原料药GMP检查细则

药品GMP检查指南

原 料 药

国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心

各药品生产企业：

随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规范和指导实施GMP认证工作。国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品

监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。该指南每套220元（含邮寄费）。

地 址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员

*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。

2. 独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人。以文件形式规定的质量管理部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：

2.1 所有原料药的放行和否决，外销的中间体的放行和否决；

2.2 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；

2.3 在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录； 2.4 2.5 2.6 2.7

确保各种重大偏差已进行调查并已解决； 批准所有的质量标准和工艺规程；

批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程； 确保进行内部审计（自检）；

2.8 批准中间体和原料药的委托生产单位；

2.9 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更； 2.10 审核并批准验证方案和报告；

2.11 确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理；

2.12 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；

2.13 确保物料都经过适当的检测并有测试报告；

2.14 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件； 2.15 对产品质量情况进行回顾及审核（ICH标准）。

3. 应以文件形式阐明的生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项： 3.1 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程； 3.2 按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；

3.3 审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；

3.4 确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录； 3.5 确保生产设施已清洁并在必要时消毒； 3.6 确保进行必要的校准并有校准记录； 3.7 确保厂房和设备的维护保养并有相应记录； 3.8 确保验证方案、验证报告的审核和批准；

3.9 对产品、工艺或设备的变更作出评估；

3.10 确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。

0302 是否配备与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业

知识。

从事和监督中间体、原料药生产的管理人员和技术人员应有足够的数量，具有相应的学历和专业知识，经过适当培训（或）有实践经验。

0401 主管生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上

学历，并具有药品生产和质量管理经验。

主管生产和质量管理的企业负责人应具有原料药生产和质量管理的经验。 参见《通则》

0501 生产管理和质量管理的部门负责人是否具有医药或相关专业大专以上

学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验。

生产管理和质量管理的部门负责人应具有原料药生产和质量管理的实践经验。 参见《通则》。

*0502 生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。

0601 从事药品生产操作的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0602 从事原料药生产的人员是否接受原料药生产特定操作有关知识的培训。

1. 与原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等。

2. 应由有资质的人员定期进行培训，内容至少包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。 3. 培训记录应归档，培训效果应定期评估。

0604 从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0701 从事药品生产的各级人员是否按本规范要求进行培训和考核。

参见《通则》

二、厂房与设施

0801 企业药品生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对药品生产

造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理。

1. 厂房周边环境情况，生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。

2. 化学合成、脏器组织处理及危险品库、试验动物房等的设置不得对原料药的生产造成污染。

3. 锅炉房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明沟处理，闲置物资堆放等不得影响原料药生产。

4. 兼有原料药及制剂生产企业，原料药生产不得对制剂生产造成污染或妨碍。

0901 厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。

1. 工艺布局：化学合成及其他形式的前处理工序，与精、烘、包工序不得互相妨碍。

2. 厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。 3. 药品法定标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下的局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。

4. 无菌原料药内包装材料（直接接触药品）的最终处理环境应为10，000级；对于非最终灭菌的无菌原料药，内包装材料最终处理后的暴露环境应为100级或无菌10，000级背景下的局部100级（请注意无菌万级的提法！！）。

0902 同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作是否相互妨碍。

1. 查生产工艺流程图及厂房平面布局图，厂房间距是否合理。 2. 同一厂房内设备间距是否合理，不影响生产操作。

3. 相邻厂房功能设置及所处上、下风的位置及进、排风口的设置是否合理。

1001 厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。

1. 原料药的生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2. 有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

1101 洁净室（区）的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱

落、耐受清洗和消毒。

1102 洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施。

1. 墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。 2. 检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

1103 洁净室（区）内是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的清洁工具，其存

放地点是否易对产品造成污染。不同洁净室（区）的清洁工具是否跨区使用。

1. 不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用。

2. 10，000级无菌操作间不应设清洁间和清洁用具间，此区域的清洁用具在完成操作区清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存放在洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。

3. 10，000级非无菌操作间及其他低要求级别区可设地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。清洁用具应定期清洗，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。 4. 现场检查，同时检查相关管理文件。

1201 生产区的面积和空间是否与生产规模相适应。

厂房和设施应有足够空间，以便生产操作、设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。

1203 原料药中间产品的质量检验有可能对生产环境造成污染时，其检验场所

是否设置在该生产区域内。

质量控制部门（QC）实验室通常应与生产区分开独立设置。中间产品控制的实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制检测不得互相影响。

1204 储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。

1205 储存区物料、中间产品、待验品、成品的存放是否有能够防止差错和交

叉污染的措施。

1. 现场中注意检查以下区域是否适当：

1.1 来料的验收、待验、放行或拒收的场所；

1.2 中间体和原料药放行或拒收的待验区域； 1.3 中间体和原料药的取样；

1.4 不合格物料处理退货、返工或销毁处理的暂存区域； 1.5 已放行物料的贮存； 1.6 生产操作；

1.7 包装及贴标签操作； 1.8 实验室及留样室。

2. 检查企业采取防止差错和污染的措施如：仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等均应在物料及生产管理文件中明确规定。

1206 原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施是否符合

国家有关规定。

1. 有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风及降温措施。 2. 是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。

1301 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口等公用设施是否易于清洁。

查洁净室（区）内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。

1401 洁净室（区）内的照度与生产要求是否相适应，厂房是否有应急照明设

施。

1. 有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定。 2. 应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

3. 注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。

4. 查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。 5. 查应急照明设施。

*1501 进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。

1. 查厂房空气净化级区分布图，看布局是否合理。 2. 厂房空气净化的送、回风管及风口位置示意图。

3. 根据所生产药品的要求检查初、中、高效过滤的设置。

4. 无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

1502 洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1. 检查定期监测的管理和操作文件。

2. 检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。 3. 监测数据不符合规定要求时（发生偏差时）的处理及处理措施记录。 4. 对定期监测结果进行分析、评估的资料。

1503 洁净室（区）的净化空气循环使用时，是否采取有效措施避免污染和交

叉污染。

1. 根据净化空调系统送、回、排风图进行现场检查。如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如工艺除尘系统。 2. 检查生产操作间气流方向。

3. 多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

参见1502、1503条说明。

*1601 洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天

棚的连接部位是否密封。

1. 无菌操作区不得设开启式窗户。 2. 现场检查，注意密封性。 3. 参见1101、1102条说明。

1602 不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否

符合规定要求。

查相应的管理文件。

1. 压差表的安装要根据实际需要，指示气流方向可有不同形式（如门顶风叶），没有必要在每个房间及工艺走廊间都安装压差表。

2. 压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。 3. 压差计或压差传感器装置的位置，检查标准： 3.1 洁净室（区）于室外大气的静压差＞10 Pa。 3.2 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5 Pa。

1701 洁净室（区）的温度和相对湿度是否符合药品生产工艺的要求。

1. 洁净室（区）温、湿度控制的管理文件。

2. 除有特殊要求外，温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65％，应检查实际生产的温、湿度数据。现场检查温、湿度读数及记录。 3. 从记录中看出现偏差时的处理措施。

*1801 洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁

净室（区）内是否设置水池及地漏。

1. 查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。

2. 地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。 3. 地漏采用不锈钢材质等。

4. 企业地漏的常见缺陷：水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏进行清洁、消毒等。

5. 现场考察，评价他们对药品生产的不良影响，并采取纠偏措施。

6. 无菌操作的100级洁净室（区）内不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

1901 不同洁净级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉

污染的措施。

*1902 10，000级洁净室（区）使用的传输设备是否穿越较低级别的区域。

1. 穿越较低级别区域的传输设备系指传输操作相连，但在万级及其相邻低级别区不采用分段循环的传输设备。如传送设备在各级洁净区域内各自循环，不作缺陷项论处。

2. 应在现场检查中注意考察污染的实际风险。

*1903 洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）

人流、物流走向是否合理。

1. 厂房工艺布局图、人物流走向考证，平面布局和人物流走向是否合理。 2. 进入不同空气清洁度等级的洁净室（区）内的人员和物料，布局应保证其合理性。

3. 进入不同空气洁净级别的洁净室（区）内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

*2001 生产青霉素等高致敏性药品是否使用独立建筑物，使用独立的空气净化

系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否经净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口。

生产青霉素等高致敏性药品的要求： 1. 2. 3. 4.

