HMG-CoA还原酶抑制剂的合成(上)

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中国医药工业杂志 C iee o ra o h r c uias 0 4 3 1 hn s un l f ama et l 2 0,5(0 J P c ,,,,,,,,,,,,,j J f

综述与专论；‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘ -

H—o MG C A还原酶抑制剂的合成 ( 上)蔡正艳，宁奇，周伟澄∞(上海医药工业研究院，上海 2 0 3 ) 0 4 7

摘要：本文综述了近年来上市的全合成 H MG— A还原酶抑制剂药物的合成方法，主要叙述了含醛基、炔基、磺酰基、 Co 膦酸酯基或氨基官能团的侧链的制备以及这些侧链通过Wii— o r O l— oink O e nu n tgH moS ui K cesi lf a o等反应与芳杂环的缩合。 t￣ Y a i 关键词：HMG— A还原酶抑制剂：合成：综述 Co

中图分类号：R 7 . 92 6

文献标识码：A

文章编号：10—2 5 2 0 ) 00 2—6 0 18 5 (0 4 1—6 10

随着首个 HMG. o C A还原酶抑制剂洛伐他汀 ( v sa n ) 1 att,1的上市，他汀类降血脂药物已日益 o i受到重视，继而上市的有辛伐他汀 ( i a tt, smv sai n 2、普伐他汀钠 (rv s t o im,3、氟伐他 ) pa at i sdu an )汀钠 ( l v sa i o i m,4 fu a t t s d u n )、阿托伐他汀钙 ( t r a t tn a c U,5 a o v s a i c l i m )、瑞舒伐他汀钙 ( sv s t l u r u at i c c m,6、匹伐他汀钙 (i vs t o an a i ) pt at i a an c lim,7,结构式见图 1 acu )。另有 9个化合物处于临床或较深入的临床前研究。这类药物都带有含H。、/^\。。 o

两个手性碳原子的侧链 3 5二羟基戊酸盐 (内，.或 酯),通过另外一个碳碳单键或双键与母环 (全合成药物母环均为芳杂环 )接。除了 4是一对对映体连外，它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其其手性碳原子立体构型是 (R5 ) 3,;若侧链通过碳碳单 s键与母环连接，其手性碳原子立体构型是 (R5 ) 3,。 R一

本文主要从侧链的构成以及侧链和芳杂环的缩合两

个方面这类药物的合成方法进行了大致介绍。

1侧链的合成侧链的合成

至少应解决两个问题：1引入能与 )芳杂环缩合的官能团：2手性碳原子的立体构型。 )

3位和 5位碳原子的立体构型主要通过两种途径引 . .

入：①用硼烷化合物对羰基进行立体选择性还原； ②利用底物结构中的不对称因素，诱导产生新的手性。本文按侧链官能团分类，分别进行阐述。1含醛基的 6 . 1碳侧链

收稿日期：2 0—02 0 3 1— 3

作者简介：蔡正艳 ( 9 9 1 7 ),女，博士研究生，专业方向：降血脂药物的合成。1e:02l 5 51 6 0× 2 0 'l一5 4 0 2

含醛基的6碳侧链是H . o MG C A还原酶抑制剂类药物合成中常用的侧链类型之一，文献报道了多种合成方法。

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11 K p等[用间三苯酚 () _ ae— i化氢化 . 1 aa 1 .] 8￣ R n yN催还原，纯化得顺式产物 9收率 3 ) ( 5,再经氯化叔丁基二苯基硅 (P— 1硅烷化 ( S BC)收率 4 )伽得 0、氧化

行了改进，可得到 1 4的单一异构体，在一 7℃下， 8 l在手性胺[ S) (cc一甲基二苄基氨基锂] 1 (,一OO)二 ,、氯化三甲基硅烷 (MS 1作用下，对映体选择性脱 T C)

酮 l( 1收率 9 ) a y r iie氧化得到 1 ( 3,B e e— lg r伽 Vl 2收 率 7%) 7,内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开并成甲酯 (3定量收率) 1,经氧化后得 1 ( 4收率 9%) 5的一对对映体 E。H n a 2 o d等对上述方法进 3 E 3 2

氢得 1收率 6 5( 2%),再用臭氧和三苯膦氧化、 N B 原、甲酯化和 S e aH还 wr n氧化得到单一异构体

1( 4 4步连乘收率 4 .%) 1 3,以 l计收率为 2 .%, 1 56见图 2。

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图2

1 . yma .2 1 H a等以7苯基一，二氧代一6 )庚烯一 3一 5 (E一

5%) 6,再以丙酮缩二甲醇保护羟基 (收率 9%) 2后氧化烯键得到 (,‘

E一9 8%) 3 5, ) 1 ( 3,见图 3 6。e;。

酸甲酯 (6,在 T F甲醇中用 E2 O/ B 4 1) H/ t Me B Na H还原羰基得到一对对映体 ( R, S,E) 1收率 3‘‘ 5 6一 7(.

