血小板增多与卵巢癌病情及预后的研究进展

血小板增多与卵巢癌病情及预后的研究进展

Thrombocytosis effects on clinical condition and prognosis of ovarian cancer

崔海涛 张丽敏 赵琳 综述，刘广芝 审校

（郑州大学人民医院 妇产科，河南 郑州 450003）

【摘要】：卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，研究表明卵巢癌患者常伴有血小板增多现象，血小板增多在癌症发生发展过程的作用得到证实。本文综述卵巢癌患者血小板增多的临床意义、发生机制、生物学行为及有关抗血小板治疗卵巢癌的研究现状。

【关键词】：卵巢癌，血小板增多，病情，预后 卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中居第3位，因其缺少可靠的筛查手段，且疾病发生隐匿，

[1]

早期症状不典型，初次诊断常为晚期，是死亡率最高的妇科肿瘤，5年生存率低于40%，卵巢癌发生机制不详，近期研究表明，血小板存在于癌细胞周围微环境中，对肿瘤生长有促进

[2]

作用，国内外报道，卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌均与血小板（PLT）增多有关。我们综述卵巢癌患者中血小板增多的临床意义、发生机制及生物学意义，总结已有观点，讨论以PLT作为标志物的证据和针对血小板增多的新型治疗方案。 1 卵巢癌患者血小板增多的临床意义

国内外大多数文献将血小板计数＞400×10/L称为血小板增多，研究发现卵巢癌患者中

[3]

血小板增多的发生率约为30%（22.3%～38%），Man等对190例上皮性卵巢癌患者进行研究，其中86例合并血小板增多（45.26%），卵巢癌分期、能否行根治术与术前血小板计数相关，差异有统计学意义（P<0.001），对卵巢癌预后进行单因素生存分析，与术前血小板计数正常组相比，术前血小板增多组3年无进展生存期（Progression free survival，PFS）和总生存期（Overall survival,OS）明显缩短，差异有统计学意义（P<0.001），多因素生存

[4]

分析显示术前血小板增多与不良FPS和OS相关，差异有统计学意义（P<0.001）。Li等对183名侵袭性上皮性卵巢癌和腹膜癌患者进行研究，发现血小板增多者更易发生淋巴结转

[5]

移，且不易实行理想的减瘤术。血小板增多与上皮性卵巢癌复发有关，可作为上皮性卵巢

[3]

癌患者复发及死亡的独立危险因素。Justin等对复发性卵巢癌患者进行研究，发现平均血

999

小板计数为409×10/L（134×10/L -1122×10/L），32%的患者平均血小板计数大于450

9

×10/L ，复发时血小板计数较初次诊断时升高49%，提示血小板可能是监测疾病复发的标

[6]

志物，血小板增多影响二次肿瘤细胞减灭术对病灶的切除效果。血小板相关参数与卵巢癌病情与预后相关。平均血小板体积（Mean platelet volume,MPV）是评估血小板功能和活化

[7]

程度的指标，可反映血小板产生速率。研究表明卵巢癌患者术前MPV与对照组相比明显升高（8.26fl vs 7.71fl,P=0.004）,术后MPV明显降低（8.26fl vs 7.61fl,p=0.001），认

[8]

为MPV与卵巢癌肿瘤负荷相关。卵巢癌患者血小板最大聚集率(maximal aggregation rate，MAR)高于对照组（71.96% vs 57.03%，P=0.025），MAR与血小板增多间具有关联性（r=0.694，P＜0.0001），卵巢癌患者中同时具有血小板增多和较高MAR的人群有更短的PFS（P

[9]

=0.0001）和OS（P=0.0004）。

2 血小板增多发生机制 Bambace等研究发现，约40%的血小板增多者与癌症发生相关，其中常见的是消化道肿瘤、

[10]

肺癌和卵巢癌。但是，至今我们并不清楚恶性肿瘤患者血小板增多发生的确切机制。Stone等进行了一项多中心研究，包括619名上皮性卵巢癌患者，发现血小板增多与血浆促血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)和白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）水平升高相关，动

