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密 级： LULIANG UNIVERSITY

毕业论文（设计）

题 目: 顺反铂加成反应的立体化学解析

系 别: 化学化工系 专业年级: 化学2011级

姓 名: 李恒杰 学 号: 20110706214 指导教师: 王 炎 副教授

2015年05月23日

背白

原 创 性 声 明

本人郑重声明：本人所呈交的毕业论文，是在指导老师的指导下独立进行研究所取得的成果。毕业论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本声明的法律责任由本人承担。

论文作者签名： 日 期：

关于毕业论文使用授权的声明

本人在指导老师指导下所完成的论文及相关的资料（包括图纸、试验记录、原始数据、实物照片、图片、录音带、设计手稿等），知识产权归属吕梁学院。本人完全了解吕梁学院有关保存、使用毕业论文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权吕梁学院可以将本毕业论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本毕业论文。如果发表相关成果，一定征得指导教师同意，且第一署名单位为吕梁学院。本人离校后使用毕业论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为吕梁学院。

论文作者签名： 日 期： 指导老师签名： 日 期：

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摘 要

铂配合物是广泛应用的抗癌药物。通常认为，药物与靶分子的相互识别的关键活化步骤是药物分子的水解。尽管新型非经典反铂具有极强的药物活性,甚至可抑制、杀伤一些对顺铂有明显抗药性的肿瘤细胞,但是关于它的水解机理的理论研究未见报道。

本论文应用前线轨道理论比较顺反铂的能量，应用密度泛函理论PBE1PBE方 法及溶剂化模型计算具有空间位阻的非对称反铂抗癌药反-异丙胺·间羟甲基吡啶·二氯铂的水解反应机理。在GaussView界面下搭建反应物结构，用Gaussian软件对其进行优化。然后，合理猜想中间体结构，优化后利用中间体寻找到了过渡态并进行优化。以上优化均分别采用B3LYP和PBE1PBE泛函，在SDD+6-31G基组下进行计算。最后利用Origin软件绘制了反应过程的能量变化图。结果表明，新型非对称反铂的能量高于传统顺铂的能量，更稳定。在优化铂类药物时PBE1PBE法比B3LYP法用时更短，能量更低。由于空间效应，水分子从垂直于Pt平面四边形配 位的方向进攻，其水解反应为水的H，O原子分别与Cl，Pt原子形成平面四边形结构 的协同作用结果，Pt的5d电子和Cl的3p电子分别向水的H—O反键轨道离域，O 的孤对电子向 Pt 的价层空轨道或 Pt—Cl 反键轨道离域， 速率决定步骤经过一个近似三角双锥的过渡态完成．随着反应的进行，离域效应增强，Pt与O作用增强，而Pt—Cl键减弱。溶剂化效应使两步水解反应的各反应物、生成物和过渡态的能量较气相时低。

关键词：反铂抗癌药物；前线轨道理论；密度泛函理论；水解反应；反应机理； 溶剂

化

效

应

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Abstract

Platinum compounds are widely used anticancer drugs.Though novel trans-platinum drugs with bulky aliphatic amine ligands , planar heterocycle amine ligands or nonplanar heterocycle amine ligands efficiently improve its antitumor activity even including tumor cells resistant to cisplatin , little theoretical investigation has been found to our knowledge . In this dissertation, we focus on the hydrolysis mechanism of these novel non-classical trans-platinum complexes.

In this thesis, we use the frontier orbital theory to compare the energy of cisplatin and platinum.The hydrolysis process of the anticancer drug trans-[Pt(Ⅱ)Cl2(i-pra) ( hmp)] with steric hindrance was investigated by density functional theory at PBE1PBE level and CPCM model．At the GaussView interface, the structure of the reactants is built, and the structure of the reactants is optimized by Gaussian software.Then, the structure of intermediate was guessed reasonably and optimized. The transition state was found by this intermediate. All of the above work was done respectively by the B3LYP method and PBE1PBE method under the level of SDD+6-311G. Finally, the figure of the energy change of the reaction was drawn using Origin software.The results exhibit that the energy of the new type of asymmetric trans platinum is higher than that of the conventional cisplatin and is more stable.PBE1PBE than B3LYP with a shorter time in the optimization of platinum drugs, lower energy.Water molecules attack the Pt and Cl atoms perpendicularly to the quadrangular coordinate plane of Pt due to the steric effect.The hydrolysis is the synergistic effect of the H，O，Cl and Pt atoms，acting as the 3p( Cl) →σ* ( H—O) ，5d( Pt) →σ* ( H—O) ，LP( O) →LP* ( Pt)and LP( O) →σ* ( Pt—Cl) delocalizations．The transition state is an approximate Trigonal- bipyramid geometry．In the processing of hydrolysis，the delocalization effect and the strength of Pt—O bond increase， while the strength of Pt—Cl bond decreases．Due to the solvent effects，energies of every reactant，transition state and product of the first and second hydrolysis are lower than those of the gas phase.

