国家自然科学奖推荐书-中南大学湘雅二医院

自身免疫糖尿病的发病机制及其临床应用

推荐单位：中南大学 推荐奖种： 湖南省科技进步一等奖 推荐意见：

我单位审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。

针对自身免疫糖尿病（ADM）临床异质性大，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，该项目组发现了中性粒细胞和表观遗传学致病新机制，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了糖尿病连续疾病谱特征，建立了ADM诊断新技术，发现了肠促胰素类药物对于LADA的保护作用及其机制；开启了脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病的新方法。该项目发表论文109篇，其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获得中国授权发明专利1项。出版专著2部，牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学和儿科学等专著，及国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》、《临床免疫学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会十大研究奖5次，从整体上提高了我国ADM的诊疗水平。

推荐该项目为2018年度湖南省科学技术进步奖一等奖。

项目简介

自身免疫糖尿病（ADM）包括急性起病的经典1型糖尿病（T1DM）及缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA），LADA初期临床表现与2型糖尿病（T2DM）极为相似，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，一直为世界医学难题。该项目分别于2004年和2011年，阶段性成果《成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究》和《自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究》获湖南省科技进步一等奖。近八年来，在国家科技支撑计划等支持下，进一步对ADM发病机制及其临床应用深入研究，取得了一系列创新研究成果。

1.发现了中性粒细胞、T淋巴细胞及表观遗传学致病新机制。率先发现中性粒细胞激活是ADM发病的早期事件，ADM患者中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）水平及活性显著升高，明确了自身免疫启动的新机制，为干预靶点研究提供了新线索。发现T淋巴细胞免疫反应、DNA甲基化参与调节性T细胞功能缺陷是暴发性T1DM的重要免疫学特征及发病新机制，改变了以往对“暴发性T1DM均为非自身免疫疾病”和“T细胞为自身免疫始动细胞”的传统认识。

2.深入阐明了糖尿病连续疾病谱特征及学说，制定了首部中国ADM诊疗指南和共识。通过LADA China 1-10系列研究，从HLA易感基因型遗传背景、免疫细胞和炎症因子谱、胰岛功能、胰岛素抵抗程度等多维度系统阐明了糖尿病连续疾病谱学说，深入揭示了糖尿病临床异质性的原因，破解了T1DM与T2DM间“灰区”的分型困惑，使多维度精准分型成为可能，为制定个体化治疗方案提供了新依据。据此牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和首个LADA诊疗专家共识。

3.建立了ADM精准诊断分型新技术，发现了病情进展预测新指标。发现NE和PR3蛋白水平及酶活性是β细胞自身免疫反应的新型标志物；在国内率先建立了锌转运体8自身抗体（ZnT8A）检测方法，提高了ADM筛查阳性率；创建了抗体种类、个数、滴度及其表位预测模型，提高了患者胰岛功能衰减的预测精度；为ADM精准诊断及病情发展预测提供了新指标。发明了一步法制备GAD65蛋白新技术，攻克了数十年来国内无高品质GAD65抗原的难题，获得了国家发明专利，为开发试剂盒打下了坚实基础。 4．发现了肠促胰素类药物对LADA的保护作用；开启了脐血干细胞治疗1型糖尿病的新方法。创新性地将西格列汀用于LADA早期治疗，胰岛功能改善率达27%，阐明了其疗效的分子机制，这进一步丰富了LADA 的综合治疗方案。在全球率先开展脐血干细胞免疫教育治疗青少年T1DM，患者来自美国、西班牙等8个国家，患者胰岛功能衰竭比例减少了23%，胰岛功能下降的速度延缓了29%，为T1DM的治疗提供了新策略。

该项目发表论文109篇，其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获中国授权发明专利1项。论文他引579次，其中SCI论文被包括New Engl J Med（IF=72.4）、Lancet（IF=39.2）、Nat Med（IF=29.9）等期刊他引434次。牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会最具影响十大研究奖5次。从整体上提高了我国ADM的诊疗水平及国际影响力。

客观评价

该项目发表论文109篇，其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获得中国授权发明专利1项，出版专著2部。牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》（附件22）和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》（附件23）。论文他引570次，其中SCI论文被包括New Engl J Med（IF=72.4）、Lancet（IF=39.2）、Nat Med（IF=29.9）等高水平期刊论文他引434次（附件33）。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学和儿科学等专著，及国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》、《临床免疫学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会最具影响十大研究奖5次。

