天然产物生物合成途径中的_隐藏_反应_赵建萍

170

PharmaceuticalBiotechnology2014，21（2）：170～175

药物生物技术

反应天然产物生物合成途径中的“隐藏”

12

徐飞赵建萍，

*

（1.上海工会管理职业学院健康安全系，上海201415；2.上海交通大学生命科学

技术学院微生物代谢国家重点实验室，上海200030）

摘

要

“隐藏”天然产物生物合成途径中的的修饰反应有着新颖的酶催化机制和特殊的生物学意义，文章

“隐藏”概述了几种不同类型的隐藏反应方式，包括卤化、甲酯化、氨基酰化、脂肪酰化和磷酸化5类。分析并总结的修饰反应对于我们认识天然产物生物合成途径的复杂性和多样性，推动天然产物生物合成领域的研究具有重要意义。同时也对新酶学机制的发现和利用基因工程手段来改造新药打下良好的基础。

关键词

隐藏反应；天然产物；生物合成；基因簇；酶催化

Q503

文献标志码

A

文章编号1005-8915（2014）02-0170-06

有非常重要的地位。而以微生物来源的天然产物抗生素中，含有环丙基结构的抗生素已有多例报道，并且它们当中的许多抗生素都具有良好的生物学活性，例如Coronatine，Kutznerides，CuracinA，900848和和多聚环丙基抗生素FＲ-U-106305等［4］。由于这类天然产物具有独特的三元环丙基结构，化学家们展开了大量的化学合成的研究道

［5］

［4］

中图分类号

自从青霉素被发现的半个多世纪以来，天然产物作为现代医药工业重要的组成部分，发挥了至关重要的作用。据统计至2012年已经有超过75%进入临床研究的化合物是天然产物或天然产物的衍生物

［1］

。尽管很多天然产物因具有抗

菌、抗肿瘤等活性而被开发成药物应用于临床治疗，但以天然产物直接作为药物应用的只是极少数，绝大多数药物是以天然产物作为先导化合物，经过结构修饰和改造后发展起来的

［2］

，同时环

丙基类天然产物同位素标记喂养实验的研究也多有报

，但是关于环丙基生物合成详细的分子酶学机制在2005年才被首次报道［6］，Walsh课题组对Coronatine生物合成基因簇中的CmaA至CmaE5个基因的功能进行了生化allo-Ile）为前体，表征，发现它们以L-别异亮氨酸（L-共同负责了Coronamicacid的形成。详细研究后发现Coronamicacid是由特殊的隐藏卤化和脱卤化反应形成的，分别由两ketogluarate）和非血红个关键酶CmaB，一个α-酮戊二酸（α-haemFe2+）依赖的卤化酶和CmaC，素铁离子（no-一个甲基丙二酰异构酶同源蛋白催化完成。而CmaA则是一个NＲPS同源蛋白包含A-T双结构域模块，它负责识别L-别异亮氨酸并将其活化，随后被CmaE，一个酰基转移酶同源蛋白所识别并被转移到CmaD上。CmaD则是一个独立的酰基载体蛋白，能够与CmaB和CmaC相互识别和作用，提供随后发生的卤化和脱卤化形成Coronamicacid的场所（图2A）。CmaB以氧气，Fe2+和α-在L-别酮戊二酸为辅因子，异亮氨酸的γ位甲基上发生卤化取代，随后CmaC催化形L-成的γ-氯代-别异亮氨酸的Cα位的碳负离子进攻Cγ位，