Key Words: trans-Platinum anticancer drug;Frontier orbital theory;Density functional theory;Hydrolysis reaction; Reaction mechanism; Solvent effect

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目 录

第1章 绪 论 ........................................................ - 1 -

1.1 各种软件概述 ................................................. - 1 -

1.1.1 Gaussian软件的发展和功能 ............................... - 2 -

1.1.2 GaussView，CCDC，Origin等软件的功能 ............. 错误！未定义书签。 1.2 理论和计算方法概述 ........................................... - 3 -

1.2.1 前线轨道理论 ........................................... - 3 -

1.2.2 密度泛函方法 ........................................... - 4 - 1.3 顺、反铂配合物水解机理概述 ................................... - 3 -

1.3.1 铂配合物研究的意义 ..................................... - 3 - 1.3.2 铂类药物的水解反应式 ................................... - 4 - 1.3.3 理论化学对顺反铂水解机理的研究现状 ..................... - 4 -

第2章 搭建结构和优化 ............................................... - 4 -

2.1 反应物、产物分子结构搭建 ..................................... - 6 - 2.2 结构优化 ..................................................... - 6 -

2.2.1反应物、产物结构优化 ................................... - 18 - 2.2.2中间体结构猜想及优化 ................................... - 18 - 2.2.3 寻找过渡态 ............................................ - 15 - 第3章 计算结果分析与讨论 ........................................... - 1 -

3.1 反应物、产物两种方法优化比较 ................................. - 1 -

3.1.1 反应物优化比较 ......................................... - 2 - 3.1.2 产物优化比较 ........................................... - 3 - 3.2 中间体、过渡态优化结果 ....................................... - 3 -

3.2.1 中间体优化结果 ......................................... - 4 - 3.2.2 过渡态优化结果 ......................................... - 4 -

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3.2.3 小结 ................................................... - 4 - 3.3 绘制反应过程的能量变化曲线图 ................................. - 6 - 3.3.1绘制反应能量变化图 ..................................... - 18 -

3.3.2小结 ................................................... - 18 -

第4章 结 论 ....................................................... - 19 - 参考文献 ........................................................... - 22 - 致 谢 .............................................................. - 22 -

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第1章 绪 论

全世界每年因癌症死亡的人数约占所有死亡人数的八分之一[1]。它可以发生于人 体里不同的细胞和组织器官,构成了一百多种不同形式的疾病。癌症的治疗主要有四种 形式:(l)手术治疗,(2)放射疗法,(3)免疫疗法,(4)化学治疗(药物治疗)。在癌细胞已 经扩散到全身的情况下,手术治疗是不可行的；而放射疗法杀死的不仅是癌细胞还有正常的人体细胞；免疫疗法则由于其还未成熟,应用情况受限。因此,目前在很大程度上对癌症仍是以化学药物治疗为主[2]。

时至今日,化学疗法已经可以治愈多种癌症[3],在所有的抗癌药物中金属药物[4],5]扮

演着重要的角色。自20世纪70年代发现顺二氯·二氨合铂( Ⅱ)具有抗癌作用以来[6]， 铂类药物已成为使用最广泛的抗癌药物。其抗肿瘤机理研究发现，药物进入体内先水 解[7-9]再与肿瘤处的 DNA作用[10,11]以抑制肿瘤生长。第一代铂类药物顺铂对头颈部癌、 小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、睾丸癌及神经细胞瘤等的治疗都有较好效果[12,13]， 但顺铂的化学疗法有恶心及肾、耳、神经毒性等毒副作用。为克服上述缺点，开发了 多种结构类似顺铂的铂金属配合物药物，其溶液中的性质得到有效改善，毒副作用较 第一代的顺铂有所降低。