9

物实验表明，肿瘤组织分泌IL-6作用于肝细胞，促进肝细胞合成TPO，TPO作用于骨髓，导致血小板过度生成，最终导致血小板增多，血小板促进肿瘤增殖和侵袭，进而产生更多的IL-6，

[11]

如此形成恶性循环。卵巢癌细胞可粘附血小板并激活血小板增值，研究表明IL-6增强肿瘤

[11]

细胞生存能力和肿瘤组织血管新生，血浆IL-6水平升高与卵巢癌的不良预后相关。研究表明卵巢癌患者术前TPO值显著高于卵巢良性肿瘤（中位TPO 98pg/ml vs 27pg/ml，P=0.004），III-IV期卵巢癌患者术前TPO值高于I-II期（中位TPO 127pg/ml vs 58pg/ml，P=0.017），手术治疗或化疗后TPO 水平显著下降（P=0.002），但是，治疗效果优劣与TPO值无明显关系

[12]

（P=0.907）。

3 血小板增多的生物学意义

恶性肿瘤发生部位肿瘤细胞与血小板之间相互作用，一方面可导致血栓形成，另一方面

[13]

也可促进肿瘤细胞增值、侵袭和血管形成，受肿瘤细胞影响，活化的血小板和释放的血小板微粒促进癌症侵袭，随着血小板的活化，血小板微粒释放进入癌旁，促进肿瘤细胞增殖和

[14]

血管新生，增强肿瘤侵袭能力，并能抑制机体对肿瘤发生免疫反应。研究表明，卵巢癌细胞增殖可由转化生长因子β1(Transforming growth factor β1,TGF-β1)介导完成，癌细胞分泌IL-6，通过肝脏产生TPO刺激骨髓巨核细胞和血小板产生TGF-β1，促进癌细胞增值和转移,癌细胞与血小板直接接触激活NF-κB通路，协同TGF-β1/Smad 通路导致癌细胞由表皮

[15]

到间质的转化、外渗、侵袭和转移。

血管新生在卵巢癌生长和转移过程中起重要作用。血小板携带多种影响血管形成的介质，包括促血管形成与抑制血管形成两种，两者之间的平衡最终影响血管形成，这种平衡由肿瘤微环境决定。促进血管形成和抑制血管形成介质被包裹在血小板α颗粒中，选择性识别

[16]

血小板受体影响癌细胞-血小板栓子形成，此过程可释放血管形成相关介质。促进血管形成的介质包括血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）、血小板衍化生长因子（Platelet-derived growth factor,PDGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor-1,IGF-1）等。VEGF通过刺激内皮细胞迁移和增值促进肿瘤血管形成，VEGF介导肿瘤细胞之间信号传导和肿瘤发生，包括肿瘤干细胞在肿瘤发生和增殖中的作用，VEGF

[17]

可能是抑制肿瘤血管生成和转移的良好作用靶点。PDGF接受来自酪氨酸激酶受体活化的信号促进肿瘤增值和分化，PDGFα通过抑制细胞凋亡信号传导而在促进肿瘤生长、提高生存率

[18]

中起重要作用，这也与上皮性卵巢癌PDGFRα表达阳性率高达56%-97%相符。动物实验表明，

[19]

应用中和抗体封闭PDGFRα可增强紫衫烷类抗卵巢癌细胞活性。IGF-1与其受体结合传递信

[20]

号至细胞核和线粒体促进肿瘤血管生成,具体机制目前不清。血小板促进肿瘤血管形成的原因和机制是目前研究热点，有望为卵巢癌新型治疗提供依据。

血小板与肿瘤转移和侵袭密切相关，肿瘤细胞可作为独立单元转移到远处，也可以与血小板结合形成聚合体(Platelet-tumor cell aggregates,PTAs)发生转移。血小板包绕肿瘤细胞形成PTAs可被机体视为正常机体成分而被接受，同时，肿瘤细胞表面表达血小板表面标

[21]

志物，最终逃避T细胞杀伤作用。血小板活化释放大量的三磷酸腺苷（ATP），破坏血管内

[22]