［6］形成分子内碳碳键，并脱去一分子的HCl。同样类似的

。在不断发掘新天然产物的同时，研究者对天然产物生

物合成机制的研究也日渐深入。据统计到目前为止，已经有大约300多个天然产物的生物合成基因簇被报道，同时相关的天然产物生物合成酶学机制的研究也日渐深入

［3］

。

在许多的天然产物生物合成途径中存科学家们发现，

“隐藏”“隐藏”在一类特殊的修饰反应，所谓的修饰反应指的是：目标天然产物结构中并不存在某种修饰基团，结构上分析无法推断出该步反应是否存在，但是在其生物合成途径中经历了该基团的修饰和修饰后的解离过程。往往这类“隐藏”的修饰反应有着新颖的酶催化机制和特殊的生物学意义，因此研究此类反应，对于我们认识天然产物生物合成途径的复杂性和多样性，为以后新酶反应机理的发现和利用生物合成途径的基因工程改造来获得新药打下一个良好的基础。本文对此类隐藏的修饰反应做了一个初步的总结，并以修饰基团的不同分为卤化、甲酯化、氨基酰化、脂肪酰化和磷酸化修饰5类（图1）。11.1

隐藏的卤化修饰反应

负责三元环丙基结构的形成

三元环丙基结构在有机化学领域以其结构的独特性占

生化反应机制还在Kutznerides生物合成途径中被发现，不过起始识别的底物则是L-异亮氨酸

［7］

。

*

22收稿日期：2013-03-02修回日期：2013-04-），作者简介：赵建萍（1965-讲师，主要从事药学应用与职业医学的研究。女，河南新乡人，

“隐藏”

赵建萍，反应等：天然产物生物合成途径中的

171

图1生物合成途径中含有隐藏反应的天然产物

类的PhyH相类似。通过晶体结构的分析和进一步的生化

2+

实验证实该结构域同样是一个Fe和α-酮戊二酸依赖的

异亮氨酸和L-别异亮氨酸作为起始底物形成除了以L-S-3-三元环丙基模块外，在2010年还报道了以3-羟-甲基戊

［8］

二酰（HMG）为底物提供碳骨架形成三元环丙基结构。

S-3-ACP（S-卤化酶，负责将聚酮链合成的3-羟-甲基戊二酰-HMG-ACP）催化修饰产生4-3-S-3-ACP氯代-羟-甲基戊二酰-（4-Cl-HMG-ACP）并进一步为后续的聚酮链β-分支途径（β-branch）的酶所识别，最后由一个位于CurF上的EＲ结构域催化，脱去一分子HCl并形成最终的三元环丙基模块

［8-9］

（图2B），。参与到骨架链的延伸当中去

Smith等发现在聚酮聚肽类杂合抗生素CuracinA生物合成S-3-基因簇中，存在3-羟-甲基戊二酰的一个生物合成途径。CurA和CurF是两个多结构域的复合酶系，其中CurA中含CoADiox-有一个特殊的植烷酰辅酶A双加氧酶（Phytanoyl-ygenase，PhyH）的同源结构域，而卤化酶在三维结构上与人

图2负责三元环丙烷模块形成的隐藏氯化反应

172

1.2

C-负责N-双吡咯的耦联

药物生物技术第21卷第2期

Mpy10和Mpy11，体内异源表达实验发现在缺少这2个酶任何一个的突变株不能够产生二聚的联吡咯Marinopyrroles，而只能够产生中间体单脱氧藤黄绿脓菌素（Monodeoxypyolute-orin）［14］，2个Mpy10和Mpy11单基因缺失突变株进行交叉回补也不能够产生Marinopyrroles，只有对应回补才能够产生Marinopyrroles。进一步实验发现Mpy10和Mpy11行使功14能需要Mpy1，一种黄素还原酶。通过体外构建Mpy10-等5个基因的多种组合异源表达控件，并喂养中间体单脱氧藤黄绿脓菌素最终证实Mpy10和Mpy11在Mpy1的存在下14，共同负责了双吡咯环的耦联反应，同时Mpy12-分别编码3个ABC跨膜转运蛋白，对Marinopyrroles的产生也是不可或缺的，有可能它们负责了联吡咯Marinopyrroles的释放。最终，根据一系列的体内实验，作者推测了通过卤化活化从而完成双吡咯环的耦联反应的机制（图3）。