在实验中，人们发现顺铂的反式类似物trans-［PtCl2(NH3)2](反铂)比顺铂的动力 学活性强，更易失活且无抗癌活性[14]。但一些具有空间位阻的反式铂配合物可减缓其 溶液中的水解速率，在体外和体内测试也表现出抗癌活性。如 Farrell 等[1[5]-18]合成了 一系列具有抗癌活性的[Pt(Ⅱ)Cl2( L )( L')］反铂配合物( L和 L'为 NH3、吡啶、N- 甲基咪唑、噻唑及喹啉等杂环)。Montero 等[19,20]测定了配体为异丙胺、二甲胺和丙胺等不同脂肪胺的反铂配合物的抗癌活性，发现其抗癌活性与顺铂相当，有的甚至强于顺铂,且对顺铂具有抗性的肿瘤仍具有较好活性。尽管新型非经典反铂具有极强的药物活性,但主要还处在实验阶段对其活性的研究。

近几年里,高水平的量子化学已经渗透到许多研究领域,而且在这些研究领域中所 起的作用越来越重要,在铂抗癌药物与生物大分子活性片断相互作用的研究中越来越多的运用量子化学。基于理论研究从分子水平上研究铂抗癌药物与DNA作用的热力学及动力学性质,揭示其作用机理,指导新型高效、低毒抗癌药物的研究。

就我们了解国内外鲜有对新型非经典反铂抗癌药物水解机理的理论报道,并且水 解反应被认为是铂抗癌药物活化反应的关键。基于这一点,我们决定运用量子化学方法中的密度泛函理论,选择合适的基组,对Francisco 等[17]合成的具有空间效应的不对称

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反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂在溶液中的水解反应势能面。

1.1 各种软件概述

徐光宪院士说过“进入21世纪以来 ,计算方法与分子模拟、虚拟实验,已经继实 验方法、理论方法之后,成为第三个重要的科学方法,对未来科学与技术的发展,将起着 越来越重要的作用。很多软件可以在Windows下使用,为广大的科研工作者使用软件 提供了方便。这些软件包就是量子化学方法的软件包,如: MOPAC、Zindo、Gaussian、 Dmol3,和 Games、CASTEP等。其中,MOPAC和Zindo基于半经验算法;Gaussian和 Games基于Hartree-Fock方法,但现在均已加入了密度泛函(DFT)方法;DMol3和 CASTEP是近年来发展起来的基于DFT算法的量子化学软件包。许多化学家和化学工 程师使用分子设计 ,用计算结果补充或者代替部分实验 ,以节省时间和经费资源。

1.1.1 Gaussian软件的发展和功能

Gaussian软件是量子化学计算的专业软件，它是利用量子化学的原理以数值方法 来预测化学分子的性质。Gaussian软件的代码最初由理论化学家、1998年诺贝尔化学奖得主约翰·波普爵士编写，其名称来自于波普在软件中所使用的高斯型基组。他从20世纪70年代开始发展Gaussian程序供学术界使用，在80年代成立Gaussian公司发售Gaussian软件。该软件最初版本为Gaussian 70，四十多年历史中先后有12种版本，目前最新的版本是Gaussian 09。不同的版本都较之前进行了改进，不论是在功能上还是运算效率上都有了一定的提升。

Gaussian 03对ONIOM做了重大修改，能够处理更大的分子（例如，酶），可以研究有机体系的反应机制，表面和表面反应的团簇模型，有机物光化学过程，有机和有机金属化合物的取代影响和反应，以及均相催化作用等。Gaussian 03扩展了化学体系的研究范围，它可以用周期性边界条件的方法（PBC）模拟周期性体系，例如聚合物和晶体。PBC技术把体系作为重复的单元进行模拟，以确定化合物的结构和整体性质。例如，Gaussian 03可以预测聚合物的平衡结构和过渡结构。

Gaussian 09相较于03版本也有了新的功能和计算方法，如新的PCM溶剂化算法能使能量成为核坐标的连续函数，用四点差分而不是默认的两点差分计算数值频率，具有更好的精度和数值稳定性。另外，Gaussian 09在效率上也有改善，如HF和DFT对大分子的频率计算更快，半经验、HF和DFT的频率计算可以在中间计算阶段重新开始等。