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图3

II ri 以三乙酰氧基一一 .3 Wae g . n D葡萄烯糖 (O与钠 2)

S B C保护羟基、脱羟基保护、氧化制得 2,见 P—1 9

和乙酸汞作用得到反式加成产物 2,再经还原、仲 1醇用三苯甲基保护、脱水得到 2,LA H开环后用 5 il4OA OCH2, 1,

图 4 9与芳杂环缩合后再经脱甲基、氧化、脱保。2护基后可制得单一异构体的内酯化合物。

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1 . h n㈦以L (一 .4 1 C e等一一)苹果酸 (0经甲酯化后用 3)

经还原 ( t/ a H/I 2 t O/ a 1 )收率 E3 N B 4 2或E2 Me N B- ( B IO -] 3 1 48%,式异构体含量 9 ) P— I 0顺 8、S B C保护羟基 (收

三氢化硼一甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还原一个酯基得 3 ( 2 2步收率 8 .%) 27,三苯甲基保护羟基得

率 8 .%) 78、三氟乙酸脱三苯甲基 (收率 8 .%) 36、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体 1 ( 4收率 9 ,含 0量 9 8%),见图 5 l一。CH .

3( 3收率 8 ) 5,水解、与 G in r试剂 3 r ad g 5反应得 3( 6收率 4%) 0,或 3 3经 C asn酯缩合得 3,再 li e 6

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E3/ a H I O或 E2 O/ a H立体选择 t N B JI 2 B - 2 t Me B 4 B N

因受位阻影响，Na H提供的氢负离子优先从螯合 B环的上方进攻羰基，再用 H 0脱硼，主要得到两个 zz羟基处于同侧的异构体 3。 7

性还原 p羟基酮得二醇化合物，其机理如图 52一 -所示。3 6与硼一螯合剂 E, t B形成六元环中问体 3, 9

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图 52 .

1 . ia a l将 D (酒石酸二异丙酯 (3先 .5 ym等 9 1 H 一一) 4)

4中两个羰基的区域和立体选择性与反应过程中形 5成的过渡态 ( 62有关。图—)

用氯化叔丁基二甲基硅烷 (MD TC )护羟基 ( S B .I保收率 8%) 8,在氢化钠和正丁基锂作用下，低温与乙

DI A B L与 4 5螯合，形成六元环过渡态，因两个叔丁基二甲硅基空问位阻较大，处于0 c键可减少空间排斥力；在 1羰基和 6羰基之间存在偶极排斥一一力，形成过渡态 5有利于消除空间排斥力和偶极排 2斥力。 I A D B L提供的氢负离子主要从 1羰基的反面一进攻 6羰基，得到单一异构体 4。一 6

酰乙酸叔丁酯缩合得 4 ( 5收率 7%) 4,经二异丁基氢化铝 ( I A ) t O/ a H步还原得 4 (步 D B L和E2 Me B 4 B N 2

72

收率 4%) 5,再经保护羟基、氟化四丁基铵 (B F TA)脱硅烷基和高碘酸钠氧化得到 5 (步收率 8 ) 03 3,见图 61以 4—, 3计总收率 1 .。 58 试验发现直接用N B n t O的Me H T F a H/ 2 Me EB O—H 体系还原 4 5的两个羰基，立体选择性差，但若先用 D B L还原一个羰基，再用 E2OMeN B 4 IA t B/ a H还

1 . ia等用 (一 . 6 y ma 1 H一)樟脑 (3和 1萘溴化镁 5)一 (4缩合得 5,氯化消除 HC得到 5,再经硼氢 5) 5 I 6化一氧化、吡啶盐酸盐三氧化铬氧化和 LAl i H还原

原另一个羰基，立体选择性较好。其中 DI AL对 B

得到 5,以 5计收率 8%。5 7 4 . 2 7经酯交换得 5 ( 8收

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一。率 9%)9 2 E、氧化双键得到 1 (] 9收率 9%) 9 0[的单一]异构体。此外 5 8也可与 6…]合，经还原、水 4缩解及成盐得到 7,见图 7 。

率 9%) 8,在氢化钠和正丁基锂作用下，与Ⅳ_甲氧

基—.Ⅳ甲基苯乙烯甲酰胺 (9缩合得 6 ( 5) o收率 2%) 6, 再经选择性还原得 6 ( 1收率 5%)碱水解后与重氮 7,甲烷成酯得 6 ( 2收率 8%)、保护羟基得 6 ( 7 3收]l IlII llYT

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图 7

1含炔基的 7 . 2碳侧链 T k h si…] ( )2 (丁基二甲硅烷乙炔 aa ah等以尺一一叔基 )氧乙烷 ( 5在 K N一环 6) C乙醇 .酸盐缓冲溶液磷

