高分子材料在纳米给药系统中的应用

第２４卷第１期

２００８年１月

赤峰学院学报（自然科学版）

（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉｔｉｏｎ）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｆｅｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

Ｖｏｌ．２４Ｎｏ．１

Ｊａｎ．２００８

高分子材料在纳米给药系统中的应用

宋春风，费志宏

（赤峰学院医学院，内蒙古赤峰０２４０００）

摘

要：试图从一般性的角度把纳米颗粒的基本概念和它们在给药系统中的应用进行介绍，特别是

在纳米技术研究领域，利用高分子纳米材料作为药物载体，将药物传输到体内病灶细胞已经引起人们广泛的兴趣和关注．本文还描述了高分子纳米颗粒的种类、在给药系统中的优点、不同的制备方法以及在医学中的实际应用．

关键词：高分子材料；纳米粒子；给药系统中图分类号：Ｒ４５３

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７３－２６０Ｘ（２００８）０１Ａ－０１２６－０３

实际上，金属纳米颗粒早在十七世纪以前就被人们在毫不知其所以然的情况下，广泛地应用于陶瓷染色和治疗很多疾病［１］．早在公元前四五世纪的中国和埃及，可溶性金颗粒被人们广泛地用于治疗多种疾病，虽然当时人们并不知晓，究竟发生了什么［２］．直到２０世纪７０年代，纳米材料和纳米技术才随着现代科学仪器的广泛应用重新引起人们的注意和重视，并逐步应用于药学领域，产生了纳米给药系统（ｎａｎｏｐａｒｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，

性纳米粒（ｍａｇｎｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＭＮＰ）、免疫纳米（ｉｍｍｕｎｏｎａｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＩＮＰ）以及药物纳米混县液粒

等．药剂学中的纳米粒可分为两类：纳米载体和纳米药物，纳米载体指溶解或分散有药物的各种纳米粒．纳米药物则是指直接将原料药加工成纳米粒，其实质是微粉化技术、超细粉技术的发展［４］．

２２．１

高分子材料纳米载体应具备的性质理想的纳米载体应具备的性质

（１）载药量大于３０％，包封率大于８０％（２）具

ＮＤＤＳ）．２０世纪９０年代开始逐渐成为药剂学领域

的研究热点之一，我国内地于２０世纪８０年代末以文献综述的形式对ＮＤＤＳ进行了介绍，９０年代初开始进行实验研究．

有良好的生物降解性（．３）适宜于进行规模化生产和提纯（．４）具有适当的粒径与粒形，其表面易于进行修饰（．５）体内循环时间较长．（６）具有良好的生物相容性，毒性较低或没有毒性，降解后对细胞无毒害作用［５，６］．

１纳米给药系统的概念和类型

纳米给药系统是指药物与药用材料一起形成

２．２高分子材料纳米载体的种类

制备纳米载体的材料有类脂性材料和高分子

的粒径为１－１０００ｎｍ的纳米级药物输送系统［３］，为近年来药剂学领域颇为活跃的一系列新型超微小给药系统的统称．１－１０００ｎｍ的范围在药剂学领域包括大小在１００ｎｍ以上的亚微米粒子．由于纳米级微粒比人体内最小的毛细血管内径（４０００ｎｍ）和红血球（６０００ｎｍ－９０００ｎｍ）小得多，它可以在血中自由运动到达人体的各部位．

广义的纳米给药系统主要类型有：微乳（ｍｉ－纳米粒（ｃａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＮＰ）、纳米脂质ｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）、

体（ｎａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ＮＬ）、固体脂质纳米粒（Ｓｏｌｉｄｌｉｐｉｄ纳米胶束（ｎａｎｏｍｉｃｅｌｌｓ，ＮＭ）、磁ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｅｓ，ＳＬＮ）、 １２６

子

材料，以类脂性材料制备的纳米载体有纳米脂质体、固体脂质纳米粒；以高分子材料制备的纳米载体有天然高分子纳米粒、合成的聚合物纳米粒等．以下是几种以高分子材料制备的纳米载体．

（１）纳米粒；纳米粒是由天然高级或人工合成的聚合物制成的粒径大小于１μｍ的固体胶体粒

［７］

．聚合物纳米粒分为骨架实体型的纳米球

和膜壳药库型的纳米囊

（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ，ＮＳ）

（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ，ＮＣ）．纳米球具有骨架型结构，药物分子的微晶均匀分散于整个载体材料所形成的球