1．验收意见

（1）2014年国内首个以糖尿病命名的部级重点实验室—糖尿病免疫学教育部重点实验室，验收专家一致评价：“形成了自身免疫糖尿病诊断与干预研究等特色方向，获得了一系列创新性成果……通过验收”（见附件4）。

（2）国家科计支撑项目“中国承认自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究（2013BA109B12）”，验收专家一致评价：“构建了覆盖全国23个省、自治区、直辖市的46家三级甲等医院组成的协同研究网络，超额完成了预定入组人数……。专家组一致同意通过验收” （见附件5）。 2．论文的代表性评价

（1）论文“Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study)……” 发表在糖尿病权威杂志Diabetes；并配发美国贝勒医学院著名1型糖尿病专家Redondo MJ同期述评 “LADA: time for a new definition”。呼吁根据我们的研究重新定义糖尿病的分类和治疗策略。（附件44）

（2）论文“Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study)……” 文章被瑞典皇家科学院

院士Leif Groop 教授发表在 Lancet杂志的论文-“糖尿病异质性”（IF=39.2）引用，作为新的糖尿病分型的依据，被评价为中国LADA研究的代表作。（附件44） （3）论文“Increased Neutrophil Elastase and Proteinase 3 and Augmented NETosis 1 Are Closely Associated……” 发表在糖尿病权威杂志Diabetes；并配发英国伦敦大学糖尿病中心主任 David G. Leslie教授同期述评 “Autoimmune Diabetes: Caught in a NET….”，认为本研究揭示了自身免疫启动新机制，为干预靶点研究提供新线索。（附件45）

（4）论文“High titre of GAD-Ab is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity……”被Nature Rev Endocrinol 杂志（IF=12.9）作为原创性研究亮点介绍，“... Jin et al., suggest screening for thyroid antibodies and TSH in patients with T1DM or LADA with high GAD-Ab titer…... safe and cost-effective strategy \，认为本项目提出的筛查策略安全、经济、有效。（附件46）。 （5）论文“Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function…… J Clin Endocrinol Metab, 2014”在线发表后，即刻被美国糖尿病学会官方网站报道，并指出该方案给LADA治疗带来希望“promising in LADA”。 （6）论文“Latent autoimmune diabetes in adults in Asians: Similarities and differences……J Diabetes, 2013.”被列入国际糖尿病联盟（IDF）关于世界糖尿病概览的年度官方报告。

（7）发表的自身免疫糖尿病研究论文，连续被评为迄今所有评选年度即2012年度-2016年度的“中国糖尿病十大最具影响力研究”（附件47）。 3．应用评价

（1）该项目组建立的放射配体法在IASP 2012中，4种胰岛抗体检测质量在全球35个权威实验室中排名均列前四位，其中GADA、IAA和ZnT8A等3项排名第一（附件48）。

（2）“自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究”入选国家科技部“科技惠民计划先进科技成果”（第一章 人口健康领域科技成果索引 序号148）。 4．其它学术评价

（1）周智广教授应邀担任2013年国际糖尿病联盟（IDF）大会1型糖尿病专场主席；项目组成员应邀在ADA、EASD、IDF、IDS等国际会议专题报告20余次。（附件49）

（2）研究团队于2011年入选教育部“长江学者与创新团队发展计划”；主要研究平台于2013年获准首批国家临床医学研究中心（见附件50），以及国家第一个以糖尿病命名的教育部重点实验室。该项目第一完成人周智广教授担任了上述团队带头人、中心及实验室的主任。

（3）项目第一完成人周智广教授担任中国医师协会代谢内分泌科医师分会候任会长，兼任IDF官方杂志《Diabetes Res Clin Pract》《Diabetes Metab Res Rev》、等5本英文杂志编委，被聘为IDF青少年糖尿病组专家和国际糖尿病免疫学会学术委员。

推广应用情况、社会效益和生态效益

1．推广应用情况

该项目组牵头制定的首部《中国1型糖尿病诊治指南》（附件22）和“中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗共识”（附件23）等，诊治标准入选多部教材和专著，并已在全国各级医院应用（附件6-20）。近7年来仅单一中心即分型诊断8万余例糖尿病患者，精准治疗4000余例LADA患者；建立的标准化胰岛自身抗体检测技术，入选国家科技部“科技惠民计划先进科技成果”；由中华医学会和该项目组举办的ADM继续教育推广讲座，覆盖了我国30个省市、自治区的61个城市（含北京、上海、广州、乌鲁木齐、哈尔滨、香港等），培训临床医师2万余名；自2011-2018年起，连续牵头举办了8届湘雅国际糖尿病免疫学论坛及4届国际LADA研讨会（附件52）。在美国、欧洲、全球等主要国际糖尿病年会及国际糖尿病免疫学大会专题报告20余次。