皮，使肿瘤细胞穿透血管转移成为可能。血小板直接孵育卵巢癌A2780、HeyA8和SKOC3-ipl细胞系，发现细胞凋亡分别降低46.7%(P=0.002), 64.4%(P < 0.001)和47.3%(P=0.004)，多西他赛联合血小板直接孵育A2780，HeyA8和SKOC3-ipl细胞系，发现细胞凋亡分别降低

20.4%(P=0.004), 74.0%(P < 0.001)和15.1%(P=0.007)，以上表明血小板具有抗卵巢癌细胞

[6]

凋亡作用。

4 抗血小板治疗作为卵巢癌治疗策略

卵巢癌一线治疗方案是外科手术联合化疗，铂类联合紫杉醇是目前常用的化疗方案，卵巢癌有很高的复发率且复发性卵巢癌患者常表现为多重化疗耐药，因此我们需要更有效的卵巢癌治疗方案。Stone等研究表明对卵巢癌小鼠模型应用抗IL-6抗体（Siltuximab）可阻止

血小板增多症的发生，与单纯应用紫杉醇组比较，联合应用Siltuximab和紫杉醇能更有效抑制肿瘤细胞生长，同时，每两周对卵巢癌患者应用一次Siltuximab治疗，三周后血小板计数降至正常，通过影像学检查，8名卵巢癌患者中有4名疾病稳定期超过6个月，其中1名患者CA-125水平降至正常时间超过12周，可知，IL-6抗体（Siltuximab）可有效阻止血小板增多

[11]

症的发生，抑制肿瘤生长，提升治疗效果。

[23]

动物实验研究表明LMWH可抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤生长，减少肿瘤肺转移。一项II期临床试验显示，达肝素钠（dalteparin）可安全应用于上皮性卵巢癌化疗患者，对上皮性卵巢癌化疗患者应用3个月达肝素钠是安全的，没有发现严重的不良反应，虽然它们之间没有明显的剂量-效应关系，100IU/kg达肝素钠组有最好的治疗反应率，CA125下降50%以上

[24]

者占92%，因缺少对照组，低分子肝素抗肿瘤和预后方面的作用并不能得到证实。

VEGF和PDGF在肿瘤血管形成中起重要作用，关于抗VEGF抗体和VEGF受体抑制剂应用于癌症方面已经在临床中得到应用。贝伐单抗是一种抗VEGF抗体，通过与VEGF竞争性结合相应受体，进而阻断VEGF信号传导，抑制肿瘤新生血管形成，可有效应用于卵巢癌初始治疗和复发

[25]

性卵巢癌的治疗，可作为一种有效的辅助治疗手段。贝伐单抗联合以铂类为基础化疗方案

[26]

有效提高晚期卵巢癌总反应率，多项II期临床研究显示，贝伐单抗联合多西他赛、奥沙利

[27]

铂治疗晚期卵巢癌有效延长患者PFS和OS，其中，中位PFS16.3月，中位OS47.3月。术前对

[28]

卵巢癌患者行贝伐单抗联合卡铂化疗有效降低术后肿瘤残留。贝伐单抗治疗卵巢癌使血浆

[29]

VEGF水平降低，血浆VEGF水平变化反应不同卵巢癌治疗手段的效果。伊马替尼（Imatinib）是一种选择性PDGF受体抑制剂，抑制卵巢癌细胞表达PDGF受体，阻断细胞有丝分裂的G0-G1[30][31]

期，可增强紫杉醇抗肿瘤活性，有效延长患者PFS，研究期间并未见到明显不良反应。 5 结语

血小板在卵巢癌发生发展过程中起重要作用。肿瘤细胞分泌IL-6促进肝细胞合成TPO，TPO作用于骨髓，导致血小板增多，血小板增多又可以促进肿瘤发生发展，此恶性循环可能

[11]

是血小板增多的发生机制。血小板增多参与卵巢癌发生和新生血管形成，促进卵巢癌进展和转移，与卵巢癌病情和预后密切相关，因此，血小板可能是一种由重要意义的肿瘤标志物，抗血小板治疗作为辅助治疗策略可明显提高卵巢癌治疗效果，可能是一种有效的治疗手段。

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审校者

单位：河南省人民医院 刘广芝 主任医师

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/udup.html