，在天然产物生物合成研究

联芳环类化合物以其多变的化学结构和良好的生物学活性受到许多科学家的重视

［10］

中最常见的是含有联苯类结构的抗生素，如糖肽类家族抗生素万古霉素（Vancomycin）或二型聚酮抗生素放线紫红素等

［11］

。这类联芳环结构通常是以碳碳键（C-C）或者碳氧键

［12］

（C-O）相连，由一个细胞色素P450氧化酶负责催化形成并控制其区域和立体选择性

Moore课题组报道了。最近，

N）连接的双吡咯环的耦联反应，一种新颖的碳氮键（C-不同于利用细胞色素P450氧化酶催化，而是由一种独特的隐藏卤化反应来介导完成

［13］

。

Moore等首先克隆了Marinopyrroles的生物合成基因簇，体内实验证实该类化合物的骨架是由几个杂合聚酮非核糖体聚肽合成酶合成的，基因簇内含有两个黄素依赖的卤化酶

图3

2

隐藏的脂肪酰化修饰反应

C-负责N-双吡咯耦联的隐藏氯化反应

的脂肪酸。这步起始的脂肪酰活化对整个SaframycinA骨架合成是必需的，后续的结构基因只能够识别脂肪酰活化C的蛋白上完成SaframycinA的装配的底物，从而在SfmA-流程。当核心骨架从NＲPS装配线释放下来之后，末端的起始脂肪酰模块随即被水解下来（图4）

［17］

天然产物抗生素中有许多含有脂肪酰修饰模块，如酯肽类抗生素家族抗生素通常含有一个脂肪酸起始模块，参与到抗生素骨架的生物合成中

［15］

。以达托霉素（Daptomy-

。

cin）为例，它是由非核糖体聚肽合成酶催化形成环肽骨架，但是其起始模块则是由一组脂肪酸合成酶催化形成的十碳脂肪酰结构域

［16］

。但是最近有报道在抗生素Saframycins

和Xenocoumacin生物合成途径中，存在一种特殊的隐藏脂肪酰化修饰反应进而活化后续结构基因以合成抗生素骨架的机制

［17-18］

。

以SaframycinA生物合成为例，在2008年由唐功利课题组首先报道了SaframycinA的生物合成基因簇，进一步的酰基化结构域（Adomain）体外底物生化测活发现SfmAPCP蛋白中的起始双结构域AcylcoenzymeAligase（AL）-SfmA以及对SaframycinA的骨架生物合成似乎是多余的，

SfmB和SfmC的其余Adomain正好对应识别SaframycinA骨架的所有组成模块

［19］

。随后在2010年由Oikawa报道发

图4

SaframycinA生物合成途径中隐藏的脂肪酰化反应

PCP双结构域能够现起始的AcylcoenzymeAligase（AL）-识别十二碳至十六碳的脂肪酸为底物，最适底物为十四碳

“隐藏”赵建萍，反应等：天然产物生物合成途径中的

Xenocoumacin是另一例报道的在其生物合成途径中含有隐藏的脂肪酰活化修饰的抗生素。Xenocoumacin的生物合成基因簇首先在2009年被Forst等报道，发现其骨架是由杂合聚酮聚肽合成酶催化形成的

［20］

173

基因StnB1同时积累了淡紫醌菌素（Lavendamycin）和甲酯化淡紫醌菌素，而体外实验则初步证实甲酯化淡紫醌菌素2的最适底物，应该是双氧化酶StnB1-暗示需要一步甲酯化反应将中间体淡紫醌菌素进行甲酯化。随后进一步的体内和体外实验发现StnF2，一个亮氨酸羧甲基转移酶同源蛋白，能够催化淡紫醌菌素的末端甲酯化。然而最终产物链黑菌素末端羧基并没有甲酯化。随后作者又关注了基因簇中的一个羧酸酯酶StnA，并通过体内实验证实了甲酯化淡2步甲基化和一步羟基化反紫醌菌素在经历了开环反应、