形骨架内；纳米囊则具有小囊状结构，药物被限制性地封闭于由聚合物膜等材料包围形成的空腔内．同时，由于药物分子脂溶性的不同，所得到的纳米粒子也有区别；亲脂性药物可以通过溶解和包裹方式被包封于粒子内部；而亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于粒子的表面［８］．

（２）纳米胶束：由双亲聚合物在选择性溶剂中发生微相分离而成的，同时具有亲水性外壳及疏水性内核的有序聚集体，在水中溶解后自发形成高分子胶束，从而完成了对亲脂性或亲水性药物“隐形”性，即增溶与包裹，同时亲水性外壳还具备

可使药物逃避单核巨噬细胞的吞噬．纳米胶束可分为无交联胶束、核交联束、可降解胶束以及壳交联胶束，以上胶束的核与壳之间均以共价键连接．现在又出现了一种核、壳之间以氢健等次价键连接的新型胶束体系．通常合成纳米胶束的亲水的段用聚乙二醇（ＰＥＧ）、聚氧双烯（ＰＥＯ）、聚氧丙烯等．而疏水链段用聚乳酸、聚丙交酯—乙交酯、壳聚糖等［５］．

（３）磁性纳米粒：是将药物与磁性物质共同包载于纳米粒子中形成的具顺磁性的纳米粒，经注射进入体内大循环后，在体外磁场的引导下，进行体外磁性导航，使其定位于某一组织或病灶部位，以达到提高疗效、降低药物的毒副作用的目的，并能延长药物的作用时间．国内常见的ＭＮＰ为磁性白蛋折纳米粒子（ＭＢＮＰ）和磁性聚糖（或羟甲基葡聚糖）纳米粒子（ＭＳＮＰ）［３］．

（４）免疫纳米粒；是将肿瘤特异性抗体吸附或交联于载药纳米粒子，形成抗体导向纳米粒即

材料．合成的可生物降解的高分子聚合物主要有：聚α－羟基酸，如聚乳酸（ＰＬＡ）、乳酸－羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）等；交莲聚酯、如聚氰基丙烯酸烷酯（ＰＡＣＡ，主要是聚α－氰基丙烯酸正丁酯即（ＰＯＥ）以及聚酐和多肽等．属于ＰＰＢＣＡ），聚原酸酯

可生物降解的天然高分子材料有：天然蛋白、普鲁兰、壳聚糖、明胶、海藻酸钠以及多糖类．除此之外，非降解型的高分子材料，如聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、丙稀酸树脂等作为纳米载体也有研究报道．

４关于纳米粒子的制备

纳米粒的制备技术有物理方法和化学方法，

化学方法条件相对温和，而物理方法的条件剧烈，过程多涉及高能高压，只适用于理化性质比较稳定的化学药物纳米粒的制备．也有按纳米粒形成机制的不同分为基于单体的聚合法和基于聚合物的分散法．关于制备ＮＤＤＳ的具体方法报道了许多，例如：制备ＭＢＮＰ多采用乳化———加热固化法，制备ＭＳＮＰ、ＩＮＰ常采用共沉淀法和化学偶联法溶剂扩散法、乳液聚合法和界面聚合法等．

为了增加纳米载体药量、提高其包封率，延长其在体内的循环时间、增加药物对血脑屏障的渗透，在制备的过程中，常用具有一定亲水性和柔韧性的聚合物对纳米载体进行表面修饰，常用的钠米粒表面修饰材料有：聚乙二醇（ＰＥＧ）、聚氧乙烯（ＰＥＯ）、环糊精、壳聚糖、肝素、聚山梨酯Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、等．

［３］

．常

用的几种制备方法有乳化溶剂蒸发法、自发乳化／

ＩＮＰ．对特定癌细胞具有主动靶向性，是抗癌药物的

优良载体［３］．

５５．１

纳米给药系统的应用在靶向给药方面的应用

药物的靶向性是指药物能高选项择性地分布

２．３高分子材料纳米粒载体的优点

（１）载药纳米粒可通过被巨噬细胞吞噬而达

于作用对象，从而增强疗效，减少副作用．其作用对象从靶器官、靶细胞到最为先进的细胞内靶结构，而这三级靶向治疗的方法均可通过纳米控释得以完成

［９］

靶部位（．２）纳米载体包裹的药物沿着静脉迅速聚集在网状内皮系统的主要器官，降低了由于药物的非特定聚集而引起的毒性（．３）药物在高分子材料纳米载体内可通过扩散或高分子材料的自身降解而达到缓释、控释（．４）具有靶向性（．５）有利于提高口服药物的生物利用度（．６）有利于提高药物在胃肠道中的稳定性（．７）有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥［５］．

