盐酸莫西沙星合成工艺的优化

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盐酸莫西沙星合成工艺的优化路海光(哈药集团制药总厂。黑龙江哈尔滨 1 5 0 0 0 0 )

摘要：本实验采用正交试验优化盐酸莫西沙星的合成工艺。按照 L 9 ( 3 4 )正交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺：其反应温度为 7 0— 8 0￣ C、反应时间 1 2 0分钟、结晶温度 0 - 3￣ C。本方法可靠、简便，可应用于生产。 关键词：盐酸莫西沙星；合成；工艺表 1盐酸莫西沙星的制备因素水平表盐酸莫西沙星化学名为 1一环丙基一 7一 f s, S一 2, 8一重氮一 二环[ 4 . 3 . 0】n o n一 8一 y l}一 6一氟一 8一甲氧一 1, 4一二氢一 4一氧 3一喹啉羧酸氢氯化物。盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的 8一甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作等㈣。本实验采用正交试验优化盐酸线绘制，结果表明测定盐酸莫西沙星无干扰。 莫西沙星的合成工艺。 3 . 5标准曲线的制备：将浓度为 2 0 g/ m1、 2 5 g/ ml、 3 0 g/ m 1、 1仪器与试药 3 5 g/ ml、 4 0 g/ ml、 4 5 g/ m l、 5 0 g/ m l的对照品溶液，分别吸取 L C一 1 0 0 (梯度1数字化电脑智能控制高效液相色谱仪 f上海伍丰 2 0 L注入 H P L C中，以进样量( 为横坐标，峰面积积分值 A为科学仪器有限公司);瑞士梅特勒一托利多 M S精密天平 (梅特勒一 纵坐标，绘制标准曲线。试验表明，盐酸莫西沙星对照品在托利多中国公司); A S— O 1无油隔膜真空泵 (北京优晟联合科技有限 2 0 5 0 g/ m 1范围内线性关系良好。 公司); R E一 5 0 1旋转蒸发仪 (深圳市朗诚实业有限公司); D L - 8 2 0 E 3 . 6回收率试验：取已知含量的同一批供试品各 6份，分别精密超声波清洗机 (上海高创化学科技有限公司); ME MME R T真空烘箱添加一定量的盐酸莫西沙星对照品，测定含量，计算回收率。平均回 (上海人和科学仪器有限公司 ); M o l c h e m化工行业用超纯水设备(上收率为 9 6 . 8 8%, RS D为 0 . 6 2%。 海摩勒

科学仪器有限公司); C 3 0 0 0中温循环浴 (西安夏溪电子科技 4验证试验有限公司 )。氢氧化钠(沧州市红日化工有限公司)、醋酸(成都市活达按照 L 9 ( 3 4 ) J E交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺为反应化工有限责任公司)、浓盐酸(成都市活达化工有限责任公司)、无水温度 7 0— 8 0￣ C,反应时间 1 2 0分钟、结晶温度 0— 3℃。按照最佳工艺乙醇(沧州市红日化工有限公司)、四丁基硫酸氢铵(成都市活达化工连续进行 3次实验室规模的合成试验，考察各次试验的莫西沙星的有限责任公司)、磷酸二氢钾(洛阳久保田工贸有限公司)、磷酸(沧州最终产率f%)。试验结果表明该工艺稳定。 市红日化工有限公司)、乙腈(成都市活达化工有限责任公司)、甲醇 5实验结果一

(洛阳久保田工贸有限公司)。2方法与结果

按照 L 9 ( 3 4 ) J E交设计表条件进行试验，得到最佳的工艺为反应温度 7 0— 8 0%,反应时间 1 2 0分钟、结晶温度 0— 3℃。本方法可靠、简 2 . 1盐酸莫西沙星的制备。将中间体(环丙基一 7一{ ( s, s )一 2, 8一重便，可应用于生产。本实验还对流动相进行了选择。分别考察磷酸二氮一二环f 4, 3, 0】壬烷一 8一基}一 6一氟一 8一甲氧一 1, 4一二氢一 4一氧氢钾缓冲液一乙腈 ( 2 0: 8 0,磷酸调至 p H 5 . 0 ),甲醇一四丁基硫酸代一 3一喹啉羧酸一 0 3, O 4一二乙酸根合硼溶于 1 6升 7%氢氧化钠氢铵磷酸缓冲液 f四丁基硫酸氢铵 0 . 5克，磷酸二氢钾 1 . 0克，磷酸溶液中，于8 0￣ C搅拌反应 2 . 5小时，放凉至 2 5￣ C,过滤，滤液用稀醋 3 . 0毫升，溶于 1升水中) ( 5 0: 5 0 ),乙腈一 2 mo l? L - 1醋酸铵溶液(用醋酸调 p H至中性，加入 1 0 L乙醇，继续搅拌 6 5分钟，用浓盐酸调节酸调节 p H 6 . 0 ) ( 3 o: 7 0 ),甲醇一0 . 4%磷酸水溶液( 2 0: 8 O ),甲醇一 p H至 1,在2 5￣ C下搅拌 7 0分钟，置于冰箱内，析晶 8小时，过滤，滤四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵 0 . 5克，磷酸二氢钾饼用 2 5%乙醇洗涤，减压干燥，得黄色固体。将黄色