Gaussian 是应用最广泛的半经验计算和从头计算量子化学软件。可以研究的内容包括: 分子能量和结构 ,过渡态的能量和结构 ,化学键以及反应能量 ,分子轨道 ,偶极矩和多极矩 ,原子电荷和电势 ,振动频率 ,红外和拉曼光谱 , NM R,极化率和超极化率 ,热力学性质 ,反应路径。 计算可以模拟在气相和溶液中的体系 ,模拟基态和

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激发态 ,对周期边界体系进行计算。

本文以顺反铂的水解机理为例，利用Gaussian软件进行反应机理研究的主要计算、分析步骤。

1.1.2 GaussView，CCDC，Origin等软件的功能

Gview是一个专门设计与Gaussian配套使用的软件，其主要用途有两个：构建高斯的输入文件和以图的形式显示高斯计算的结果。除了可以自己构建输入文件外，Gview还可读入CHEM3D，HYPERCHEM和晶体数据等诸多格式的文件。从而使其可以与诸多图形软件连用，大大拓宽了使用范围。现在比较常用的有GaussView3和GaussView5。

本文应用GaussView搭建各种物质的结构，查看前线轨道能量。

CCDC即英国剑桥大学的剑桥晶体数据中心（CCDC）自1965年起就从事晶体数据的收集、整理与数字化工作。CCDC剑桥结构数据库是该中心同美国Brookhaven国家实验室合作的成果，基本上包括已发表的所有原子个数(包括氢原子)在500以内的有机及金属有机化合物晶体数据，并对收集的数据进行严格评审。该数据库还包括功能完整的应用软件，不仅具有数十种查询化合物的方法，还提供了分子结构信息统计方法和三维图像演示方法，以帮助研究人员寻找、观察、分析和总结有关的化合物信息。

本文应用CCDC软件数据库查找一种新型非对称反铂药物的结构，分析得到的数据并将结构导入GaussView中。

Origin为OriginLab公司出品的较流行的专业函数绘图软件，是公认的简单易学、操作灵活、功能强大的软件，既可以满足一般用户的制图需要，也可以满足高级用户数据分析、函数拟合的需要。Origin具有两大主要功能：数据分析和绘图。Origin的数据分析主要包括统计、信号处理、图像处理、峰值分析和曲线拟合等各种完善的数学分析功能。准备好数据后，进行数据分析时，只需选择所要分析的数据，然后再选择相应的菜单命令即可。Origin的绘图是基于模板的，Origin本身提供了几十种二维和三维绘图模板而且允许用户自己定制模板。绘图时,只要选择所需要的模板就行。用户可以自定义数学函数、图形样式和绘图模板；可以和各种数据库软件、办公软件、图像处理软件等方便的连接。

本文应用Origin软件绘制了反应过程的能量变化图。

1.2 理论和计算方法概述

1.2.1 前线轨道理论

前线轨道理论，是一种分子轨道理论，是日本理论化学家福井谦一赖以成名的理

论，这一理论将分子周围分布的电子云根据能量细分为不同能级的分子轨道，福井认

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为有电子排布的，能量最高的分子轨道（即最高占据轨道HOMO）和没有被电子占据的，能量最低的分子轨道（即最低未占轨道LUMO）是决定一个体系发生化学反应的关键，HOMO和LUMO便是所谓前线轨道。大多数化学反应容易在不同的反应物分子的HOMO和LUMO最大重叠的位置和方向上发生。前线轨道理论可以应用于致癌，抗癌等很多领域，解释一些实验事实。

1.2.2 密度泛函方法

密度泛函理论，Density functional theory (DFT) 是一种研究多电子体系电子结构的量子力学方法。密度泛函理论是计算化学领域最常用的方法之一。DFT所描述的电子气体交互作用被认为是对大部分的状况都是够精确的，并且它是唯一能实际有效分析周期性系统的理论方法。如通过密度泛函理论可以计算体系中物质的性质，借以比较各种近似理论，从而验证理论的正确性；可以模拟现代实验方法还无法考察的现象与过程，从而提出新的理论；可以分析化学反应的反应机理、预测激发态和过渡态的几何构型等，从而深入探究反应本质；可以替代以往的传统实验手段而进行新材料的设计等。