厂房为独立的建筑物。

独立的设施、空气净化系统。

产品暴露操作间应保持相对负压（查压差计）。

排出室外的废气、废物和废水的净化处理设施及验证。

5. 检查室排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。

*2002 生产β－内酰胺结构类药品与其他类药品生产区域是否严格分开，使用

专用设备和独立的空气净化系统。

1. 与其他类药品生产区域是否严格分开。 2. 是否使用独立的空气净化系统和专用设备。

*2101 避孕药品生产厂房与其他药品生产厂房是否分开，是否装有独立的专用

空气净化系统，生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放是否经净化处理。

1. 与其他类药品生产厂房分开。

2. 专用的独立的空气净化系统。

3. 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经过净化处理。

*2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其他药品使用同一设备和空气净

化系统；不可避免时，是否采用有效的防护、清洁措施，清洁程序是否经过验证。

1. 与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。 2. 不可避免时，采取了什么防护措施。 3. 查验证资料。

生产原料药使用的厂房和/或设备不得用于生产剧毒的非药用物质如除草剂、杀虫剂，这类剧毒非药用物质的生产和储存都应当与原料药生产厂房严格分开。（ICH的有关要求）*

2401 产尘量大的操作区是否有防尘、捕尘设施。

2402 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理难以避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

1. 查空气净化送回风图，考证是否利用了回风。

2. 产尘量大的洁净室（区）和工序的捕、吸尘设施。 3. 捕、吸尘设施的效果，设施有无防止空气倒流的装置。 4. 产尘量大的洁净室（区）、工序，能否保持相对负压。 5. 检查压差指示装置，看压差是否符合规定。 6. 参见1501～1503条的说明。

2501 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，

符合生产要求。

1. 应当有这些公用设施的系统图并有相应的管理和操作文件。

2. 凡影响产品质量的所有公用设施（如纯蒸汽、压缩空气、氮气等）都应通过验证，并按日常监控计划监控。

3. 检查记录，并对在超出限度时采取的措施进行评估。

2601 仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。仓储区的温度、

湿度控制是否符合储存要求，并定期监测。取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。

1. 仓储区平面布局图。

2. 温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。 3. 照明、通风设施，温、湿度控制管理文件。 4. “五防”设施及管理文件。 5. 特殊储存条件及管理文件。

6. 物料、成品储存管理文件。

7. 现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存要求。 8. 温、湿度定期监测及调控的记录。 9. 检查取样室/设施、位置、条件。

2701 洁净室（区）内的称量室或备料室洁净级别是否与生产要求一致，是否

有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。

1. 查空气洁净度级别监测数据，看是否与生产要求一致。 2. 有无捕尘设施，其实际效果（参见1503条）。 3. 捕尘设施有无防止空气倒流设施。

2801 实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。

2802 生物检定、微生物限度检查是否分室进行。

1. 无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景下的局部100级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查，污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室。

2. 半无菌要求的抗生素生物检定（效价测定），应为独立的试验室。 3. 半无菌要求的微生物限度试验、生物负荷（Ambient load或Bioburden）检查可在同一室进行；孢子D值测定、污染菌鉴别和阳性对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台；细菌内毒素检查不需要在无菌室进行。这些试验均应有书面数据，并有防止污染的措施。

2901 对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、

震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。

1. 按仪器、仪表技术数据的要求安放。 2. 符合技术数据要求的设施。

3001 实验动物房是否与其他区域严格分开，实验动物是否符合国家有关规定。

1. 实验动物房布局图。

2. 实验设施符合国家有关规定的证明文件。

3. 实验动物符合国家有关规定的证明文件。

4. 委托检验时被委托方的试验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。被委托方为药品生产企业时应出具《药品GMP证书》。 5. 委托协议书、委托检验监控管理文件。 6. 检验和委托检验原始记录和检验报告。

三、设 备

3101 设备的设计、选型、安装是否符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，

是否便于生产操作和维修、保养，是否能防止差错和减少污染。

1. 检查是否有竣工图，包括工艺设备和公用系统。

2. 原料药生产用设备应设计合理并有足够的大小，安装位置应方便使用、清洁、消毒和日常保养。

3. 原料药生产宜采用密闭设备；密闭设备及其管道可以安置于室外。 4. 检查企业使用敞口设备或开启设备时，是否有适当的防护措施。

5. 有些中间体或产品分离时易受微生物污染，或因温度、空气和光等因素发生降解，应检查是否有必要的预防措施。 6. 检查与产品直接接触的离心袋的清洁和使用规程；检查出料、输送软管（尤其是输送粉料的软管）、干燥设备、泵的安装/连接情况，评估它们对产品质量的可能影响。

7. 现场检查并查阅设备验证文件，注意以下几点：

7.1 所选设备的材质、设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染

药品。 7.2 清洗、消毒/灭菌的方法和周期，不能移动的设备应有在线清洗的设施。

7.3 安装应便于设备生产操作、清洗、消毒/灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零

部件应易于拆装。 7.4 工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。

3102 灭菌柜的能力是否与生产相适应，是否具有自动监测及记录装置。

1. 根据灭菌柜的容量计算理论批次量和实际的生产批量，检查能否在规定的时间内完成灭菌。

2. 灭菌柜是否有自动监测和记录装置。 3. 自动监测记录是否纳入批生产记录。

3201 与药品直接接触的设备表面是否光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，

不与药品发生化学变化或吸附药品。

1. 检查设备说明书中材质说明，是否适用于所生产的原料药。 2. 设备内表面情况，是否便于清洁。 3. 参见3101条的说明。

3202 洁净室（区）内设备保温层表面是否平整、光洁、无颗粒性物质脱落。

3204 与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等是否采用优质

耐腐蚀材质，管路的安装是否尽量减少连（焊）接处。

1. 相应的安装确认文件。

2. 材质证明文件。参见3101、3201条的说明。

3205 过滤器材是否吸附药液组分和释放异物，是否采用已禁止使用的石棉过

滤器材。

1. 禁止使用含有石棉的过滤器材。

2. 查滤材材质的证明材料，过滤装置是否吸附要去组分、释放异物。 3. 查相应的管理文件和过滤系统的验证资料。

3206 设备所用的润滑剂、冷却剂等是否对药品或容器造成污染。

设备的传动、运转所需任何润滑剂、冷却剂等，都不得与中间体及原料药接触，检查溶解罐、粉碎机等设备，是否有防止污染的措施，必要时使用食用级的油类。

3208 生产过程中是否避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具，使用筛网时是

否有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

1. 相应的管理文件。 2. 现场检查。

3301 与设备连接的主要固定管道是否标明管内物料名称、流向。

现场检查，标志方法应醒目、准确。

3401 纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。

1. 检查纯化水系统运行监控的SOP，看是否有工艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。规程应标出各处理功能的配置，阐明运行控制参数范围、清洁消毒方法，及系统运行超出设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。 2. 注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。

3. 纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法。 4. 储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。 5. 按图进行现场检查。

6. 检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

*3402 注射用水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，储

罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放。

1. 储存是否采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 2. 当个别使用点使用软管时，应检查软管不得积水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：软管不宜过长，不接触地面，不用时应挂起来，使用时应适当放水冲洗等。

3. 检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

*3403 储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避

免死角、盲管，对储罐的管道是否制订书面规程，规定清洗、灭菌周期。

1. 储罐和输送管道所用材质，应无毒，耐腐蚀，内壁光滑，不得对工艺用水造成污染。查安装确认（IQ）资料中的材质证明材料。 2. 贮罐应有人工清洗口。

3. 使用回路不应出现死角、盲管等难于清洁的部位。注射用水总出水口不宜设除菌过滤器，如因产品工艺确实需要设置时，应靠近使用点并定期更换，更换频率根据验证结果确定。

