0.5）=8.1kGy 对任何样本的最高剂量为8.7kGy，且算术平均值为7.9kGy。单元产品接受的剂量在要求的剂量范围内。 无菌试验的结果允许一个阳性是可以接受的，因此25kGy的灭菌剂量得到证明。 10 0.5 40 -6值 解释 该方法证明了采用25kGy作为灭菌剂量获得最高s为10-6 产品太大而不容易全部用来实施无菌检验，因而选择1/2来进行试验。 三个批次每批取10个用于确定生物负载加上10个用于验证剂量试验。 步骤３ 验证剂量 8.1kGy 步骤４ 无菌试验结果 灭菌剂量

无阳性 25kGy 共 48页， 第 45 页

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表32 VDmax的证明（p=1.0） 术语 步骤１ SAL SIP 单元产品数 步骤２ 总体平均生物负载 步骤３ 验证剂量 步骤４ 无菌试验结果 灭菌剂量

11.4 对使用方法1确定灭菌剂量的审核，结果发现有必要增加灭菌剂量的实例 对方法1进行灭菌剂量审核的程序同样不管使用的p=1.0或者p≥1.0。

以下实例是表13中所举例子的延续，当对产品确定了灭菌剂量并要求达到s为10-3，在步骤2的最初剂量设定试验中，确定了平均生物负载为382；在步骤3中，获得了验证剂量为9.7kGy，而且在步骤5中，确定了灭菌剂量为12.9kGy。

表33为在灭菌剂量确定之后首次灭菌剂量审核的实例。

表33----要求增加灭菌剂量的灭菌剂量审核 术语 步骤１ 审核阳性数 最大审核剂量 步骤２ E 11.5kGy 使用公式（11）确定E值 E= “最大审核剂量”+ 2kGy [公式11] E= 9.5kGy+2kGy=11.5kGy 10.5kGy 11.5kGy -1kGy =10.5kGy （E-1）>9 4.2kGy 当9<(E-1)<16时使用公式（14）来计算推算因数， 推算因数= 0.4（E-1） [公式（14）] 推算因数=0.4（10.5kGy）=4.2kGy 4个阳性 这是灭菌剂量审核中无菌试验发现的阳性数。超过2个阳性样本因此灭菌剂量要求立即增加。 9.5kGy “最大审核剂量”没有超过最初验证剂量的10%。 值 解释 无阳性 25kGy 对任何样本的最高剂量为2.5kGy，且算术平均值为2.3kGy。单元产品接受的剂量在要求的剂量范围内。 无菌试验的结果允许一个阳性是可以接受的，因此15kGy的灭菌剂量得到证明。 2.3kGy 使用表10来获得验证剂量。由于平均生物负载0.73没有在表中列出， 所以使用列出的生物负载较大值0.8来获得验证剂量。 0.73 从三个批次的试验观察得到0.8,0.7和0.7的生物负载，得到总体平均生物负载为0.73。没有一个单独批次的平均生物负载大于总体平均生物负载0.73的2倍，因此使用总体平均生物负载来计算验证剂量。 10 1.0 40 -615

值 解释 该方法证明了采用15kGy作为灭菌剂量获得最高s为10使用整个产品来进行试验。 三个批次每批取10个用于确定生物负载加上10个用于验证剂量试验。 -6 （E-1） 推算因数 步骤３ 共 48页， 第 46 页

ISO11137-2 校正剂量 12.0kGy 使用公式（15）来计算校正剂量， 校正剂量=“最大审核剂量”+ [log（审核阳性数）]（推算因数） [公式15] 校正剂量=9.5kGy+[log（4）]（4.2kGy）=12.0kGy 10 1.0 16.2kGy -3SAL SIP 步骤４ 增加的灭菌剂量 本例中，产品的最终要求s为10 最初的验证剂量试验使用整个单元产品，因此在剂量审核时继续使用。 使用公式（16）计算增加的灭菌剂量， 增加的灭菌剂量＝校正剂量＋［-log（ｓ）-log(p)-2］( 推算因数) [公式16] -3增加的灭菌剂量＝12.0kGy＋［-log（10）-log(1)-2］( 4.2kGy)=16.2kGy -311.5对使用方法2A确定灭菌剂量的审核，结果发现有必要增加灭菌剂量的实例 对方法2A（p=1.0）灭菌剂量审核的程序,方法2A（ｐ<1.0）和方法２Ｂ也同样。 表３４中是对最初使用方法２Ａ确定灭菌剂量为21.8kGy的产品提供的例子。在最初的剂量设定试验中整个产品被使用；在步骤１中，选择ｓ为10，并且在步骤４中，获得DD为9.0kGy。