应后，被StnA水解释放出游离的末端羧基（图5A）

［21］

。分析发现基因簇

中的XcnG基因编码一个双结构域蛋白，其中N端是一个壁膜间隙肽酶同源蛋白（含有一段信号肽序列），而C端则是一个跨膜结构域。进一步的研究发现敲除基因簇中的XcnG基因，1和2的产生能突变株丧失了Xenocoumacin-E，力，但是积累了5个新的中间产物PrexenocoumacinsA-结构鉴定发现这5个中间体结构起始末端是5个不同的脂肪酰取代基。生化实验证实XcnG能够催化PrexenocoumacinB产生少量的Xenocoumacin-1，并且C端的跨膜结构域对XcnG的活性是必需的，这证实了XcnG负责了起始末端脂肪酰取代基的水解

［18］

。

同样的甲酯化修饰在硫链丝菌素和生物素的生物合成途径中都有报道。在硫链丝菌素生物合成途径的研究中，体内和体外实验证实了TsrB负责了甲酯化中间体的水解

［22］

。同时作者还关注了XcnM和XcnN，同时作者发现在另一个硫肽家族抗生素Siomycin基

［25］

这两个蛋白，分别编码脂肪酸去饱和酶和脱氢酶。生物转1化实验证实了XcnM和XcnN能够负责将Xenocoumacin-2。将这两个基因与XcnG共同进行转化成Xenocoumacin-E.coli转化实验发现它们能够催化PrexenocoumacinB产生Xenocoumacin-1和2。进一步证实了Xenocoumacins生物合成途径中含有一个隐藏的脂肪酰化修饰途径，而XcnG负责了该脂肪酰取代基的水解和化合物的释放3

隐藏的甲酯化修饰反应

另一种隐藏的修饰反应是天然产物的羧基甲酯化修饰反应，这类反应已经有多例报道，分别在链黑菌素（Strep-tonigrin），503083B，硫链丝菌素（Thiostrep-核苷类抗生素A-ton）和初级代谢辅因子生物素（Biotin）的生物合成途径中出现

［21-24］

［18］

因簇中，含有一个TsrB的同源蛋白SioB，这暗示Siomycin生物合成中也蕴含着印个隐藏的甲酯化反应

。在Biotin

CoA）首生物合成中，起始合成分子丙二酰辅酶A（Malonyl-先即被甲基转移酶BioC所甲酯化，最后形成甲酯庚二酰-ACP后末端甲酯才被BioH所水解从而完成生物素的合成。而BioC负责的甲酯化对烷基链骨架的延伸是必要的

［24］

。

。对链黑菌素，硫链丝菌素和生物素的隐藏甲酯化反应的研究发现，其生物学意义则是甲酯化的中间体能够为接下来的生物合成途径中的酶所识别，从而完成一系列的修饰反应产生最终的天然产物分子。而在核苷类抗生素A-503083B生物合成中，隐藏甲酯化反应的目的又有所不同。CapS编码一个SAM依赖的甲基转移酶，生化实验证实它负责了中间体羧基末端的甲酯化，从而为进一步的CapW，一个β-内酰胺酶催化的酯键酰胺键交换反应提供底物（图5B）。在这里CapS催化的隐藏甲酯化的生物学意义不仅仅是后续酶识别价值化的底物用以修饰，而且起到了活化中间体末端羧基形成酰胺键的作用，从而揭示了一种全新的羧基活化的机制

［23］

。此类甲酯化修饰反应通常由一个甲基转移酶，

以腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体催化羧基末端的甲酯化，之后再由一个羧酸酯酶催化负责了甲酯的水解和羧基末端的释放。

以链黑菌素生物合成为例，体内敲除双氧化酶α亚基

。

图5链黑菌素（A）和A500359B（B）生物合成途径中隐藏的甲酯化反应

174

4

隐藏的磷酸化修饰反应

药物生物技术

［30］

第21卷第2期

。

亮氨酸的水解6

磷酸化修饰是另一种隐藏的修饰反应。2005年Donk课题组报道了二型羊毛硫抗生素Lacticin481中所隐藏的磷酸化修饰反应

［26］

总结与展望

多种多样的天然产物生物合成基因决定了天然产物的

。相比较非核糖体肽类抗生素，核糖体结构多样性，在对天然产物生物合成途径的研究中，科学家“隐们经常能够发现蕴含着新颖的酶学机制的反应步骤，而藏”的酶修饰反应都有着特殊的酶催化机制和生物学意义，值得我们进行深入研究。这不仅帮助我们在寻找新的酶催化机制，理解天然产物的结构多样性打下基础，还能够通过基因工程改造及组合生物合成来产生新化合物，为新药发现提供新的机遇和方法。