．ＮＤＤＳ的体内靶向性包括被动靶向性和主

动靶向性．被动靶向性包括其肝、脾、骨髓、炎症等部位的靶向，主要是通过控制ＮＤＤＳ的粒径和表面的疏水性（或亲水性）、静电作用、磁力作用、ＰＨ值等物理性质实现；主动靶向性主要包括ＭＮＰ和

ＩＮＰ．ＭＮＰ是依靠外加磁场的作用将载药ＮＤＤＳ主

动定位于靶部位；ＩＮＰ则是通过抗原体的特异性结合，将肿瘤特异性抗体吸附或交联于ＮＰ上形成主动靶向性载体［３］．

１２７

３制备纳米载体的高分子材料

目前用于制备纳米给药系统的载体主要有合

成的可生物降解的高分子聚合物和天然的高分子

５．２提高口服药物的生物利用度和稳定性（１）提高水难溶性药物的溶出速率和生物利

肤毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂．黏膜给药主要是指药物通过口腔黏膜、眼角膜、结膜及鼻黏膜等吸收而发挥治疗作用的一种给药方式［１０］．如壳聚糖纳米粒（ＣＳＮ）具有促进多肽和蛋白质类药物通过皮肤及黏膜障碍的作用，而且能够延长药物的活性时间，提高药物利用度，是生物大分子给药体系的良好载体．参考文献：

〔１〕ＤａｎｉｅｌＭ．ａｎｄＡｓｔｒｕｃＤ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００４．１０４（１）：

用度．将药物载入聚合物纳米粒用于口服是一种提高溶出度、溶解度、溶出速率的一种有效方式．主要是因为纳米粒粒径小、结晶度低、表面的亲水性稳定剂促进润湿所致．

（２）减少使用抗结核药物的用药频率．（３）保证肽类及蛋白质药物的稳定性，延长其活性．由于肽类及蛋白质药物口服易被胃肠道酶降解，生物半衰期极短，需重复给药，即使皮下或肌肉注射给药，生物利用度仍较低，且此类药物不易通过血脑屏障，所以限制了临床应用．ＮＤＤＳ较好地克服了这些缺点，保持了生物活性，延长了释药时间，提高了相对生物利用度．

（４）保护口服疫苗，防止肠内环境降解，实现全身免疫．

（５）作为基因载体．核酸类药物在体内容易降解或发生非特异性粘附，因此，在靶位难以达到有效治疗深度，用纳米粒作为基因递送载体可以保护核苷酸免受降解，易于在某表面偶联物异性的靶向分子，实现体内靶向性，有效地将基因递送入细胞内，实现缓释，避免病毒载体的潜在危害［７］．

２９３－３４６

〔２〕ＲｅｉｂｏｌｄＭ．，ＰａｕｆｌｅｒＰ．，ＬｅｖｉｎＡ，Ａ．，ＫｏｃｈｍａｎｎＷ．，

ＰａｔｚｋｅＮ．，ＭｅｙｅｒＤ．Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ２００６．４４４：２８６－２８６

〔３〕奉建芳．中南药学，２００４，２（１）：２９—３３

〔４〕路永生，江尔胜．山东医药工业，２００３．２２：（２）３４－３５〔５〕刘亮，晋平，张国高等．现代化工，２００５，２５（增刊）：

１０６－１１０

〔６〕裴勇，张锐．株洲师范高等专科学校学报，２００４，９

（４）：１７—１９

〔７〕陈莹，平其能．药物进展，２００４，２８（１０）：４５１—４５５〔８〕廖应熙，李泽辉．天津药学，２００３，１５（４）：４７—５０〔９〕魏红，李永国．国外医学生物工程分册，１９９９，２２

５．３在经皮及黏膜给药系统中的应用

经皮给药系统是指药物以一定的速率通过皮

（６）：３４０—３４０

〔１０〕李军，董岸杰．中国中药杂志，２００４，２９（３）：１９３—１９６

１２８

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