固体加入 2 0 L双 1 . 0克，磷酸 3 . 0毫升，溶于 1升水中) ( 3 O: 7 0 )不同比例的流动相，结层玻璃反应釜中，加入 l 2升 2 5%乙醇，加热回流至完全溶解，加入果以甲醇一四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液(四丁基硫酸氢铵 0 . 5克，磷 3%活性炭，搅拌 3 0分钟，过滤，滤液搅拌至 2 5℃,再置于冰箱内，析酸二氢钾 1 . 0克，磷酸 3 . 0毫升，溶于 1升水中) ( 3 0: 7 0 )为流动相为晶8小时，过滤，滤饼用少量冰无水乙醇洗涤，抽干，减压干燥，得固流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇一四丁基硫酸氢铵体。再按照上述步骤重结晶一次，收率 5 0 - 3%。 磷酸缓冲液(四丁基硫酸氢铵 0 . 5克，磷酸二氢钾 1 . 0克，磷酸 3 . 0毫 2 . 2正交试验设计。选择反应温度( A ),反应时间( B )、结晶温度( c )升，溶于 1升水中) ( 3 0: 7 0 )为流动相为流动相。 为考察因素，采用正交试验法对影响提取效率的其它工艺条件进行参考文献优选。采用 3个考察水平，用L 9 ( 3 4 )￣交表进行试验，因素水平表见『 1 1张梅花.加替沙星与左氧氟沙星治疗社区获得性呼吸道感染对比表 1。 3含量测定

研究Ⅲ.中国煤炭工业医学杂志， 2 0 0 6@ ) . 『 2 1沈关芳 .莫西沙星治疗急性下呼吸道感染 3 0例临床观察[ J] .南通 3 . 1色谱条件：色谱柱为 Wa t e r s S u n F i r e C 1 8液相色谱柱 (规大学学报f医学版), 2 0 0 7 ( 2 ) . 格2 5 0× 4 . 6 m m, 5 u m);甲醇一四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液(四丁基硫 f 3 1韩钢，朱淑娟，胡萍，李爱华.加替沙星治疗下呼吸道细菌感染的临

酸氢铵 0 . 5克，磷酸二氢钾 1 . 0克，磷酸 3 . 0毫升，溶于 1升水中) 床研究『 J 1 .天津医科大学学报， 2 0 0 6 ( 3 ) . ( 3 0: 7 0 )为流动相f l -;检测波长为 2 9 3 n m;流速 1 . 0 mL m i n~。 王惠生.莫西沙星治疗老年急性下呼吸道感染 3 0例临床分析[ J] . 3 . 2供试品溶液的制备：精密称定样品，加流动相 4 0 m l,超声溶山西医药杂志， 2 0 0 7 ( 1 1 ) . 解，放冷，滤过，

滤液置 1 0 0 ml量瓶中，加少量流动相分次洗涤容器[ 5】王蕾，梁钢.莫西沙星与左氧氟沙星治疗老年人呼吸道感染疗效比和残渣，洗液滤人同一量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，用微孔滤膜较临床荟萃， 2 0 0 6 ( 1 2 ) .( 0 . 4 5 m )滤过，取续滤液，即得。 『 6 1黄玉斌，雷利志.莫西沙星与左氧氟沙星治疗呼吸道感染的 Me t a 3 . 3对照品溶液的制备：精密称取盐酸莫西沙星对照品，用流动分析『 J]冲国现代应用药学， 2 0 1 0 ( 1 ) . 相溶解稀释，配制成每 l mL溶液中含盐酸莫西沙星 4 0I Xg的对照『 7 1陈文腾，符蔚，朱江.莫西沙星序贯疗法治疗下呼吸道感染 8 0例疗品溶液。 效观察『 J] .山东医药， 2 0 0 7 ( 3 2 ) . 3 . 4阴性干扰试验：称取参与合成反应的原料，用供试品溶液制 f 8】刘春英.大剂量左氧氟沙星治疗老年呼吸道感染的临床研究[ J】 .职备的方法，制成阴性对照溶液，用以上选定的测定条件进行吸收曲业与健康， 2 0 0 9 ( 1 8 ) .

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