贝诺酯片剂车间工艺设计

3.2 工艺流程介绍

制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。

片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。

粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。

湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。

干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。

本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合， 12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干, 12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。

根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下： 3.2.1粉碎[7]

粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。

粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。

粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。

本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。 粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。 3.2.2筛分

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。

筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。 3.2.3混合

混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

混合的机理有三种：

对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。

剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。

扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。

混合的影响因素有：

a) 物料的粉体性质的影响。 b) 设备类型的影响。 c) 操作条件的影响。 3.2.4制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。 3.2.5干燥

干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。 3.2.6整粒，总混

制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。 3.2.7压片

一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即

片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量

压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。 片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。 3.2.8包装

包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。

（1）内包装、外包装

内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。 （2）标签、说明书

根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。

标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。 说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 （3）包装设计

药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的

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颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。

根据贝诺酯片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。 3.2.9储存

贝诺酯片应遮光，密封，在干燥处保存。

第五章 设备的选型

5.1．工艺设备的设计与选型

5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤[10]

工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：①定型机械设备和制药机械设备的选型；②计量贮存容器的计算：③定型化工设备的选型；④确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。

设备选型应该以下步骤：首先了解所需设备的大致情况．国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。

先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产认为和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不能超过很大，以免造成浪费。各工段设备选型分述如下：

先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。主要设备选择如下： 5.2 粉碎、筛分设备 5.2.1粉碎

（1） 粉碎的目的、意义

目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下： a) 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。 b) 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。 c) 有利于制剂中各成分的混合均匀等。 （2） 粉碎方式

粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎

方式，即

a) 自由粉碎与闭塞粉碎； b) 循环粉碎与开路粉碎； c) 干法粉碎与湿法粉碎； d) 低温粉碎；

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e) 混合粉碎。

在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。

（3）粉碎机

粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于

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脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。本设计采用的即为万能粉碎机。

先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江苏常州市强生药机厂生产的WF—30型万能粉碎机（图5-1），主要简介如下： 主要用途:

本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。 工作原理：

本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对运动，使被粉碎物经齿冲击、摩擦及物料彼此间冲击而获得粉碎。且按“GMP”标准设计，整机全部用不锈钢材料制造,该机已达到国际先进水平。 技术参数:（见表5-1）

图5－1 WF-30型万能粉碎机

因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用该厂生产的XZS-800型振动筛。

工作原理：利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离

技术参数：生产能力250-350kg/h，功率1.5kw，外形尺寸900×900×1200mm。 5.2.2 筛分[11]

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。

筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。 （1）筛孔

药筛的径孔大小用筛号表示，筛子的孔径规格有药典标准和工业标准。药典选用国家标准的R40/3系列。见表5-2：

我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，表5-3列出了部分工业筛的规格。

根据分散片剂的生产要求，规定原辅料粉碎后通过80目钢丝筛。 （2）筛分设备

筛分设备有许多种，如：摇动筛、振动筛、旋动筛、滚动筛、多用振动筛等。振动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。本设计选用XZS-800型振动筛。

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5.3 混合，制粒设备

混合与制粒是生产重要工序之一。

大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。

固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。本设计中采用V型混合机。

混合设备选用江苏无锡市湖山制药机械厂生产的HV-V型V200型混合机（图3）。简介如下： 主要用途：

本机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。 技术参数：（见表5-4）

图5－2 HV-V型V200型混合机

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制粒的目的：

a) 改善流动性

b) 防止各成分出现离析

c) 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附

在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、一步制粒。其中湿法制粒应用最广泛。

湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。

流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。流化床制粒的特点是：在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒粒密度小、

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粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。