表３４――要求增加灭菌剂量的灭菌剂量审核

术语 步骤１ 审核阳性数 最大审核剂量 步骤２ E 8.5kGy 使用公式（11）确定E值 E= “最大审核剂量”+ 2kGy [公式11] E= 6.5kGy+2kGy=8.5kGy 8.5kGy -1kGy =7.5kGy （E-1）<10 当 (E-1)<10时使用公式（13）来计算推算因数， 推算因数= 2+0.2（E-1） [公式（13）] 推算因数=2+0.2（7.5）=3.5kGy 使用公式（15）来计算校正剂量， 校正剂量=“最大审核剂量”+ [log（审核阳性数）]（推算因数） [公式15] 校正剂量=6.5kGy+[log（7）]（3.5kGy）=9.5kGy 本例中，产品的最终要求s为10 最初的验证剂量试验使用整个单元产品，因此在剂量审核时继续使用。 使用公式（16）计算增加的灭菌剂量， 增加的灭菌剂量＝校正剂量＋［-log（ｓ）-log(p)-2］( 推算因数) [公式16] -6增加的灭菌剂量＝9.5kGy＋［-log（10）-log(1)-2］( 3.5kGy)=23.5kGy -6-6

*

值 解释 7个阳性 这是灭菌剂量审核中无菌试验发现的阳性数。超过2个阳性样本因此灭菌剂量要求立即增加。 6.5kGy “最大审核剂量”没有超过最初验证剂量的10%。 （E-1） 推算因数 7.5kGy 3.5kGy 步骤３ 校正剂量 9.5kGy SAL SIP 步骤４ 增加的灭菌剂量 10 1.0 23.5kGy -6 共 48页， 第 47 页

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11.6 对使用VDmax方法证明灭菌剂量的灭菌剂量审核实例

25

方法VDmax的审核程序对于不管使用p=1.0或s≤1.0都是一样的。表35是证明25kGy作为灭菌剂量之后首次实施灭菌剂量审核的实例。

25

表35--- VDmax剂量审核（审核不可接受并增加剂量） 术语 灭菌剂量审核 步骤１ 单元产品数 步骤２ SIP SIP的总体平均生物负载 总体平均生物负载 步骤３ 审核验证剂量 步骤４ 无菌试验结果 2个阳性 任何SIP样本的最高剂量为8.7kGy，算术平均值为8.3kGy。SIP样本接受的剂量在要求的范围内。无菌试验出现两个阳性的结果要求对剂量审核证实。 8.1kGy 最初证明25kGy时使用的验证剂量为8.1kGy。10个SIP样本按该剂量辐照。 0.5 354 708 最初证明25kGy时使用的s为0.5 10个SIP样本的平均生物负载为354。 整个产品的总体平均生物负载按以下计算：354/0.5=708 20 从独立的生产批次中选取20个单元产品 值 解释 25

灭菌剂量审核的证实 步骤1 单元产品数 步骤２ 审核验证剂量 步骤3 无菌试验结果 10 8.1kGy 1个阳性 从独立的生产批次中选取另外10个单元产品 灭菌剂量审核证实试验的剂量与最初验证剂量相同。10个SIP样本按该剂量辐照。 任何SIP样本的最高剂量为8.9kGy，算术平均值为7.9kGy。SIP样本接受的剂量在要求的范围内。灭菌剂量审核证实的无菌试验出现1个阳性，两次验证剂量试验总共出现3个阳性试样，因此灭菌剂量审核结果为不可接受。25kGy的灭菌剂量应立即增加，并且灭菌剂量应使用替代的方法重新确定（如方法2 ）。 使用审核中确定的整个产品的总体平均生物负载来获得增加的灭菌剂量。 使用总体平均生物负载和表11来确定剂量增加值。生物负载为708在表中没有列出，使用列出的较大值750。 使用以下公式计算增加的灭菌剂量： 增加的灭菌剂量（kGy）=25 kGy + 剂量增加值 [公式18] 增加的灭菌剂量（kGy）=25 kGy + 3.4=28.4 kGy 剂量增加 总体平均生物负载 增加值 增加的灭菌剂量

708 3.4kGy 28.4kGy 共 48页， 第 48 页

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