抗菌药物：我们每天面临的问题

抗菌药物：我们每天面临的问题我们该做什么？我们又做了什么？

抗感染必须思考的问题

明确感染的存在

推荐每天评价抗生素治

最可靠的感染证据 临床症状(疾病过程) 实验室检查 重度(急性器官功能衰竭) 休克 最可能的部位

明确感染的程度

疗方案，以达到理想的临 床治疗效果，防止细菌耐 药产生，减少毒性及降低 费用(1C) SSC,2008

明确感染的部位

明确导致感染的微生物

最可能病原菌

临床--发热 Chest-x-ray WBC CRP TNF,IL-6 PCT

您期望获得哪些信息？

从细菌耐药的历程关注合理用药

重症感染的优化抗生素治疗策略

现今临床主要细菌耐药问题

非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属

产ESBLs菌 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 产AmpC菌

MRSA VRE PRSP

American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

细菌的主要耐药机制

抗生素

1.膜通透性改变

2.主动外排

3.产生灭活酶 4.靶蛋白改变

β-内酰胺酶(lactamase)

细菌产生的可水解β-内酰胺环的酶类

细菌对β内酰胺类抗菌药物耐药最常见机制，占各 种耐药机制的80%酶的基因存在于细菌染色体或质粒中 由多种酶组成的酶家族，种类和数量现已超过了 400种

产ESBLs菌株的耐药特点

细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类( 1~4代)和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉 烯类较为敏感(2001,NCCLS) 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效 易产ESBL的细菌有哪些?

大肠杆菌

肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌 其他肠杆菌科菌

肠杆菌属产ESBL现状不容乐观SMART, 2002-2009, IAI, Asia-Pacific Region2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

50

%40 30 20 10 020 19 13 15 27.5

42 34 36.1 3623 20.5 17 18 15

22.3

25.3

E. coli

Klebsiella spp.

SMART, 2009, IAI, Asia-Pacific CountriesESBL+ E. coli% of ESBL-producing isolates80 70 60 50 40 30 2012 36.1 31.9 25.3 18 7.8 2.9AsiaPacific China Hong Kong India Malaysia New Zealand Philippines Singapore

ESBL在亚洲的分布

ESBL+ K. pneumoniae

65.4

67.1 56.8 56 48 42.9 35.9 29.5 25.7 19.2 18 13.5 8.7 7.5 7 2South Korea Taiwan Thailand Australia Vietnam

35.5

33.3

13.3

10 0

No. of isolates (61/39) (73/31) (61/25) (25/25) (35/23) (E. coi/(1488/609) (280/81) (283/94) (138/51) (96/50) (240/142) K. pneumoniae)

(49/15)

(49/15)

中国ESBL的发生率%70 60 50 40 30 20 10 0 28.6 25.7 45.7 34.9 E.coli K.pneumoniae 59 47.7 36.6 40.4 54.6 57.8 60 51.5 45.7 38 60.2 60.2

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008 year

Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.

产ESBLs菌株血行

感染死亡率显著增加(Meta分析)

产ESBLs菌株与不产 ESBLs菌株血行感染死 亡率比较的Meta分析

包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡 率显著增加

(pooled RR 1.85, 95% CI 1.39–2.47, P < 0.001)

Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–920

产ESBLs菌株血行感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较

不同抗菌药物治疗方案30天病 死率比较：

碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 环丙沙星 10.3% (3 of 29) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26)

存活率

选择碳青霉烯类抗生素作 为产ESBLs菌株感染的经 验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581

产ESBLs菌株感染：抗菌药物的选择

产ESBLs菌株感染：非碳青霉烯 类抗生素治疗病死率高于碳青 霉烯类抗生素 头孢菌素治疗与产ESBLs菌株血 行感染疗效较差 头孢菌素治疗对其敏感的产 ESBLs菌株的严重感染疗效仍差 选择碳青霉烯类抗生素作为治 疗产ESBLs菌株感染的起始治疗 的合理性！

Reference:

根据病人的疾病及病情 根据微生物的耐药性

Cheol-In Kang et al. Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581 Schiappa et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J. Infect. Dis. 1996. 174:529–536. Wong-Beringer et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin. Infect.Dis. 2002. 34:135–146. Lautenbach, E., et al. Extended-spectrum –betalactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001. 32:1162–1171. DAVID L. PATERSON,et al. Outcome of Cephalosporin Treatment for Serious Infections Due to Apparently Susceptible Organisms Producing Extended-Spectrum b-Lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory.JCM 2001,39:2206-2212

我们面对这样的病例……

天，CT示脑梗塞而住院治疗，病 如何寻找病因 情逐渐康复 在一次浅表静脉输液过程中

73岁男性。因右侧肢体活动障碍1 诊断

选择何种抗生素？

2份血培养：ESBL(+)大肠杆菌

突然出现寒战，发热，T 38.9℃ 酶抑制剂 or 碳青霉烯类 2小时后出现血压下降，BP 85/45 mmHg,少尿 需要液体复苏，NE、dopamine使 用，血压仍不稳定

出现呼吸困难，转入ICU MODS,感染性休克、ARDS听诊双侧肺部有干、湿性罗音 FiO2 60%,SpO2 86% X线胸片提示：双肺浸润阴影

12小时后

如初始治疗选择酶抑制剂，最合适吗 ?

AmpC酶(头孢菌素酶)问题

大部分肠杆菌科细菌都能产生染色体介导的AmpC酶 易产AmpC酶的细菌

肠杆菌属 (阴沟肠杆菌，产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌

能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素，不被β-内酰胺 酶抑制剂所抑制 质粒介导的AmpC 酶常见于一些天然缺乏染色体AmpC酶结构 基因或调节基因的细菌如肺炎克雷伯菌，常同时产ESBLs

产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重 产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高死亡率% 32%

P=0.0315%

非耐药菌

产AmpC酶耐药菌

产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590

Amp C 酶(头孢菌素酶)

治疗方法 第4代头孢菌素 碳青霉烯类抗菌药物 第四代头孢菌素对AmpC酶稳定，但许多肠杆菌科细菌常同 时产ESBLs,第四代头孢菌素疗效受影响

碳青霉烯类抗生素对AmpC酶稳定，是产AmpC酶菌株感染的 可靠治疗

产 ESBL 与 AmpC 的差别ESBL

AmpC多重 耐药 敏感 耐药 耐药

耐药谱 对三代头孢 头孢吡肟 哌酮/舒巴坦 氧哌/三唑

多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感

头霉菌素碳青霉烯类

敏感敏感

耐药敏感

抗生素对产β内酰胺酶细菌的效果

J. Rello.Importance of appropriate initial antibiotic therapy and de-escalation in the treatment of nosocomial pneumonia. EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW, 2007;16: 33-39.

耐药机制：4+1

膜通透性改变(孔道蛋白变异)

主动外排机制产生灭活酶或降解酶 靶蛋白改变 形成生物膜

静脉导管插入24小时形成生物膜

生物膜形成

铜绿假单胞菌最为典型

长期定植，不能被清除的主要原因

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/uxmj.html