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肽类抗生素的生物合成途径相对简单。以Lacticin481生物合成研究为例，其中最为重要的修饰反应是前导肽引导下的模板肽中硫醚键的形成，由LctM，一个双功能合成酶催化半胱氨酸和丝氨酸/苏氨酸完成脱水和环化两步反应。在这个过程中，丝氨酸/苏氨酸并不是直接脱去一分子水形成α位双键，实验证实Lacticin481合成酶LctM首先将模板肽中处于活化位点的丝氨酸/苏氨酸的羟基以ATP为辅因子进行磷酸化，随后脱去一分子磷酸形成氨基酸α位双键（图6A）要作用

［27］

［26］

，并进一步介导硫醚键的形成。因此这种隐

藏的磷酸化反应在羊毛硫类抗生素的硫醚键形成中起到重

。

图6

Lacticin481生物合成途径中隐藏的磷酸化反应（A）

和CaerulomycinA中隐藏的氨基酰化反应（B）

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5隐藏的氨基酰化修饰反应

2012年，Salas课题组、刘文课题组和张长生课题组几

乎同时报道了联二吡啶类抗生素Collismycins和Caerulomy-cins的生物合成基因簇，并分别对其生物合成途径做出了不同的推测

［28-30］

。张长生等在对CaerulomycinA基因簇的

分析中推测CaerulomycinA的骨架是由杂合聚酮聚肽合成CrmA和CrmB共同催化完成的，酶CrmE，但是根据Caerulo-mycinA的组成模块进行分析后发现CrmB的模块似乎对CaerulomycinA的骨架合成是多余的。CrmL编码一个金属离子依赖的酰胺水解酶，敲除它后积累的中间体在Caerulo-mycinA末端羧基上修饰了一个亮氨酸，同时体外实验证实CrmL能够水解末端亮氨酸释放出吡啶环的羧基（图6B）。据此推测CrmB负责了多余亮氨酸模块的延伸，随后成熟的分子从NＲPS装配线上被释放下来，而CrmL则负责了该

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TheCrypticＲeactioninNaturalProductBiosyntheticPathways

ZHAOJian-ping1，XUFei2

（1.DepartmentofHealthSafety，ShanghaiVocationalManagementCollegeofTradeUnion，Shanghai201415，China；2．StateKeyLaboratoryofMicrobialMetabolism，SchoolofLifeScienceandTechnology，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200030，China）

Abstract

Naturalproductsarethemostimportantcomponentsinmoderndrugindustry.Inrecentyears，theresearchonnatural

productbiosynthesishasbecomemoreandmoredeepandaboutmorethanthreehundredantibioticbiosyntheticgeneclustershavebeencloned.Thecrypticreactionsreportedinnaturalproductbiosyntheticpathwayusuallyhavenovelenzymologymechanismsandbiologicalsignificances.Here，thisreviewsummarizesfivecrypticmodificationpatternsexistingindifferentantibioticsbiosyntheticpathways，includinghalogenation，fattyacylation，methylesterification，aminoacylationandphosphorylationmodifications．Thefunc-tionsandmechanismsofthesecrypticmodificationhavealsobeendescribed，showingsixdifferentreactionpatterns，inwhichthetwoimportantreactions，thecyclopropaneandtheN，C-bipyrrolemoietiesarecatalyzedbycryptichalogenation.Analyzingandsummari-zingthecrypticreactionsofnaturalproductbiosntheticpathwayscouldhelpusunderstandthestructurediversitiesofnaturalproducts，laythefoundationforourstudyofthemechanismofthenovelnaturalproductbiosynthesisandpavethewayfornoveldrugdiscoveryinfutureclinicuse.Keywords

Crypticreaction，Naturalproduct，Biosynthesis，Genecluster，Enzymecatalysis

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/u7u4.html