药物合成化学论文

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药物合成化学

论文题目：埃索美拉唑简介及其结构特征

1. 药物及相关药理知识介绍：

（1） 药物介绍：

埃索美拉唑(esomeprazole)，化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4- 甲氧基-3,5- 二甲基-2- 吡啶基) 甲基] 亚硫酰基] -1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液pH 大于4 的时间百分比为50％ ( 奥美拉唑为34％ )，对胃黏膜也有一定保护作用，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物

（2） 三联疗法根除幽门螺旋杆菌——治疗胃肠疾病的关键：

专家指出，正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制（胃酸、蛋白酶的分泌功能，不溶性与可溶性粘液层的保护作用，有规律的运动等），能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭。自从在胃粘膜上皮细胞表面发现了幽门螺杆菌以后，才认识到幽门螺杆菌几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶。goodwin把幽门螺杆菌对胃粘膜屏障在破坏作用比喻作对“屋顶”的破坏给屋内造成灾难那样的后果，故称为“屋漏”学说。

幽门螺杆菌感染的症状主要是反酸、烧心以及胃痛、口臭。这主要是由于幽门螺杆菌诱发胃泌素疯狂分泌，而发生发酸烧心，而具有胃溃疡疾病的患者，幽门螺杆菌更是引起了主要症状胃痛的发生，幽门螺旋杆菌能够引起慢性胃炎。所发生的主要临床表现有：上腹部不适、隐痛，有时发生嗳气、反酸、恶心、呕吐的症状，病程较为缓慢，但是容易反复发作。 幽门螺旋杆菌阳性的治疗方案包括两大类，基本上都是常用的药，一类是铋制剂为主的方案，如质子泵抑制剂。另一类是卫舒元复合益生菌的微生物学新方案，再加上两种抗菌素，最常用的是阿莫西林，再就是甲硝唑，我们常采用的方案就是这三种方案——三联疗法

2. 药物结构特征及相关化学性质

（1） 药物结构：

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合成路线可分为四步：吡啶环系的合成 ，苯并咪唑的合成 ，吡啶与硫醇偶联对接 ，手性催化剂不对称氧化或外消旋对映体拆分。

3. 相关问题的讨论

（1） 为何此药物需要制备成为镁盐形式 从药物制剂角度分析：

口服药物一般使用镁盐形式（三水结晶），其稳定性好（引湿性及化学稳定性），但溶解性较差，不可制备成注射剂型，不可压碎溶解服用（与含碳酸根的水中有沉淀）。

注射剂一般使用钠盐形式，一般做成冻干粉针，溶解性更好，无沉淀生成，但其相对稳定性较差。

从生化角度来说：

成盐后的胺类有机化合物易于结晶，成盐后增强药物碱性，辅助发挥药物药理功效，与体液渗透压的平衡，使药物吸收率增强。 从立体化学角度来说：

外消旋体与其单一对映体的物化性质并非相同，在熔点，沸点，溶解度上会有很大差异。例如酒石酸外消旋体在水中溶解度是206g/L.而其单一对映体在水中溶解度为1390g/L。由此推测：单一对映体的溶解度更大，所以将eso制成盐溶液使其（三水结晶）更好结晶析出。而对于奥美拉唑由于外消旋体溶解度较小，结晶较易，故不一定做成盐形式。

此论点为推测论点，因为无法找到确切的埃索美拉唑溶解性数据，故需进一步确凿。 （2） 芳香胺类化合物成盐有什么好处

由于吡咯，吡啶环上电子云密度低（N电负性较大），一般不易被氧化，尤其在酸性条件下，吡咯，吡啶成盐后氮上带有正电荷，吸电子诱导效应更强，使环上电子云密度进一步降低，对氧化剂稳定性增强。

增加溶解性，若吡啶，吡咯环上带有氨基，羟基，甲氧基等时，水溶性由于自身形成氢键而下降，影响与水分子的缔合。

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防止自身季胺化影响反应选择性 （3） 药物作用机制 通过两个方面达到药效：

弱碱性中心结合质子中和胃酸，瞬间降低胃环境中PH值。

胃酸催化使药物起效位点暴露，与控制质子泵的酶结合，使酶失活，抑制质子泵活性，使胃腺壁细胞少分泌胃酸。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/tv37.html