4. 检查注射用水储罐出、回水口的温度计、压力表、电导控制仪表等是否在规定的有效期内。

5. 注射用水系统宜设在线清洗、灭菌系统。

6. 检查系统取样点的标识与SOP中工艺流程图是否一致，查清洗、灭菌记录，查水质检查年度汇总报告。

7. 查系统工作日志，看出现偏差时采取什么纠偏措施。

3405 水处理及其配套系统的设计、安装和维护是否能确保供水达到设定的质

量标准。

查制水系统的验证报告。

3501 生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等使用范围、精密度是否符合生

产和检验要求，是否定期校验，是否有校验合格标签。

1. 查相关的计量技术资料和管理文件。用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备，应按照书面程序和规定的周期校验。 2. 建立计量检测的台帐、登记、档案，关键设备校验的有效状态应有据可查。 3. 计量器具有醒目的合格标识，检查是否在规定的有效期内，并核对国家技术监督部门定期检验的合格证书。

4. 检查是否按国家规定，定期进行校准、校验。企业持证人员如自行校验，应使用可追溯的已计量合格的标准量具，并应保存完好的校验记录。 5. 不得使用不符合校验标准的仪器。当存在校验偏差，关键仪器因疏忽被使用时，要查上次校验合格后至发现偏差仪器期间，偏差对中间体或原料药的质量影响。

3601 生产设备是否有明显的状态标志。

1. 现场检查，主要设备是否标明内容物和清洁状态。

2. 多品种原料药车间长期闲置的设备，应使用“闲置设备”的标示牌。

3602 生产设备是否定期维修、保养。设备安装、维修、保养的操作是否影响

产品的质量。

1. 设备编号。 2. 设备档案。

3. 相应的管理、操作文件。

4. 应设专人负责，规定维护、保养、检修的周期。

3603 干燥设备进风口是否有过滤装置，出风口是否有防止空气倒流的装置。

1. 现场检查非灭菌药品干燥设备进风口的过滤装置。 2. 出风口是否有防止空气倒灌的装置。

3. 过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合规定的空气洁净级别要求。

3701 生产、检验设备是否有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

1. 查设备管理文件，看是否建立了设备台帐、档案并对设备进行编号管理。 2. 查使用、维修、保养记录。 3. 查设备管理档案（参见3501条）。

四、物 料

3801 物料的购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。

1. 供货商审计：应根据物料质量标准从经质量管理部门核准的一个或多个供货商处采购物料。如果关键物料的供货商不是该物料的制造商，中间体或原料药生产企业应当有该物料制造商的名称和地址，并对关键物料供货商进行质量审计。 2. 由物料部门与质量管理部门一起承担供货商审计工作，审计的重点是关键物料的供货商。设计内容如下： 2.1 供货商合法的资格审核，包括《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，《许

可证》的有效期、生产范围、经营范围、经营方式。生产药品的生产批件、批准文号、注册生产地址、检验报告单、《营业执照》等。

2.2 供货商厂房、设施、设备的条件，质量保证体系，产品质量等。 2.3 供货能力，企业信誉等。

3. 通过审计，建立供货商档案，由QA设专人管理。

3.1 鼓励将供货商作为物料的质量标准的一个附加项目来处理，关键物料不得从未经审计的供货商处进货，供货商改变时，需经质量管理部门认可。 3.2 有采购、储存、发放、使用的相关管理规程。

3.3 物料采购合同应有名称、规格/标准、数量、包装要求等内容。

3.4 到货验收时，应按合同要求检查核对批号、代号（相当于质量标准）、本企业

编号（或批号）、到货数量和包装有否损坏等情况。

3.5 物料部门应建立库卡，物料台帐等，物料存放位置应与库卡上标明的一致。 3.6 难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。 3.7 上述购进的物料与已入库物料（如溶剂或储槽中的物料）混合前，应按规定验收、检验，合格后方可放行。

3.8 检查企业为确保无来自槽车所致的交叉污染，是否采用专用周转车，对每车物

料抽样检验等方法。

3.9 物料的使用采用“First-in First-out”，即“先进先出”的方法。

3802 原料、辅料是否按品种、规格、批号分开存放。

1. 制药企业物料的标识通常包括三个要素：品名、代码（相当于质量标准/规格）和批号（一些要求较低的包装材料或大宗物料可酌情设编号），实行计算机管理的还需要设条形码。检查企业物料管理制度，看物料的标识是否符合GMP的基本要求。

2. 检查原料药生产企业是否设有代码系统，以便于区别物料名称相同、质量标准或规格不同的物料，有利于实现GMP消除混淆和差错的基本目标。 3. 现场抽查，购进物料是否按规定给定批号/编号，并按批号/编号及物料贮存要求贮存；帐、货、卡是否相符。

4. 实施计算机物料管理系统的企业，检查系统验证报告。

*3901 物料是否符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，

不得对药品的质量产生不良影响。

1. 原、辅料药国家药品质量标准/企业内控质量标准。

2. 包装材料（包括内、外包装材料）标准。

3. 国家管理的内包装材料的生产企业，国家批准生产的许可证和生产批件。 4. 企业可通过验证建立物料的内控标准，无任何标准的物料不得用于原料药生产。

3902 原料、辅料是否按批取样检验。

1. 查相应管理文件。

2. 购进物料时，是否附供货商的质量检验报告书。

3. 抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；取样后，被取样物料包装的密封、标记情况，样品的登记、贮存和分发（化验室）情况。 4. 留样观察样品的登记和贮存。

5. 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其他特殊物料或由同一集团公司内部或总厂分厂间转移的物料可以不检验，先决条件是取得制造商检验报告，证明它们符合规定的质量标准。在物料到货验收时，如对容器、标签和批号的现场检查发现与合同和检验报告书不符时，应报告质量及物料部门及时处理。

6. 现场考察取样过程，看是否在规定的地点、用规定的方法取样，避免取样的物料受到污染或污染其他物料。

3903 进口原料药、中药材、中药饮片是否有口岸检验所的药品检验报告。

4101 物料是否从符合规定的单位购进，是否按规定入库。

1. 根据质量管理部门批准的供货商清单，抽查进货货源。 2. 查物料管理规程，看物料入库时，是否进行了检验、验收、核对（参见3801条）。

4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理。

1. 检查相应的管理文件。

2. 分区管理的设施、条件和标识。 3. 色标管理的实施是否切实可靠。

4. 退货是否有效隔离并有相应处理及记录。 5. 是否有不合格品的有效隔离、处理及记录。

*4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规

定及时处理。

1. 不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。 2. 应有明显的状态标识（色标管理）。 3. 应及时处理并有相应记录。

4301 有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定条件储存。

1. 特殊贮存条件（按国家药品质量标准规定）。

2. 是否按规定的贮存条件存放，是否超过规定的存放时限。 3. 特殊贮存条件的温、湿度监控记录。

4. 查相关的管理文件和记录，看不符合贮存条件的物料如何处理。

4302 固体原料和液体原料是否分开储存，是否有防止挥发性物料污染其他物

料的措施；炮制、整理加工后的净药材是否使用清洁容器或包装，净药材是否与未加工、炮制的药材严格分开。

1. 固体、液体原料应分开储存。

2. 固体物料应离地储存，留有适当空间，便于清洁、取样和检查。

3. 挥发性物料的贮存是否设专库、有排风设施，其贮存条件应能避免其污染其他物料。

4. 大型液体贮存容器及附属管路应有标识。 5. 中药材见《中药制剂GMP检查指南》。

*4401 麻醉药品、精神药品、毒性药品（药材）是否按规定验收、储存、保管。

1. 相关管理文件。

2. 贮存规定（按国家有关规定，专库、双人双锁等）。 3. 有无购入批件，验收、入库、领用、发放记录。 4. 抽查帐、物、卡相符情况。

4409 易燃、易爆和其他危险品是否按规定验收、储存、保管。

1. 现场检查相应的储存条件，安全、防火设施。 2. 验收、入库、发放记录；帐、物、卡相符情况。

3. 检查在室外或敞开式库房的腐蚀性物质、易爆炸性物料等，看标识是否脱落，易造成混淆和差错，发现此现象时，应制订纠偏措施。

4501 物料是否在规定的有效期/贮存期内使用，到有效期时，是否按规定复验；

储存期内如有特殊情况是否及时复验。

1. 是否通过稳定性考察或根据供货商提供的技术资料确定物料储存期。 2. 对检验数据进行统计、分析、检查复检期及贮存期的制订的实验依据。 3. 近储存期时，应按规定复检，复检后，须给定修改后的贮存期，不得无限期延长储存期。