制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30型沸腾制粒机（图5-3），简介如下： 适用范围：

本设备适用粉状物料的混合、制粒和干燥。

产品特点：本装置是以一台机械进行混合-造粒-干燥的密闭结构装置。产品的粒度能只有地改变，造粒速度极快，不损失效力及香味，形成稳定的多孔型颗粒。而且崩介度、释放度好。流动性出色。容易溶化，能够收获率极好地获得投飞性小的造粒物。

a) 所有与物料接接部件全部采用不锈钢制作。 b) 采用硅橡胶充气密封圈封。

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c) 采用二流式喷枪可控制颗粒大小。

d) 混合、造粒、干燥集中在同一密闭容器内完成，运作快速、高效，并避免粉尘飞扬、泄漏和污染。

e) 本设备上顶、下底均为蝶形封头，造型美观、风阻小、无死角、易清洗、洁净，符合GMP要求。

工作原理：

粉状物料投入料斗密闭容器内，由于热气流的作用，使粉末悬浮呈流化状循环流动，达到均匀混合，同时喷入雾状粘结剂润湿容器内的粉末，使粉末凝聚疏松的小颗粒，成粒的同时，由于热气流对其作高效干燥，水分不断蒸发，粉末不断凝固，此过程重复进行，形成理想的、均匀的多微孔球状颗粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三个工序，即简称“一步制粒”。 技术参数：（见表5－5）

图5－3 FL-30型沸腾制粒机

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5.4 整粒、总混设备

某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机(图5-4)。简介如下： 主要用途：

适用于干式、湿式颗粒均匀化、整粒，团块物料的粉碎、整粒，湿料整粒以及热敏性物料粉碎。 设备特点：

a) 工作时发热少，粉尘少。

b) 定子筛网由不锈钢板加工而成，不易损坏 c) 粉碎刀与筛网间隙可调

d) 可处理粘性、树胶状、热和湿润物料

主要用途:

加工的原料进入粉碎整粒机的进料口后，落入锥形工作室，由旋转回转刀对原料起旋流作用，并以离心力将颗粒甩向筛网面，同时同于回转刀的高速旋转与筛网面产生剪切作用，颗粒在旋转刀与筛网间被粉碎成小颗粒并经筛网排出。粉碎的颗粒大小，由筛网的数目、回转刀与筛网之间的间距以及回转转速的快慢来调节。

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图5－4 FZ系列粉碎整粒机

总混选用机械与原料混和机械相同，为HV-V型V200型混合机。 5.5压片

压片是片剂生产中重要的一道工序，直接决定片剂的质量，本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620系列双出料高速压片机。主要用途：适用于制药、化工、电子、食品等行业，将颗粒状原料压制成圆形片、异形片。

工作原理及结构特点：通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。并配有震动式旋转除粉筛。 技术参数如下表5－7。

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图3－5 GZP28B1高速旋转式压片机

5.6 包装

包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。包装的目的在于达到密封，防湿、热和光及卫生条件。 5.6.1 铝塑包装机械

根据盐酸度洛西汀分散片的生产任务，选用飞云机械公司生产的DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机（图5-6）。简介如下： 性能特点：

DPR-160型平板式全调程泡罩包装机是飞云机械公司累积多年制造经验，参照意大利产机型、精心吸取国内外广大用户在实际使用中提供的合理化改进建议，在有关专家的协助和精心指导下，消化国外最新技术，性能卓越、构思奇巧、造型新颖超，适合国情，达到国际先进工艺水平，符合

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GMP要求

a) 该机关键技术为九同步：即运料、成型、加料、印刷、热封、批号、压痕、冲裁、计数，并采取正压成型，横向无废边的先进技术，工艺流畅，生产过程直观。技术参数：（见表5－8）

b) 适用于制药、医疗器械、食品、电子等行业的胶囊、片剂、针剂、注射器及异形物品的铝塑、纸塑复合密封包装。

图5－6 DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机

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5.6.2 包装纸盒的印字机械

在分散片剂的外包装上要印字。在生产中，选用YH-420型自动纸盒批号印字机（图5-7）。 特性：

a) 机械传动，电子计数，横向送料，印字位置正确。 b) 采用膏状亮光油墨、锌合金字、印刷清晰、可作压印。 c) 适用于压、印包装纸盒的出厂日期、批号、有限期。

图5－7 YH-420型自动纸盒批号印字机

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