应用单位名称 北京大学第一医院 北京大学第三医院 复旦大学附属华山医院 天津医科大学总医院 哈尔滨医科大学附属第一医院 广州医科大学附属第一医院 福建医科大学附属第一医院 温州医科大学附属第二医院 河南科技大学第一附属医院 中南大学湘雅医院 云南省第一人民医院 海南省人民医院 银川市第一人民医院 深圳市第二人民医院 长治医学院附属和济医院 主要应用单位情况表 应用单位联系人/电话 郭晓蕙/13601337277 洪天配/13683265725 李益明/13501936597 刘铭/ 18322017516 匡洪宇/13339300885 陈小燕/13926096343 杨立勇/13003816668 郑超/ 15057585907 姜宏卫/13653880139 雷闽湘/13808451582 苏恒/ 13759143562 全会标/13786078153 谢晓敏/ 13895189599 阎德文/ 13602586681 牛晓红/13152956608 应用技术 诊治方案 分型诊断 诊治方案 LADA治疗 诊治方案 治疗策略 分型诊断 暴发T1DM 抗体检测 LADA治疗 诊治方案 分型诊断 治疗策略 诊治方案 分型诊断 应用起止时间 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-2016年12月 2007年1月-今 2007年01月-今 2006年01月-今 2005年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2011年1月-今 2003年1月-今 应用情况 诊断效率提高25% 2000例患者明确诊断 95% LADA患者优化治疗 血糖达标率90%以上 诊断效率提高50% 微血管并发症减少了30% 500余例诊断分型 有效降低死亡率 800例疑难病例标本确诊 胰岛功能改善20%-30% LADA诊断效率提高55% LADA诊断效率提高50% 血糖控制达标率提高了15% 培养内分科医师10名 诊治与随访LADA患者250余例 2．社会效益、生态效益

我国拥有世界上最多的ADM患者，该病极易被漏诊、误诊和误治，产生沉重的经济和社会负担。该项目发现了中性粒细胞致病新机制，提出NE和PR3蛋白水平及酶活性是β细胞自身免疫反应的新型标志物；通过LADA-China系列研究，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了连续疾病谱特征；建立了ADM诊断和治疗新技术，并突破了GAD65蛋白制备技术瓶颈；牵头制定并推广了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和“中国LADA诊疗共识”。近7年来，仅单一中心就使来自全国26个省市的8万余例糖尿病患者得以精准诊断，4000例LADA患者得以正确治疗。

该项目有力促进了专业人才培养，推动了学科建设发展，扩大了国际影响。为全国30个省市、自治区培训了专业医师2万余名。使学科成为全国首批国家代谢性疾病临床医学研究中心（2013），牵头成立了中国1型糖尿病联盟（2016）和湖南省跨区域内分泌专科医联体（2017），入选深圳医疗卫生“三名工程”（2016）。新近获得2项关于ADM的国家重点研发计划项目。该项目牵头人周智广教授应邀担任国际糖尿病联盟大会1型糖尿病专场主席，IDF青少年糖尿病组专家和国际糖尿病免疫学会学术委员（唯一中国专家）。