4. 储存过程中发生特殊情况时需复检。

5. 查相应的管理文件，包括对记录、归档的要求。

*4601 药品标签、使用说明书是否与药品监督管理部门批准的内容、式样、文

字相一致。印有与标签内容相同的药品包装物，是否按标签管理。

1. 原料药无使用说明书，但有纸盒、小纸箱等印刷包装材料，后者采用与标签管理相同的原则（以下略）。

2. 相关的管理文件，包括印刷版本的管理及对供货商的特殊要求，防止印刷过程中可能发生的混淆和差错。

3. 建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、核对用编码或计算机条码等。

4. 抽查标准，看标签是否按文件要求管理，即有起草、复核、批准手续。

*4602 标签、使用说明书是否经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

4701 标签、使用说明书是否由专人保管、领用。

1. 相关的管理文件。

2. 质量管理部门是否设专人负责标签管理。

3. 订货合同须附标准，验收时须质量管理部门专人核对。

4. 仓储部是否设专人负责保管、发放，车间是否设专人负责领用。

4702 标签、使用说明书是否按品种、规格专柜（库）存放，是否凭批包装指

令发放，是否按照实际需要量领取。

1. 查相关管理文件，看是否明确规定标签物料平衡的允许范围，非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。 2. 专人专库或专柜上锁。

3. 抽查按批包装指令规定的发放数量。

4703 标签是否记数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、残损数记剩余

数之和是否与领用数相符。

4704 印有批号的残损标签或剩余标签是否由专人销毁，是否有记数，发放、

使用、销毁是否有记录。

1. 相关管理文件中是否明确规定标签数额平衡的计算方法。

2. 查领、用、退回、销毁数量是否纳入批生产记录中。从实际批生产记录中查标签数额平衡情况。

3. 查是否有已打批号或包装过程中出现的废标签的处理规程。

4. 检查是否有成批或量大的不合格标签销毁方法的规程，在规程中规定被销毁标签品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式、QA监控员签字等。 5. 按规程进行现场检查。

6. 包装操作中用于印刷标签的设备应加以监控，以确保所有印刷的内容与包装操作的实际情况相符合。 7. 批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本，如包装过程中使用了二个不同批号的标签，则应分别各附一张样本。

五、卫 生

4801 企业是否建立各项卫生管理制度，有各种防止污染措施，并由专人负责。

1. 应制订原料药和中间体生产时必须遵循的清洁规程。清洁规程应尽量详细，以使不同人员生产不同原料药时，均能达到预期的清洁要求。

2. 视实际情况，车间不一定设废物间，但需使用有醒目标志的适当容器，对生产中的废弃物及时处理。

3. 清洁规程应足够详细，通常包括以下各个方面： 3.1 不同设备清洁人员的职责；

3.2 清洁的方法和程序，必要时的消毒或灭菌方法； 3.3 所用工具、清洁剂、浓度或稀释方法；

3.4 设备拆洗方法和安装方法，以确保清洁效果； 3.5 取去上一批的标识；

3.6 清洁、消毒或灭菌的参数，如压力、温度、流量、时间、冲洗次数等； 3.7 根据产品工艺特点，规定生产结束后至清洁之间的最长允许时间。

3.8 已清洁设备可保留的最长时间，在再次使用前，对设备进行再清洁的方法； 3.9 规定清洁后设备中残留量可接受的标准，并说明理由。

4901 是否按生产要求和空气洁净级别制定厂房清洁规程，内容是否包括：清

洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

4902 是否按生产要求可空气洁净级别制定设备清洁规程，内容是否包括：清

洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

1. 多品种原料生产线更换品种时，必须对设备进行彻底清洁。

2. 在同一设备连续生产同一品种时，应在规定的批次间隔内对设备进行清洁。 3. 如有影响产品质量的残留物，更换批次时，应对设备进行彻底清洁。

4. 本批原料药生产时，必须记录通用设备中前批产品的品种、批号及日期，以方便对可能的交叉污染进行追溯调查。 5. 特定的中间产品、原料药的生产和储存可使用专用设备和容器。

6. 无菌生产设备清洁完成后，应将设备或管路中的水排空，必要时做干燥处理。 7. 无菌生产设备采用高压饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器。

8. 使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物进行检测。

4903 是否按生产要求和空气洁净级别制定容器清洁规程，内容是否包括：清

洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方

法和存放地点。

1. 生产企业应建立相应的卫生规程，包括人员、设备、厂房、容器、卫生间、洁具间、清洗间、生产过程中设备和管路的清洁和消毒等（参见清洁验证的内容）。 2. 检查规程的执行情况，特别注意清洁工具及清洁用具的使用、清洁及贮存过程中的防污染措施。 3. 不同洁净区域或操作间是否有相应的清洁规程，清洁规程的内容是否齐全、具有可操作性。 4. 检查清洁和消毒记录（参见4801～4902条）。

5001 生产区是否存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物是否及时处

理。

1. 相应的卫生管理文件。

2. 吸烟、喝饮料及存放食品等个人杂物仅限于生产区外的指定场所。

5101 更衣室、浴室及厕所的设置是否对洁净室（区）产生不良影响。

1. 盥洗间应有冷热水、洗涤剂/消毒剂，并安装烘手器，方便人员清洁及手消毒。 2. 盥洗间应与生产区隔离，但应方便员工使用。

3. 有相应的卫生管理及清洁规程，有专人负责清洁。

5201 工作服的选材是否与生产操作和空气洁净级别要求相一致，且不得混

用。结晶工作服的质地是否光滑、不产生静电，不脱落纤维和颗粒物。

1. 工作服的管理文件。

2. 不同洁净要求工作服的选材是否合理。

3. 广义的工作服应包括衣、裤、帽、鞋、短袜等。

5202 无菌工作服的式样及穿戴方式是否能包盖全部头发、胡须及脚部，并能

阻留人体脱落物。

1. 是否有无菌工作服管理文件及穿戴的操作规程。 2. 现场查看穿戴方式及式样是否合理。

5203 不同空气洁净级别使用的工作服是否分别清洗、整理，必要时消毒或灭

菌，是否制定清洗规程。

5204 100，000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、

整理，必要时是否按要求灭菌。

1. 应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间。

2. 300，000级的洁净工作服可在非洁净室（区）洗衣房内洗涤、干燥、整理。 3. 100，000级以上区域使用的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时按要求灭菌。 4. 10，000级以上无菌操作区使用的工作服应在10，000级洗衣间清洗、并经灭菌后送入无菌区操作。 5. 清洗、消毒或灭菌的记录。

6. 清洗、消毒或灭菌的时间及使用期限的标识。

7. 是否有减少污染的措施，如同一级别工作服，因不同工段污染情况不同，但只

用同一个洗衣机时，是否分批洗涤。

8. 特殊品种、特殊要求或从事阳性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。

5301 洁净室（区）是否限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员

数量是否严格控制，对临时外来人员是否进行指导和监督。

1. 进入洁净区人员数量应有限定。

2. 应有对外来人员进入洁净室（区）的管理文件、批准程序及进入登记制度。 3. 现场检查对外来人员进行监督、指导的执行情况。

5302 进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）是否定期进行卫生和微

生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。

1. 卫生教育的相关管理文件。

2. 培训记录、培训考核、培训档案。

5401 进入洁净室（区）的人员是否化妆和佩带饰物，是否裸手直接接触药品，

100级洁净室（区）是否裸手操作，不可避免时手部是否及时消毒。

1. 相关的管理文件。

2. 现场是否有使用化妆品、佩带饰物、裸手直接接触药品的现象。

3. 100级洁净室（区）内操作人员是否裸手操作，裸手操作是否可能与产品、容器口或容器盖内表面接触，有污染产品的风险。 4. 无上述风险而不得不裸手操作时，手部是否经常消毒，现场是否有消毒设备，有无书面规程，查执行情况。

5501 洁净室（区）是否定期消毒；消毒剂是否对设备、物料和成品产生污染，

消毒剂品种是否定期更换，以防止产生耐药菌株。

1. 相关的管理文件及操作规程。 2. 消毒期限、措施方法。 3. 清洁剂、消毒剂的选择。 4. 相关记录。

5601 药品生产人员是否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少

体检一次。传染病、皮肤病、皮肤病患者和体表有伤口者是否从事直接接触药品的生产。

1. 查相关的管理文件，应规定健康体检工作的主管部门（或专人负责）、体检对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检造册登记、体检档案的建立等内容。 2. 抽查人员体检档案。

