药物相互作用案例分析

病例1

患者：68岁，女性。高血压。

经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。

答案：

1、机制：首先，钙拮抗剂的降压是依靠药物的血管扩张作用，如果降压过度，就会产生下肢浮肿的不良反应。而这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的几率就越高。

其次，二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶P450酶系中CYP3A4的有关。当病人使用伊曲康唑并在体内产生一定的血药浓度后，就会竞争性抑制CYP3A4，导致钙拮抗剂血药浓度增高，从而产生了不良反应。

2、使用注意：①异曲康唑的抑制作用从给药后持续性存在，所以服药时间错开也不能避免药物的不良反应，应尽量避免和这些药合并用药。②在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。

病例2

患者：72岁，女性。原发性高血压。

经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。

机制：二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶P450酶系中CYP3A4的有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中。而利福平正好可以诱导这种酶，是血中的钙拮抗剂浓度下降，导致药物作用减弱。

病例3

患者：27岁，女性。

经过：服用甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。

机制：大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。而甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。因此，大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢，导致其血药浓度上升，作用增强。

病例4：

患者：76岁，女性。

经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6μg/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌>100,000cfu/ml，开始服用喹诺酮（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0μg/ml。

机制：首先，氨茶碱治疗范围较窄，伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加，甚至出现中毒症状，先是出现消化道症状，严重时也可出现心跳呼吸停止。其次，氨茶碱的代谢主要与药物代谢酶P450酶系中CYP1A2有关，而喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应。

病例5

患者：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。 经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而不规则，收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱的浓度为80μg/ml。

机制：首先，西米替丁的结构中有咪唑环能与P450酶系（CYP）中的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。其次，氨茶碱的代谢主要与药物代谢酶P450酶系中CYP1A2有关，与西米替丁合并使用，代谢受到抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状。

使用注意事项：避免氨茶碱和西米替丁合并应用，合并使用时，最好选择没有咪唑环的雷尼替丁或法莫替丁，也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物，并密切观察不良反应的发生。

病例6

患者：81岁，女性。心率不齐，高血压。

经过：治疗心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔（25mg/日）。为了治疗支气管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），开始给药第4天，出现呕气和错乱而住院。服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1.0 ng/ml，在正常值范围内，入院时升高到3.7 ng/ml。血清肌苷浓度为0.7 mg/dl。心电图显示QTc间隔延长（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状2日内改善。入院后第3天地高辛的血药浓度下降到为1.0 ng/ml，心电图也变为正常。

机制：地高辛是临床上治疗心衰的首选药物，其安全范围窄。容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。

首先，口服地高辛主要在消化道吸收，部分患者一部分地高辛通过肠道细菌的作用，转变为无Na-K-ATP酶抑制作用的还原体。而由于克拉霉素抗菌作用导致肠内细菌数减少，通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制果，从而地高辛的吸收增加，血药浓度增加。其次，克拉霉素因抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。

使用注意事项：地高辛和克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状的出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。如果地高辛血中浓度上升时，应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要持续服用的情况下，应减少用量或延长给药间隔。

病例7

王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤，每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功能。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.8～2.1ng／毫升）。经停用拜糖平后，地高辛浓升至1.6ng／毫升。当再次服用拜糖平后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最后确认拜糖平干扰地高辛的作用，不再服用。

机制与对策：拜糖平可使消化道运动功能亢进，使地高辛吸收减少；同时拜糖平可吸附地高辛，也必然影响后者吸收。如何处理拜糖平与地高辛的关系，一般认为，治疗心力衰竭时若使用地高辛，应不用或停用拜糖平，如必须同时使用时，应在服用地高辛6小时后再服用拜糖平。

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