该项目践行了国家中长期科技发展规划中“显著提高重大疾病诊断和防治能力”，有力地支撑引领了我国ADM诊治技术进步，使我国的ADM诊治能力达到了国际先进水平。

主要知识产权证明目录（不超过10件）

知识产权类别 知识产权具体名称 国家 （地区） 授权号 授权日期 证书编号 权利人 发明人 发明专利有效状态 发明专在果蝇细胞中高表达人中国 利 GAD65蛋白的基因序列和蛋白制备方法 ZL201610771314.0 2017年月 272771162 中南大学湘周智广，有效专利 雅二医院 郑沛林，黄干，谢志国，易波 其他 其他 其他 其他 Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study Increased neutrophil elastase and proteinase 3 and augmented NETosis are closely associated with β-cell autoimmunity in patients with type 1 diabetes. Latent Autoimmune Diabetes in Adults With Low-Titer GAD Antibodies: Similar Disease Progression With Type 2 Diabetes: A Nationwide, Multicenter Prospective Study (LADA China Study 3) Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study Diabetes,2013,62(2):543-50. 中南大学湘周智广，其他有 效的知 识产权 雅二医院 向宇飞，黄干，杨琳 Diabetes,2014,63(12):4239-48. 中南大学湘周智广，其他有 效雅二医院，香徐爱民，的知 识产港大学 肖扬等 权 Diabetes Care ,2015,38(1):16-21. 中南大学湘周智广，其他有 效雅二医院 李霞，向的知 识产宇飞，黄权 干，杨琳 J Clin 中南大学湘周智广，其他有 效雅二医院 杨琳，向的知 识产宇飞，黄权 干，李霞等 Endocrinol Metab,2014 ,99(5):E876-80. 其他 HLA Genetic Discrepancy Between Latent Autoimmune Diabetes in Adults and Type 1 Diabetes: LADA China Study No 6 J Metab, 2016, Clin Endocrinol 中南大学湘周智广，其他有 效的知 识产权 雅二医院 罗说明，林健，谢志国等 101(4):1693-700. 其他 Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes J Metab2012, Clin ， 中南大学湘周智广，其他有 效雅二医院 肖扬，等 的知 识产权 Endocrinol 97(1):E54-58 其他 Heterogeneity of altered cytokine levels across the clinical spectrum of diabetes in China Diabetes Care，2011, 34(7):1639-41 中南大学湘雅二医院 周智广，向其他有 效的宇飞，李霞，知 识产权 等 其他 Altered Peripheral B-Lymphocyte Subsets in Type 1 Diabetes and Latent Autoimmune Diabetes in Adults 中国医学临床百家.暴发性1型糖尿病周智广2017观点 Diabetes Care，2016, 39(3):434-40 中南大学湘雅二医院 周智广，向其他有 效权 其他有 效的知 识产权 宇飞，邓超，的知 识产等 其他 北京:科学 技术文献出版社 中南大学湘周智广 雅二医院

主要完成人情况

姓名 排名 技术职称 行政职务 主任 周智广 1 教授 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 工作单位 完成单位 对该项目技术的创造性贡献 是该成果的总负责人，是首部“中国1型糖尿病诊治指南”的牵头制定者和执笔人，建立了胰岛自身抗体检测新方法，创新了GAD蛋白的表达纯化技术，是自身免疫糖尿病全国流行病学调查的牵头人，首次提出了LADA早期诊断标准和糖尿病连续疾病谱学说，发现西格列汀等药物可早期保护LADA患者胰岛功能，开创脐血干细胞免疫教育治疗青少年1型糖尿病，为科技创新1-4的主要贡献者。该项目负责、设计及实施，成果推广应用的主要执行者。 黄干 2 主任技师 副主任 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 作为主要技术骨干，在国内率先建立了ZnT8A的国际标准化检测技术并在临床推广应用。研究了ZnT8A、CCL3等自身抗体对中国自身免疫糖尿病诊断价值，以及抗体联合筛查策略和抗体表位对胰岛功能的预测作用。对科技创新3做出了贡献。 李霞 3 主任医师 副主任 确立了GADA高、低滴度精细诊断LADA的新方法；研究了脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 的新方法。对科技创新3和4做出了贡献。 负责全国多中心LADA China研究以及基于全国自然人群的自身免疫糖尿病流行病学研究，调中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 查揭示了中国自身免疫糖尿病的患病现状、遗传背景；对自身免疫糖尿病细胞因子表达进行了研究，并对糖尿病连续疾病谱学说的建立做出了贡献。对科技创新2做出了贡献。 肖扬 5 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 发现了成纤维细胞生长因子21（FGF21）、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE) 和蛋白水解酶 3 (PR3)等在自身免疫糖尿病病患者中变化，并初步揭示了中性粒细胞致病新机制。对科技创新1做出了贡献。 罗说明 6 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 对自身免疫糖尿病HLA易感基因的鉴定，暴发型T1DM的调查等研究方面做出了贡献。对科技创新1、2做出了贡献。 向宇飞 4 主治医师

王臻 7 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 在暴发型T1DM的表观遗传学等方面研究做出了贡献。对科技创新1做出了贡献。 进行自身免疫糖尿病HLA易感基因的鉴定及GAD蛋白表达等方面研究。对科技创新2和3做出了贡献。 研究了DPP-Ⅳ抑制剂-西格列汀应用于LADA的治疗，丰富了LADA的治疗策略。对科技创新4做出了贡献。 进行GAD蛋白表达和纯化进行了研究，共同获得国家发明专利‘在果蝇细胞中高表达人GAD65蛋白的基因序列和蛋白制备方法’， 对科技创新3做出了贡献，见附件1。 主要负责中国成人自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究的患者入组及随访研究（课题编号2013BAI09B12）；对科技创新3做出了贡献。 主要负责脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病研究，对科技创新4做出了贡献。 谢志国 8 助理研究员 中南大学湘雅二医院 杨琳 9 副教授 中南大学湘雅二医院 郑沛林 10 副研究员 中南大学湘雅二医院 牛晓红 11 副教授 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 俞海波 12 助理研究员 中南大学湘雅二医院