六、验 证

*5701 企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验

证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。

1. 验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司质量管理部门签名认可。

2. 制订验证总计划：企业应制订验证总计划（Validation Master Plan），阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。检查是否有验证总计划，对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。

3. 是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。 4. 验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。

5. 回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。

*5702 药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及

其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。

1. 厂房及空调净化系统（HVAC）。

1.1 按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录，查压差表校准

记录。 1.2 查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次

数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。 1.3 抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境

监控测试结果，看结果超标时的处理措施。 1.4 查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。

1.5 产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操

作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。

1.6 回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染

（系统临时故障时，室外空气易通过回风管进入室内，造成污染）。 2. 工艺用水系统。

2.1 饮用水、纯化水注射用水系统。

2.2 饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并检

查水质定期测试的结果。

2.3 纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）

记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。

2.4 验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功

能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。 2.5 纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、

频率和实际效果。 2.6 检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原

因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从

结果评价偏差对产品质量的影响。

2.7 《中国药典》2000版对纯化水无微生物要求，但我国GMP规范（1998年修订）

要求工艺用水不得低于饮用水标准，我国饮用水微生物标准为细菌总数＜100个菌/ml；总大肠菌群＜3个/L。因此，应采取措施对纯化水系统微生物污染加

以控制。美国药典对饮用水的控制标准为＜100CFU/ml以内；欧洲药典甚至要求纯化水的细菌内毒素控制在0.25EU/ml以内。因此，原料药生产厂对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。

3. 生产工艺验证。

3.1 生产工艺及其他产品验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要

求。 3.2 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件

中。与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

3.3 工艺验证中，应确认每种原料药的杂质都在规定限度内。如有可能，应与工艺

研发阶段确定的杂质限度或用于临床或用于毒理研究批次的数据相比较，验证批次的杂质数据不得低于规定标准。 3.4 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这

三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。 3.5 检查三批验证产品相应原料批档案，看批档案是否符合GMP可追溯性的要求，

是否存在某物料无标准生产的偏差。

3.6 无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。

3.7 如系无菌原料药，还应注意检查以下验证的内容和结果： ◇器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告。 ◇容器干热灭菌验证数据。

◇生产人员无菌衣的清洁、灭菌记录。 ◇无菌生产环境的监控数据。

3.8 原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。

3.9 抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。

4. 清洁验证

4.1 原料药清洁验证的重点是残留、污染或异物夹带等对原料药的质量造成极大危

险的工序。原料药生产中，通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方

法往往可将杂质除去或降低到一个可以接受的标准，因此，通常不必在原料药生产的前道工序进行严格意义上的清洁验证。

4.2 如果多个原料药或中间体生产使同某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的中间体或原料药做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。

4.3 无菌原料药的验证应包括灭菌设备、药液滤过系统和分装系统，应对无菌操作

的所有工序分阶段、分布进行无菌验证。 4.4 少量有机物残留及水分仍能促进微生物生长，原料药及中间体可能经一段时间

后才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。

4.5 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和（或）

分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”。

4.6 清洁验证合格标准的制订原则。

◇企业应当根据原料药的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。 ◇化学原料药全过程的清洁通常分为二级：早期中间体之间的转换采用“2级清洁”，清洁后，设备即可用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净、无可见残留物，同时要考虑化学残留量；获得原料药粗品后，采用“1级清洁”，合格标准是目检洁净、无可见残留物，且需考虑化学、清洁剂残留和微生物污染水平。 4.7 清洁验证的参照标准。

◇目测检查：干燥的设备表面无可见残留物。

◇化学残留限度：设备中的总残留限度＝最小批产量×0.1％。对于一些高致敏或强毒性的原料药，不采用上述标准，须用无可见影响的量（NOEL，Noobservable effect level）来计算前一产品在清洗后的设备最大允许残留量（MAR）（参见《药品生产验证指南》p589）。

4.8 原料药新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，应检查： ◇选择的清洁参照物及理由； ◇取样点位置；

◇清洁应达到的标准； ◇是否只取最终淋洗水样（直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将循环一段时间，或采用搅拌方法使水样有较好的代表性），进行检验，证明达到清洁标准。

4.9 有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、

压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。

4.10 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。 4.11 口服原料药后道工序清洁验证示例请见本指南附录。

*5703 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封

（分装）系统。

1. 设备验证的概念是设备的IQ、OQ。

2. 供货商提供的IQ和OQ方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经批准后实施。

3. 检查设备所带计量仪表是否按规定校准。 4. 检查IQ和OQ资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标

准。

5. 使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证，检查方法可参考5702条。

5801 生产一定周期后是否进行再验证。

按以下各点，检查企业再验证实施情况：

1. 法规规定的再验证。

1.1 企业对再验证应有明确规定，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次。标准参见《药品生产验证指南》。

1.2 与验证相关的仪表和仪器，应按国家有关规定定期校准。 2. 对验证其他形式的说明

2.1 可以对产品（可计量指标）、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进

行调查，查哪些系统已发生变化，应进行大检修或做适当调整，然后针对具体情况制订验证计划进行再验证，这即是变更性再验证。

2.2 可采用年度总结的形式，进行趋势分析，如果正常生产中收集的数据稳定，说

明已验证状态没有发生漂移，生产运行始终处在良好的受控状态，此条件下，没有必要进行系统的再验证。其实际意义与回顾性验证相似。

2.3 因原料药不经常生产、所生产批次有限，或由于设备已有某种变更，无法从连

续生产中得到数据时，可开展同步验证。同步验证所得的原料药，应进行适当的稳定性考察，符合要求后方可放行销售。此外，应对留样的稳定性继续进行

考察，确保产品质量。

5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

1. 某一系统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。

2. 验证各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差处理和评估意见。 3. 按验证总计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。

6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否

包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

1. 检查验证文件及内容的组成是否完善。完整的验证文件应包括以下内容： ◇验证的目的和实施的前提条件； ◇验证采用的方法和程序；

◇取样方法和检测方法、合格标准； ◇生产过程所使用的检测设备的校准； ◇验证原始检测数据记录、结果；

◇批准项目，必要时可注明再验证的周期； ◇验证报告。

2. 验证结果的总结报告、验证结论等。

2.1 验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。

2.2 验证文件应有验证资料一览表。 2.3 验证文件是否按文件要求归档。

七、文 件

6101 企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。

6102 企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。

6103 企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和

记录。

6104 企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。

6105 企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。

1. 相应的管理制度。

2. 制度的执行情况及记录。

6201 企业是否制定产品生产管理文件，包括：工艺规程、岗位操作法或标准

操作规程、批生产记录等，其内容是否符合规定。

1. 查是否按所生产药品的品种制定相应的工艺规程。工艺规程的内容是否齐全，能否作为该品种生产的技术标准。工艺规程的内容与该品种的生产质量实际要求是否相符合。工艺规程（Master Formula）的内容通常包括：

1.1 品名以及与产品质量标准相关的代码（具体技术文件可归入质量标准中）； 1.2 成品有效期（可附稳定性考察总结，证明有效期制订有据可查）； 1.3 产品规格和批量；

1.4 所用原料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的

物料应作说明）；

1.5 最终物料平衡限度，必要时，欢迎说明中间产品的物料平衡限度；

1.6 主要设备一览表及说明；

1.7 关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号；

1.8 详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）；

1.9 中间控制方法及其合格限度；

1.10 半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

1.11 必要的安全、避光等特别注意事项。

2. 标准操作规程和岗位操作法，内容是否具体，可操作并符合生产实际。内容通常包括：

2.1 生产操作方法和要点； 2.2 重点操作的复核、复查； 2.3 中间产品质量标准及控制； 2.4 安全和劳动保护；

2.5 设备维修、清洗；

2.6 异常情况处理和报告； 2.7 工艺卫生和环境卫生等。

3. 抽查批生产记录，是否具有可追溯性，填写的内容与所制定的工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合，内容通常包括： 3.1 产品名称、生产批号、生产日期； 3.2 操作者、复核者的签名； 3.3 有关操作与设备；