1含磺酰基的 6 . 3碳侧链 B o fc rr 2以手

性 K n k醇 7 rdu he] C等 x a e a 2为原料，在二异丙基乙胺参与下于一 3℃用三氟乙酸酐酯化 0

(H 7中选择性开环得 6 (8,经 B ae p ) 6 5%) l反应得 z 6( 7收率 6%) 0,再经选择性还原得 6 ( 8收率 8%) 2、 脱硅烷基 (率 8%)羟基保护 (收 1和收率 9%) 7 5得 O ( 8,总收率 2%。图 ) 2

后与 1苯基一H.一 1四唑 .一醇 ( S缩合，再用 5硫 R H) ( H46 O7 4 4 O H O2化得到 7 (率 N ) Mn O2 H2/ 2氧 5收7 4% ),见图 9。

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1含膦酸酯基的 6侧链 . 4碳

晶后得到 (,一9收率 6 ) 3 2 7( ) 1,水解成酯得 () 一

一 8收 9 8 7b 锂 (7在低温下反应得到 7 (率 9 ,7 a: 8 7)= 9: ) 1,用 P O 2 d( H)/化氢解脱苄基，重结 C催

K n ie1等用酸酐 7与 () (扁桃酸苄酯 o ok￣ E 3 6 S一一)

8,再经缩合、内酯化和水解成酯得到 8,以 8 O 3 O计收率 5 ,见图 1。 5 0

1含氨基的 7 . 5碳侧链 B tr ul 等用 1一 eE¨,庚二烯一一 (4与正丁基 6 4醇 8)锂、二氧化碳和碘作用得到一对对映体 8,无需纯 5化直接在碱性条件下得到 8 ( 6收率 7 ) 0,经 K N C 开环和羟基保护得 8 ( 8收率 3 ) 3,氧化烯键得醛 8 9(收率 8 . ) 2 ,再将醛基氧化成羧基，继而经羧基 6

PT O/— s H无水丙酮条件下，由 8 5制得缩酮 9 ( 3收率9 )与 K N反应 15得到 8 ( o, C 2h 8收率 7~8 ) 5 0,

再经间氯过氧苯甲酸 (— P A和高碘酸氧化得一对 mC B )对映体 8 9,见图 1

。 1 B o e[]以 9 r w r￣等 6 6经酯缩合、脱硅烷基得 9, 7选择性还原和羟基保护得单一异构体 9,3 1步收率为 6 ~6 ;或以 7 0 5 2为原料，在碱性条件下，

酯化、氰基还原得到一对对映体 9。R dE3发现 2 al5等 1上述合成路线中，8制备 8 5 6收率只有 5 ~6, 0 0达不到文献报道的 7%,且 8纯度仅 8;8 0 6 0 7制

与 4氯苯磺酰氯酯化得 9,氰化得 9,2步收率一 5 18~9 ,见图 1。 5 0 1

备 8收率只有 3%,于是对这条路线做了改进，在 8 0

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下篇见本刊第 1期。 1

聚合物胶束药物传递系统的研究进展徐晖，丁平田，王绍宁，邓意辉，郑俊民(阳药科大学药学院，辽宁沈阳 1 0 1 )沈 0 6 1摘要：综述了聚合物胶束的自组装原理和结构、制备方法、体内过程和应用等。与传统的表面活性剂胶束比较，聚合物胶束具有良好的生物相容性和稳定性、较长的体循环时间，尤其在经过表面修饰后，还可有靶向和定位传递作用。 关键词：聚合物胶束：自组装；药物传递

中图分类号：R 4 93

文献标识码：A

文章编号：10 -2 5 2 0 ) 00 2—5 0 18 5 (0 4 1—6 60

高分子聚合物的自组装 (ef s mbe,如胶 sl as l - e )束、囊泡、微乳和单分子层等是近年来蓬勃发展的研究领域之一。与低分子表面活性剂类似，某些聚合物在一定条件下能自组装形成不同形态的胶束，为获得新型功能纳米颗粒提供了新途径，有望在药

应用[4 t] -。本文综述了含药聚合物胶束的自组装原 -理、制备方法、体内过程及在药物传递中的应用。 1胶束和聚合物胶束载体的特点胶束 ( cl ) mi l指在溶液中由若干溶质分子或离 ee子缔合形成的肉眼不可见、以疏水基团为内核、亲

物和基因传递、纳米反应器、疾病诊断等方面得到收稿日期：2 0—4 1 0 30— 6

水

基团为外壳的分子有序聚集体。在内核与外壳之间的 C:团构成了栅栏层 (ai d s。亲水链相 H基 p l ae) s斥和疏水链相吸是表面活性剂胶束形成的主要驱动力。胶束通过两个过程迅速解离和重新形成：一是一

作者简介：徐晖 ( 9 2,男，副教授，博士，从事缓释制剂和 17 )药用功能聚合物的研究。Te: 0 4.38 7l l 2 2 43 l× 3 6l 6E. a l m i:xu u ma l 2l n.o h i i@ c t m

个胶束放出、又结合一个表面活性剂分子的微秒

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/tuai.html