主要完成单位及创新推广贡献

本成果由中南大学湘雅二医院完成，在发现了中性粒细胞和表观遗传学致病新机制，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了糖尿病连续疾病谱特征，建立自身免疫糖尿病诊断新技术，发现肠促胰素类药物对于LADA的保护作用及其机制以及开启脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病的新方法做出了原创性贡献。同时，中南大学湘雅二医院也是本成果推广应用的牵头单位和主要执行者。

本成果在研究和推广应用中，中南大学湘雅二医院为提供了人力、物力及财力支持。得到了各项经费支持达600余万元，并为项目实施安排科研用房和配备必要的仪器设备。

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完成人合作关系说明

该项目第一完成人中南大学湘雅二医院周智广负责该项目的总体设计和组织实施。牵头完成了多项糖尿病流行病学调查研究，承担了多项国家级和省部级项目，组织制定《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的专家共识》。在自身免疫糖尿病的发病机制和临床应用中做出了重要贡献，引领了我国自身免疫糖尿病的研究进展。

第二完成人黄干、第三完成人李霞、第四完成人向宇飞、第五完成人肖扬、第六完成人罗说明、第七完成人王臻、第九完成人杨琳，他们既是第一完成人周智广的学生，又是同事和项目组骨干，在本项目中的合作时间均开始于2010年6月。第八完成人谢志国、第十完成人郑沛林、第十二完成人俞海波均为第一完成人周智广的同事和项目组骨干，分别于2012年、2014年和2012年加入本项目。第十一完成人牛晓红，是第一完成人周智广的学生，又是同事和项目组骨干，于2014年加入本项目。在第一完成人周智广指导下，他们共同承担国家科技支撑计划项目“中国成人自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究（2013BAI09B12）”、“糖尿病免疫诊断和干预的关键试剂和技术研究（2012BAI02B04）“和国家卫生行业专项基金“中国成人隐匿性自身免疫糖尿病发病率调查及胰岛自身抗体标准化研究（201002002）”、以及欧洲糖尿病研究基金（EFSD） “Protective effects of sitagliptin on beta cell function in LADA（EFSD/CDS/Lilly-2011）”等项目。

黄干主要负责国际标准化胰岛自身抗体检测方法的建立及应用，以及GAD蛋白的高效表达研究，共同获得发明专利（附件1）以及共同发表论文（附件代表性论文目录15、36、48、71等）；李霞主要负责LADA异质性、脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病研究，共同研究成果在Diabetes Care等期刊上发表（IF值11.8，附件代表性论文目录12、19、37等）；向宇飞主要负责自身免疫糖尿病流行病学调查，是LADA China全国多中心项目的具体协调人，共同在Diabetes以及Diabetes Care上发表论文（附件代表性论文目录14、33、42、49等）；肖扬主要负责中性粒细胞、血清炎症因子连续谱等研究，共同在国际临床内分泌权威期刊以及糖尿病期刊J Clin Endocrinol Metab、Diabetes发表论文（附件代表性论文目录32、45等）；罗说明主

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要负责自身免疫糖尿病的经典遗传学发病机制研究，共同在J Clin Endocrinol Metab期刊上发表论文（附件代表性论文目录13等）；王臻主要负责自身免疫糖尿病的表观遗传学发病机制研究，共同在J Autoimmun等期刊发表论文上（附件代表性论文目录34等）；谢志国主要负责自身免疫糖尿病的遗传学发病机制研究，共同获得发明专利及在J Clin Endocrinol Metab期刊上发表论文（附件1及代表性论文目录13等）；杨琳主要负责LADA胰岛功能、口服药物西格列汀干预等研究，相关成果发表在J Clin Endocrinol Metab期刊上（附件代表性论文目录31等）；郑沛林主要负责GAD蛋白的高效表达研究，共同获得发明专利（附件1）；牛晓红主要负责中国成人自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究的患者入组及随访研究（课题编号2013BAI09B12，附件5）；俞海波主要负责脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病研究，共同在J Diabetes等期刊发表论文（附件代表性论文目录22等）。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/uyrv.html