3.4 相关生产阶段的产品数量； 3.5 物料平衡的计算； 3.6 生产过程的控制记录；

3.7 特殊问题记录如偏差记录、调查、评估等内容。

6301 企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、

中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。

按要求检查相关的管理文件。

6401 是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制

度。

1. 文件管理制度。

2. 起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印文件及过期文件收回、归档等规定。

3. 文件系统、文件编号管理文件。

6402 分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档

备查外，是否在工作现场出现。

1. 生产现场是否有岗位操作相关的先行版本的文件。 2. 查过期文件的收回情况及记录。

3. 现场有无未经批准的或过时作废的文件。 4. 撤销文件的留档。

6501 文件的制定是否符合规定。

1. 检查各类文件的制定是否符合要求。

2. 文件的标题是否针对文件内容提出，能清楚地说明文件的性质。 3. 各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。 4. 文件使用的语言是否确切、易懂。

5. 记录填写数据时是否有足够的空格。

6. 文件制定、审查和批准的责任是否明确，并有责任人签名。 7. 文件涉及的相关部门连接点是否明确，职责、任务是否分清。

八、生 产 管 理

*6601 生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的修订是否按规定程序办理。

1. 按所生产原料药品种制订相应的工艺规程。 2. 工艺规程包括以下内容：

◇主要中间体或原料药的名称、文件编号。

◇详细的工艺流程图，标有单元操作，所用的设备，各工序添加各种物料的名称、规格及数量，关键工艺步骤的细节，关键控制参数（时间、温度、压力等）和监控点；取样方法及要求、中间控制及其标准；必要时，需说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时限；按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；原料药生产过程中需遵循的预防措施及注意事项。

◇标有名称和代码（代表质量标准）的原料和中间体的完整清单。

◇准确说明每种原料和中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应注明每批批量或产率的计算方法。此外，欢迎包括数量合理变动范围。 ◇为保证中间体或原料药适用性而制订的贮存要求，包括标签、包装材料的特殊贮存条件及期限。 3. 检查要点。 3.1 3.2 3.3 3.4

是否按照国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产； 内容是否齐全，能否作为原料药生产的技术标准； 内容与其品种的生产质量实际要求是否相符合；

工艺规程的修订，是否按制订时的程序办理修订审批手续；

3.5 操作规程的制订，内容是否具体，可操作并符合生产实际；

3.6 是否存在以下问题：文件编制不符合工艺规程的基本要求，文件过多重复，文件构不成完整的系统，文件内容缺乏可操作性，如缺乏温度、流量、压力、浓度、搅拌速度、时间、淋洗次数等控制参数；

3.7 标准操作规程的修订，是否按规定程序办理审批手续。

6701 产品是否进行物料平衡检查。物料平衡计算结果超出规定范围时，是否

进行调查，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，再按正常产品处理。

1. 检查原料药生产规定工序的实际收率是否在允许范围内，物料平衡限度是否列入工艺规程/批生产记录。 2. 物料平衡是否按生产工序进行；是否按规定的限度范围，进行检查确认。 3. 出现偏差时的记录，偏差情况的处理、分析和结论。

4. 对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。

6801 批生产记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作

人及复核人签名。

1. 空白的批生产记录发放之前，应当检查版本是否正确，并建立发放记录。 2. 批生产记录是否具有可追溯性。

3. 批生产记录中有无偏差记录、调查、评估的内容。

4. 审查填写的内容与所制订的工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合。 5. 6. 7. 8.

审查填写的内容是否真实、可靠，数据是否完整。 记录填写是否及时，字迹清晰。 记录有无操作人、复核人签名。 返工应有相应的返工记录。

*6802 批生产记录是否保持清洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错

误时，是否按规定更改。批生产记录是否按批号归档，保存至药品有效期后一年。

1. 记录更改方式是否正确。

2. 记录的保存和管理是否符合规定。

6803 原料药的生产记录是否具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制

工序开始。

查实际批生产记录的如下内容：

1. 日期，某些情况下还需记录时间。

2. 批记录是否从粗品的精制开始。

3. 主要设备（如反应釜、干燥器、磨粉机等）的编号或标识。

4. 每批所用原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、单位、批号。 5. 记录关键工艺的实际数值。 6. 取样。

7. 每个关键操作步骤的操作人员、主管或复核人员的签名。 8. 中间控制和化验室的测试结果。 9. 每个工序或时间段的实际产率。

10. 对中间体或原料药的包装材料和标签的说明。

11. 原料药或中间体的商业标签的说明。

12. 对发现的异常情况进行的查处及评估意见，或注明调查专题报告的索引号，可进行追溯查询。 13. 放行测试的结果。

*6901 药品是否按规定划分生产批次，并编制生产批号。

1. 原料药混合批号的有效期应以生产日期最早批号的有效期为混合批号的有效期。进行混合的原料批必须是按同一工艺生产、符合质量标准的，且应具有可追溯性的批生产记录。

2. 是否有批号编制系统的SOP，确保每批中间产品、待包装产品或成品都有特定的批号。 3. 批号编制系统的SOP是否能确保同一批号不会重复出现（包括返工批）。 4. 批号给定后是否立即记录（如记录在工作日志中），批号记录的内容应包括给定批号的日期、产品名称和批量。 5. 在有效受控的条件下（通过验证或检验，确保降解物或微生物的污染不影响原料药的质量），允许将上一批号的同一中间体或原料药的剩余物带入下几个连续批号。

6. 任何情况下，都不允许将不符合质量标准的批分成小批与其他符合质量标准的批混合，或将退货的原料药以同类方式回收处理。

7001 生产前是否确认无上次生产遗留物。

1. 相关的管理文件。

2. 实施确认的记录并现场抽查。

7002 是否有防止尘埃产生和扩散的有效措施。

是否采取了适当的技术手段或管理措施来防止交叉污染，例如：

1. 在隔离区内生产药品（如青霉素），或采用阶段式生产方式（时间间隔），生产一阶段后随即进行清洁。 2. 有适当的缓冲间、压差及空气净化手段。 3. 设直排风或减少循环风量。

4. 在易发生交叉污染的生产区内，操作人员穿戴防护服。 5. 采用有效的清洁和降低污染的方法/程序。 6. 使用“全封闭生产系统”。 7. 对残留物进行监测。 8. 标明设备的清洁状态。

*7003 不同品种、规格的生产操作是否在同一操作间同时进行。

*7004 有数条包装线同时包装时，是否采取隔离或其他有效防止污染和混淆的

设施。

1. 相关的管理文件。

2. 同一室内是否同时或连续生产不同的产品。 3. 有效的设施或措施。

*7005 无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。

1. 相关的管理文件。

2. 按国家标准规定不得重复使用的玻璃瓶是否回收使用。 3. 检查其包装材料的购入、领取、发放、使用记录。

7006 是否有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交

叉污染的措施。

1. 相关的管理文件。 2. 采取的措施或设施。

7007 是否有书面规程，明确规定无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设

备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长贮存时间。

1. 相关的管理文件。

2. 清洗、干燥、灭菌的时间及使用期限的标识。

7008 无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔是否有明确规定。

1. 相关的管理文件。

2. 保证在规定间隔时间内完成灭菌的设备生产能力，计算其能否保证在限定的时间内完成。

7009 每一生产操作间或生产用设备、容器是否有所生产的产品或物料名称、

批号、数量等状态标志。

1. 相关的管理文件。

2. 查物料、中间体容器、主要生产设备是否有适当标志标明被加工产品或物料的名称及其含量或效价、批号。

7013 原料药生产使用敞口设备或打开设备操作时，是否有避免污染措施。物

料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转是否有避免混淆和污染的措施。

1. 相应的管理文件。 2. 现场检查。

7014 原料药生产是否建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理

制度，并有记录。

1. 应建立生产用菌种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。

2. 种子批系统应有生产用菌种的原始来源、菌种特征鉴定、传代谱系、菌种是否 为单一纯微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料。 3. 各种子批应分别在能保持菌种活力、防止污染的适当的条件下保存。 4. 菌种的使用和储存应有记录。

5. 菌种应根据情况进行周期性的检测，确认其适用性。 6. 应只有授权人员才能进入细胞库（ICH标准）。

*7101 是否根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水是否符合质量标准，是否根据验证结果，规定检验周期，是否定期监控并有完整记录。