B3LYP和PBE1PBE是密度泛函里的两种不同的方法。B3LYP是迄今为止使用最广泛的泛函之一，适用性好。而PBE1PBE是另一种泛函。

为了得到精确的能量，本论文中铂用改进的SDD基组，其它原子用 6-311++G(3df，3pd) 基组来计算各物质分别在溶液中和气态中的能量。上计算均采用 Gaussian 09 软件完成。

1.3 顺、反铂配合物水解机理概述

由于顺、反铂抗癌药物在临床中对癌症有很好的治疗效果，因此科技工作者们对

研究顺、反铂配合物的水解机理产生了很大的兴趣。目前对于铂类水解机理的研究大多停留在实验研究阶段，鲜有从理论方面入手，应用量子化学理论和计算机的辅助来对其进行研究。

1.3.1 铂配合物研究的意义

在抗癌机理的研究中，DNA被认为是顺铂作用的主要靶分子，顺铂与细胞内基因组DNA(gDNA)结合，造成DNA双螺旋链的扭曲，干扰了DNA的正常复制和转录，最终导致癌细胞中毒死亡。通过与DNA双螺旋大沟的鸟嘌呤和腺嘌呤咪唑环的N7原子结合，顺铂与DNA可能形成许多种结构不同的加合物。在药物到达其细胞内目标DNA前，通常认为水解是药物活化的关键步骤。当药物进入细胞中便发生水解，一个或者两个氯负离子配体被水分子取代而释放出来，产生了一个带正电荷的物质。铂类抗癌药在体内的水解对药物的活化起关键作用，水解过快易引起许多毒副作用，而太慢又达不到治疗效果。

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因此，研究铂类抗癌药物的水解反应机理将提供一些理论信息和帮助设计新型的以铂为基础的抗癌药物。

1.3.2 铂类药物的水解反应式

Reishus 等提出铂类药物在溶液中的水解反应式如下:

上述水解方程式适用于顺铂和反铂，铂类药物在溶液中水解分两步来完成，第一步水解铂失去一个氯离子同时得到一个水分子，第二步水解又失一个氯离子也得到一个水分子，最后得到最终产物。

1.3.3 理论化学对顺反铂水解机理的研究现状

de Almeida 等用密度泛函方法研究了顺铂的水解反应机理和反应势能面． Russo

等用B3LYP方法研究了Carboplatin 和Oxaliplatin 的水解机理和溶剂化效应的影响，发现溶剂效应可降低反应能垒．Zhou 等用 B3LYP 方法研究了对称的异丙基反铂配合物和非对称反铂trans-［PtCl2( i-pra)(dima)］和trans-［PtCl2(i-pra)(pra)］的水解机理． 但关于具有空间位阻的非对称反铂药物水解反应机理的研究较少。因此，本文采用理论化学的方法研究了 Francisco 等合成的具有空间效应的不对称反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂{ trans- ［ Pt( Ⅱ) Cl2 ( i-pra) ( hmp) ］( i-pra = isopropylamine， hmp = 3-( hydroxylmethyl) -pyridine) } 在溶液中的水解反应势能面。

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第2章 搭建结构和优化

在利用Gaussian软件研究水解机理时，首先需查阅资料了解反应物、中间体和产物的初始几何构型，然后利用GaussView搭建分子结构并利用Gaussian软件关键字OPT对所建构型进行优化,如果所搭建结构较复杂时需要到晶体数据库CCDC中查找结构后导入GaussView中；其次，要确定反应过渡态及其稳定的几何构型，即是寻找反应势能面上的鞍点（鞍点对应于化学反应中的过渡态）；最后，对优化好的反应物、中间体、过渡态和产物进行振动分析，确定反应物、产物及中间体是否为势能面上的稳定点，反应过渡态是否是反应通道上的真实反应过渡态[4~6]。

2.1 反应物、产物分子结构搭建

本文以反铂药物反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂为例，研究铂类药物水解机理。铂的水解反应涉及的反应物为反-异丙胺·间甲羟基吡啶·二氯铂和水,最终产物两个氯被两个水取代。由于铂的几何构型比较复杂，利用GaussView对其分子构型搭建比较困难，因此必须先找到反应物的已知结构，在反应物结构基础上进行搭建成功可能性较高，我们从晶体数据库CCDC中查找反铂的结构。