1. 查工艺用水系统的合理性。

2. 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准（ICH标准）。

3. 非无菌原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。 4. 工艺用水应制订微生物或细菌内毒素限度标准。 5. 工艺用水水质控制的检验周期及检验项目。 6. 工艺用水检验记录。

7. 工艺用水取样点及使用点的设置及监控记录。

7201 成品是否有批包装记录，记录内容是否完整。

1. 检查包装作业的如下内容：

1.1 原料药名称、批号、待包装品数量、预计产量；

1.2 包装日期和时间；

1.3 各重要阶段操作人员姓名的缩写及包装作业负责人签名； 1.4 包装机/包装线编号；

1.5 关键检查（如批号、日期、标签数）操作人及复核人签名； 1.6 批包装记录中附所用印刷材料的实样； 1.7 废品数量、抽样量、实得产量数据； 1.8 超出规定范围时进行调查处理的说明。

2. 批包装记录是否纳入批生产记录。

7202 药品零头包装合为一个合箱时，批号是否超过两个。合箱外是否标明组

成合箱药品的批号，并建立合箱记录。

1. 相应的管理文件。 2. 合箱情况的记录。

3. 在包装上的批号标识。

7203 原料药生产中可以重复利用的包装容器，是否根据书面程序清洗干净，

并去除原有的标签。

容器被重新使用时，应当按照规定程序进行清洁，并去除以前所有的标签。

7301 药品的每一生产阶段完成后是否由生产操作人员清场，填写清场记录内

容。清场记录内容是否完整，是否纳入批生产记录。

1. 相应的管理文件。 2. 清场的操作规程。

3. 清场记录是否作为批生产记录的内容，纳入批生产记录。

4. 生产操作现场比较复杂时，可设清场合格证并由清场人员及复查人签名。

原料药的发酵生产过程应采取有效措施，避免微生物的污染。

1. 需接种、转种或无菌添加培养基、缓冲液和气体的，应尽可能采用闭口或密闭的系统。如果接种、转种或加料（培养基、缓冲液）需在容器敞口时进行，应有相应控制措施，将污染的风险降到最小。

2. 原料药的质量存在微生物污染风险时，容器敞口的操作应在生物安全柜中或类似的控制环境中进行。 3. 操作人员应穿适宜的无菌工作服，并采取相应措施处理培养物。

4. 关键操作参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）应予监控，确保与生产工艺规程一致。

5. 对菌体生长、活性、繁殖速率（必要时）也应予监控。 6. 非关键参数可不予监控。

7. 发酵设备使用后应清洗、消毒或灭菌。 8. 发酵用培养基必要时应在使用前灭菌。

9. 发酵生产中应建立染菌处理程序，并保存污染的处理记录。应有合适的程序来检测染菌，并决定纠偏措施。处理程序应包括确定污染对产品质量的影响、去除设备和系统中的污染并恢复到正常状态的方法。应根据需要，对发酵过程检出的外来微生物进行鉴别，并对影响产品质量的后果进行评估。在处理产出的外来微生物应综合考虑以上各种情况。

10. 应保存污染及处理的完整记录。

11. 在品种更换时，对公用设备进行清洁后，必要时需进行额外检测，以便将交叉污染的风险降到最小。

溶剂、中间体或原料药应按规定的方法回收，建立相应的管理制度和回收记录。回收的溶剂、中间体或原料药应符合质量标准。

1. 如回收的方法通过验证，且回收的反应物、中间体或活性药用成分符合使用标

准，可以从母液或滤液中将其回收使用。

2. 如有经批准的监控程序，能保证溶剂在重新使用或与其他溶剂混合前符合规定的标准，可以将回收溶剂用于同一工艺或不同的工艺过程。

3. 如有验证数据证明回收的溶剂、试剂和新溶剂、试剂混合后对工艺过程无不利影响，则可以将他们合并使用。 4. 使用回收溶剂、母液和其他回收物质时，应当有完整的记录。

九、质 量 管 理

7401 质量管理部门是否受企业负责人直接领导。

1. 审查组织机构和职责。

2. 除质量管理部门外，任何部门或个人均无权对物料或产品作出发放使用或投放市场的决定。

3. 企业负责人有权委托其部属分管质量管理部门的日常工作，但一旦出现产品质量事故时，企业负责人仍负有法律责任。 4. 原料药生产中，质量的责任由参与原料药生产和质量管理的所有部门和人员共同承担，质量管理部门及生产管理部门的主要职责参见0301条相关说明。

7402 质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应。

7403 是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

1. 质量管理部门应当有受其支配的实验室。

2. 质量管理部门及实验室配置的设施、人员是否足以保证对起始原料、包装材料、中间产品、原料药进行取样、检查、检验并进行洁净区环境的监测。

3. 是否有足够的具有较高素质的人员能履行制订及审批企业实施GMP所需的各种文件和规程的职责。

*7501 质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和

检验操作规程的职责。

1. 在质量管理部门职责中是否予以说明。

2. 质量标准和测试方法应与注册标准一致。

3. 企业可制订物料（起始原料、溶剂、辅料、包装材料）、中间体、原料药的内控标准。

4. 质量标准、取样计划、测试程序、变更管理等文件，应由有相关组织机构起草，并由质量管理部门审核、批准。 5. 无菌原料药应测定微粒数量，设定产品中有机溶剂的残留标准并批批检验（FDA标准）。 6. 应制订原料药残留溶媒和杂质控制标准，保证原料药的质量及稳定性（FDA标准）。

7502 质量管理部门是否履行制定取样和留样制度的职责。

1. 2. 3. 4.

每批原料药的留样是否保留至药品有效期后一年。

原料药的留样是否以最终包装或模拟包装形式在标签注明的条件下保存。 物料或原料药的留样量是否能满足两次复检的全项检验量（ICH标准）。 检查取样和留样样品的管理规程。

5. 检查留样观察记录。

7503 质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或

对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。

1. 质量管理部门职责中是否予以明确。 2. 相关管理文件。

2.1 原料药的质量检定应有合适的标准品（或对照品）。标准品（或对照品）的来源、储存、使用应有完整记录。

2.2 从法定机构购入的标准品可直接使用；无法从法定机构获得标准品时，可自制

工作对照品，工作对照品应按规定制备、鉴别、测试、批准、储存，并定期复验，保存相应的记录。

2.3 二级参考标准品在第一次使用前，应当与基本参考标准品进行比较，以确定其

适用性。每批二级参考标准品应根据书面规定，定期确认其适用性。 2.4 应按书面程序配制试液、标准溶液并贴有标签，标明使用期限。 2.5 应有培养基配制、菌种保存、检定菌传代、发放等方面的规定。 2.6 应有试剂、试液、滴定液配制、复核、管理和复标的书面规程。

*7504 质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。

1. 查质量管理部门职责。

2. 相关的管理文件，参见7401条。

*7505 质量管理部门是否对批相关的记录进行审核，内容包括：配料、称重过

程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

1. 查质量管理部门职责。

2. 质量现场监控点的设置、监控项目、方法、标准和频次，监控情况的确认及记录。

3. 现场监控的操作规程。

4. 批生产记录的审核及相关的管理文件。

5. 审核项目及内容、审核结论、审核记录、审核人签字。 6. 成品放行的批准签发，批准人签字。

7. 审核放行、

8. 检查企业是否仍遵循只凭原料药检验报告出厂的习惯，以致质量管理部门对生产过程及偏差审核、评估的职责形同虚设。

*7506 质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。

1. 查质量管理部门职责中是否有不合格品处理的明确职责。

2. 不符合设定质量标准或其他有关质量要求的药品是否作不合格品论处。

3. 如回顾性检验结果说明可以将某种情况下的不合格药品返工时，返工后的药品是否完全符合质量标准和其他有关质量要求，需查历史数据。

4. 查不合格品处理程序有关返工处理的规定，如什么情况允许返工，返工产品需做什么补充试验；返工是否有返工记录，返工后的产品是否给予原批号（不允许给原批号）等。 5. 当不得返工药品或回收产品只能作不合格品销毁时，查是否符合相关SOP要求。 6. 无菌原料药最初无菌检查失败的样品不得以重新抽样复检的方法放行，应对无菌检查不合格原因进行深入调查，经评估后决定处理方法（FDA要求）。

*7507 质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。

1. 查质量管理部门职责。

2. 相关的管理文件和操作规程。

3. 检查质量检验原始记录，看记录是否规范，如含量测试应为双份；重要计算有第二人复核；数据异常或偏差时，有调查报告等。 4. 检验是否按规定的方法和质量标准进行。

5. 每批原料药的留样应当保存到有效期后的一年，或该批产品分发后的三年；以保留时间长的日期为准。

6. 检验报告是否纳入批生产记录。

7508 原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质

量管理负责人批准后发放使用。

查相关偏差处理规程。因特殊原因需处理使用未经检验合格或某非关键项目不合格的物料时，应作偏差论处，须由质量管理部门认可，必要时报企业分管负责人批准；整个过程须有完整的偏差处理记录，以便必要时进行追溯调查。参见7401条。

7509 质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数的职责。

1. 查质量管理部门职责。

2. 相关管理文件和操作规程。 3. 监测时间、监测项目。 4. 监控计划的执行情况。 5. 监测结果及评价。

6. 监测记录、档案。

7. 测试结果不符合规定时的纠偏措施。

8. 无菌原料药如出现无菌环境不合格情况，对所生产批应有详细的调查处理记录（FDA要求）。

7510 质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的职责。

1. 质量控制部门是否在稳定性试验的基础上，按规定的贮存条件确定原料药的有效期。 2. 质量管理部门是否有稳定性试验计划并遵照执行，内容包括： 2.1 对有关原料药的完整描述。

2.2 阐明含量/效价、纯度、物理特征等项目的检测方法，以及证明这些检验能够反

映药品稳定性的书面材料。

2.3 稳定性试验的批次数量要求：原料药应有三批产品的稳定性考察数据，以确定

有效期；每年每种原料药至少留一批进行质量稳定性评估；正常生产的头三个销售批号通常应列入稳定性考察计划。（ICH要求）。 2.4 每一种原料药的试验计划。

2.5 特定贮存条件的要求，如贮存条件可能会碰到高温、强光、高湿度或冷冻等条

件时，可另取样品在此类苛刻的条件下进行考察，积累稳定性数据。（ICH要求）。

2.6 足够留样量的要求。

2.7 试验数据的总结，包括对试验的评价和结论。

3. 生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时，质量管理部门是否在经过试验确定产品的稳定性后作出产品上市的决定。

7511 质量管理部门是否履行制定质量管理和检验人员职责的职责。

至少包括药品GMP要求的所有职责（参见7510、0301条）。

7601 质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估。

1. 检查企业供货商质量审计规程的内容、计划及相关记录（参见3801条）。 2. 查质量管理部门及采购部门的质量审计是否包括主要原料、包装材料及标签。

十、产品销售与收回

7701 是否每批药品均有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情

况，必要时是否能及时全部追回。销售记录内容是否包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。

1. 相关的管理文件。 2. 查销售记录。

3. 可使用原料药库卡，归入原料药的批档案种，方便追溯。

7801 销售记录是否保存至药品有效期后一年。

查销售记录的保存期限。

7901 是否建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录

内容是否包括品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。

1. 应建立一个系统，以便及时、可靠地召回怀疑有质量问题的中间体和/或原料药。 2. 查是否有退货处理规程，退回的原料药和中间体应有醒目标志，并有安全可靠的手段与其他产品隔离。

3. 按国家有关规定，判为假、劣药的原料药不得退货。

4. 查退货记录，并查退货质量判定依据（注意运输条件对原定有效期有何影响）。 5. 抽查质量退货的原料药批号，查发生质量问题的原因及纠偏措施。

7902 因质量原因退货和收回的原料药，是否在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，是否同时处理。

1. 如中间体或原料药退货之前、退货期间因储运条件、包装容器受损等可能影响质量，而尚可回收时，应按质量管理部门批准的规程返工、重新加工或销毁。 2. 不得回收的原料药，应按国家有关规定监督销毁药品。 3. 查监督销毁记录，看是否符合规定。 4. 涉及其他批号时的处理记录。

十一、不良反应与用户投诉

8001 是否建立药品不良反应监测报告制度，是否指定专门机构或人员负责药

品不良反应监测报告工作。

8101 对用户的药品质量投诉和药品不良反应，是否有详细记录和调查处理。

所有投诉，无论以口头的或书面的，都应根据书面规程进行记录和查处。

8102 对药品不良反应是否及时向当地药品监督管理部门报告。

8201 药品生产出现重大质量问题时，是否及时向当地药品监督管理部门报告。

十二、自 检

8301 企业是否定期组织自检。是否按预定的书面规程对GMP相关的系统进

行了重点检查或全面检查。

1. 检查企业的自检规程，是否涵盖以下内容： 1.1 人员；

1.2 厂房及设施；

1.3 厂房及设备的维护；

1.4 起始原料、中间体、原料药的贮存； 1.5 设备；

1.6 生产及中间控制； 1.7 质量控制； 1.8 文件； 1.9 清洁卫生；

1.10 验证及再验证计划； 1.11 仪器及仪表的校准； 1.12 药品的撤回； 1.13 投诉处理； 1.14 标签管理；

1.15 上次自检及整改的结果。

2. 检查企业自检小组的组成及自检计划。

3. 检查自检报告的内容是否包括自检目的、结果、偏差、整改措施。 4. 自检完成后应形成整改计划，经批准的整改计划应及时完成。 5. 应对整改计划的实施情况进行跟踪检查。

6. 当出现质量事故或样品抽检不合格时，可检查企业专项质量审计报告。

8401 自检是否有记录。自检报告内容是否符合规定。

1. 自检记录及自检报告。结果评估，整改意见、建议。 2. 自检档案。

新增 原料药厂自检至少每年一次，除8301条的内容外，质量管理部门还应当对以下方面进行重点审核：

1. 关键生产工艺和原料药关键项目检验结果的统计分析情况。

2. 造成产品质量不合格批的原因、纠偏措施及其有效性。

3. 原料药生产中所有重大偏差、违规情况、后果及整改措施落实情况。

4. 所有生产工艺和分析方法变更的依据是否充分。

5. 原料药稳定性考察结果是否显示产品质量有不稳定的风险，或预示工艺变更、检验方法改变的依据不太充分。

6. 所有与质量有关的退货、投诉和收回情况的统计分析情况。 7. 各种整改措施是否确实原料药生产全过程有效受控。

行了重点检查或全面检查。

1. 检查企业的自检规程，是否涵盖以下内容： 1.1 人员；

1.2 厂房及设施；

1.3 厂房及设备的维护；

1.4 起始原料、中间体、原料药的贮存； 1.5 设备；

1.6 生产及中间控制； 1.7 质量控制； 1.8 文件； 1.9 清洁卫生；

1.10 验证及再验证计划； 1.11 仪器及仪表的校准； 1.12 药品的撤回； 1.13 投诉处理； 1.14 标签管理；

1.15 上次自检及整改的结果。

2. 检查企业自检小组的组成及自检计划。

3. 检查自检报告的内容是否包括自检目的、结果、偏差、整改措施。 4. 自检完成后应形成整改计划，经批准的整改计划应及时完成。 5. 应对整改计划的实施情况进行跟踪检查。

6. 当出现质量事故或样品抽检不合格时，可检查企业专项质量审计报告。

8401 自检是否有记录。自检报告内容是否符合规定。

1. 自检记录及自检报告。结果评估，整改意见、建议。 2. 自检档案。

新增 原料药厂自检至少每年一次，除8301条的内容外，质量管理部门还应当对以下方面进行重点审核：

1. 关键生产工艺和原料药关键项目检验结果的统计分析情况。

2. 造成产品质量不合格批的原因、纠偏措施及其有效性。

3. 原料药生产中所有重大偏差、违规情况、后果及整改措施落实情况。

4. 所有生产工艺和分析方法变更的依据是否充分。

5. 原料药稳定性考察结果是否显示产品质量有不稳定的风险，或预示工艺变更、检验方法改变的依据不太充分。

6. 所有与质量有关的退货、投诉和收回情况的统计分析情况。 7. 各种整改措施是否确实原料药生产全过程有效受控。

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