（1） 首先，打开CCDC界面，如图2-1；

图2-1 CCDC界面

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（2） 选择Formula（图2-1中所圈部分），输入反应物的分子式C9H12O1Cl2N2Pt1, 得到了三种类似的分子，通过挑选发现编号QEWZIC(如图2-2)；为所需分子，用Mercury软件将结构导出，后导入到GaussView中；

图2-2反应物的结构

（3） 打开GaussView界面，如图2-3，点击File，打开从CCDC晶体数据库中得到的反应物结构文件QEWZIC(后面QEWZIC均标记为R),反应物R结构如下图2-4所示；

图2-3 GaussView界面

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图2-4 反应物R结构图

（4） 经查询，由于CCDC中没有产物等的结构，因此需要在反应物R结构基础上来搭建已知产物的结构。选择Element Fragment（图2-3中所圈部分），会弹出如图2-5的元素周期表，在其中选择所需的原子，下边就会显示对应原子及其常用结构。对于有的简单分子，可以不选择原子，直接选择选择图2-5最下面一行中最后一项对应结构即可，如水分子，点氧原子，然后可以直接选择图2-5最下一行中最后一项即可生成；

图2-5 元素周期表

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（5）选择Modify Bond（图2-6），选住要用键连接的两个原子，在弹出的窗口中（图2-7）选择所需键的类型并合理调整键长；

图2-6 GaussView界面Modify Bond

图2-7 键型选择及键长调整

（6）如此操作，按已知结构将多余的原子去掉，将需要的原子连接起来，并调整键角，分子结构就搭建好了。

（7）各分子结构搭建模型如图（2-8~ 2-10)：

图2-8 第一步水解产物P1-1 图2-9 第一步水解产物P1-2

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图2-10 第二步水解产物P2

2.2 结构优化

结构优化，其目的为预测分子体系的稳定构型，以能量计算为基础寻找势能面上的能量极小值点，极小值点对应于体系的稳定结构。就单一分子，极小值点对应不同的构象或异构体；在反应体系中，极小值点对应反应物、产物或中间体。

2.2.1 反应物、产物结构优化

（1）在GaussView界面打开需要优化的分子，选择Calculate下拉菜单中的Gaussian Calculation Setup；

（2）在弹出的窗口中Job Type中选择Optimization（图2-11），然后选择Method，可根据需要更改计算方法及基组（Basis Set）。本文是在基态（Ground State）下，分别利用B3LYP法和PBE1PBE法对分子进行优化，基组则选择了铂用改进的SDD基组，其它原子用 6-311++G(3df，3pd) 基组（图2-12）。溶剂化选择Solvation，然后点击Default模型，选择Water(图2-13)；

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图2-11 选择Job Type

图2-12 方法和基组选择

图2-13 溶剂化模型选择

（3）输入Title作为输入文件的名称，点击左下角Submit提交，保存后开始计算。依此步骤，对各个分子进行了优化。

2.2.2 中间体结构猜想及优化

由于两步水解反应相似，故重点讨论第一步水解各稳定点的几何构型。对第一步 水解反应，顺铂和反铂的Cl和N上的H分别与水的H和O以氢键结合成反应中间体。

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但化合物R与H2O形成的反应中间体中H、O、Cl、Pt近乎平面，主要为H、O分别与Cl、Pt的作用。第一步水解反应中，水分子沿路径 1A、1B、1C 和1D 接近反应物，由此猜想中间体结构[8~10]（图2-14为第一步水解的前中间体，分别编号I1-1、I1-2、I1-3、I1-4。图2-15为第一步水解的后中间体，分别编号I1-1ˊ、I1-2ˊ、I1-3ˊ、I1-4ˊ。第二步水解前后中间体编号类似第一步水解分别如图2-16、2-17）。

过渡态前后各有一个中间体，中间体为两个反应物按一定方式组合，且后面的中间体的结构以过渡态前中间体结构为基础。

本文按如上猜想利用GaussView在反应物R的基础上搭建其结构，搭建时需注意的是：按利用关键字OPT = QST2计算时的要求，两个结构的原子顺序必须一致。搭建好结构后依然先进行优化。

I1-1 I1-2

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I1-3 I1-4

图2-14 第一步水解的前中间体猜想结构

I1-1ˊ I1-2ˊ

I1-3ˊ I1-4ˊ

图2-15 第一步水解的后中间体猜想结构

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I2-1 I2-2

I2-3 I2-4 图2-16 第二步水解的前中间体猜想结构

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I2-1ˊ I2-2ˊ

I2-3ˊ I2-4ˊ

图2-17 第二步水解的后中间体猜想结构

2.3 寻找过渡态

过渡态理论(即活化络合物理论）是1935年由A.G. Evans和M. Polanyi波拉尼提出的。根据量子化学，以反应过程中的能量变化为依据，反应物到产物之间形成了的活化络合物势能较高，其所处的状态就是反应过程中的过渡态

[11-14]

。

利用上节中猜想的中间体，将其坐标输入在一个记事本窗口中，保存类型选gjf，作为计算输入文件（如图2-14），通过关键字OPT = QST2计算来得到过渡态结构。

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2.2 二级标题

物理系物理学物理系物理学物理系物理学，物理系物理学物理系物理学物理系物理学。

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2.2.1三级标题

物理系物理学物理系物理学物理系物理学，物理系物理学物理系物理学物理系物物理学。

2.2.2三级标题

物理系物理学物理系物理学物理系物理学，物理系物理学物理系物理学物理系物物理学。

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换章另起一页，格式与第一章相同。 第3章 结 论

物理系物理学物理系物理学物理系物理学，物理系物理学物理系物理学物理系物物理学。

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附 录 ???程序代码：

代码1——头文件SeqList.h： typedef struct

附录两字在第一行居中位置，使用小二号黑体字，两字中间空两格。段前段后各1行，单倍行距。 附录内容格式参考正文格式。 { DataType list[MaxSize]; int size;} SeqList; void ListInitiate(SeqList *L) { L->size=0;}

int ListLength(SeqList L) { return L.size;}

int ListInsert(SeqList *L,int i,DataType x) { int j; if (L->size>=MaxSize) {

printf(\顺序表已满无法插入！\\n\return 0; }

printf(\参数不合法！\\n\

else if(i<0||i>L->size) {

return 0; }

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参考文献四字居中放置，使用小二号黑体字。段前1.5行，段后1.5行，1.5倍行距。 参考文献 行间距20磅， 注意不要在一篇参考文献段落的中间换页, 内容使用五号宋体字。 [1]刘胜超等．UML在工业锅炉控制系统设计中的应用．华中科技大学学报．2002,30(4): 93-95. 格式严格按照后边的参考文献[2]蒋慧等．UML设计核心技术．北京：北京希望电子出版社,2001. 书写格式说明书写 [3]王红燕等. UML建模在常住人口管理信息系统开发中的应用. 计算机工程与应用 .2002,19：238-241.

[4]刘胜超等．UML在工业锅炉控制系统设计中的应用．华中科技大学学报．2002,30(4): 93-95. ? ?

参考文献书写格式规定:

专著：注释编号.作者.专著.书名[M].出版社,出版年.起止页码. 期刊：注释编号.作者.期刊.题名[J].刊名,出版年(卷、期):起止页码.

论文集：注释编号.作者.论文名称: 论文集名[C].出版地:出版社,出版年度.起止页码. 学位论文：注释编号 .作者.题名[D].保存地点:保存单位,写作年度. 专利文献：注释编号 .专利所有者.题名[P].专利国别:专利号, 出版日期.

光盘：注释编号.责任者.电子文献题名[电子文献及载体类型标识]，出版年(光盘序号) . 互联网：注释编号.责任者.文献题名.电子文献网址.访问时间（年-月-日）.

文献作者3名以内的全部列出；3名以上则列出前3名，后加“等”(英文加“etc.”)。

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致 谢 感谢?对我几年的培养！

一级标题，小二号黑体，居中，中间空两格，段前1.5行，段后1.5行，行距固定值20磅。独立一页。 感谢?我在学术上的谆谆教诲。?我不仅学到了知识，而且学到了做人的准则和严谨的治学作风?。

??

在此，?表示衷心的感谢和崇高的敬意！

致谢内容用小四号宋体，行间距固定值20磅。

[1] Stratton,M.R.,Campbell,P.J.,and Futreal , P.A.,The cancer genome [J]. Nature, 2009, 458(7239): 719 — 724.

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