姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因,故逆转肿瘤多药耐药。是治疗肿瘤重要的辅助手段 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素,具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。

·704·Mar．2011，Vol．17，No．5医学综述2011年3月第17卷第5期MedicalRecapitulate，

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姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

杨春梅

中图分类号:R730．53

1△

(综述)，张林西

2※

(审校)

(1．河北北方学院实验中心，河北张家口075000;2．河北北方学院基础医学院病理学教研室，河北张家口075000)

文献标识码:A

2084(2011)05-0704-03文章编号:1006-

与MDR有关的转运蛋白，能

与多种被动扩散到细胞内不同结构的药物结合，依靠腺苷三磷酸的转化能量将到达

导致细CurcumininReversalMechanismofTumourMultidrugResistanceYANGChun-mei1，ZHANGLin-细胞内的药物泵出，

2

Zhangjiakou075000，China;2．DepartmentofPathology，xi．(1．ResearchCenterofHebeiNorthUniversity，

胞内的药物浓度低于药物的BasicMedicalCollegeofHebeiNorthUniversity，Zhangjiakou075000，China)

Abstract:Tumorcellsresistvariousofchemotherapeuticsthatisdifferentinstructuresandmechanism，杀伤浓度，从而导致细胞产whichiscommonlycalledmultidrugresistance(MDR)．MDRisthemainreasonthatleadstotheclinical

这是肿瘤MDR形chemotherapyfailureandunfavourableprognosis．SoreversingMDRisanimportantsupplementarymeansto生MDR，

［2］treattumor．Curcumin，anaturalphenoliccoloringcompoundthatisfoundintherhizomesofCurcumalonga，

。有研究成的主要机制hasawiderangeofbiologicalandpharmacologicalactivities．Presently，therearemassiveresearchesindicate

thatcurcuminhasaverystrongeffecttoreverseMDR．者通过研究发现胃癌耐药细

Keywords:Curcumin;Tumour;Multidrugresistance

胞SGC7901/VCR高表达P-P-gp水平明显降化疗在恶性肿瘤治疗中具有不可替代的作用，gp，并经10μmol/L姜黄素处理后，

［3］

MDR)是导致而肿瘤多药耐药(multidrugresistance，低。为研究姜黄素单独及联合其他化疗药物对

［4］

P-gp的作用，恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因。目前对常宏宇等将姜黄素和红霉素单独或

MDR机制研究较多，针对这些机制研究出许多逆转联合加入到对阿霉素耐药的K562/A02白血病细胞，剂，如钙离子拮抗剂维拉帕米、环孢素、利血平等，但发现耐药细胞内阿霉素的荧光低，表达高水平的P-gp及MDR1mRNA，由于不良反应大而限制了其临床应用。因为中药有但经姜黄素和红霉素处理后荧

P-gp及MDR1mRNA表达下降，不良反应小，价格便宜，作用广泛等优点，目前的研光强度增高，联合应

究主要集中在中药上。姜黄素是从姜科植物中药姜显示姜黄素对逆转MDR用比单独应用效果更明显，

［5］

黄的地下根茎中分离出来的有广泛生物活性的物有广泛的应用前景。Anuchapreeda等又通过罗丹质。在实验和临床研究中发现姜黄根和类姜黄色素明123(Rh123)实验证实姜黄素只抑制宫颈癌耐药

gp的功能，均有抗氧化、抗感染和抗肿瘤发生的特性。近年研细胞中P-对敏感细胞无作用，表明姜黄素

究表明，它也是一种有效的MDR逆转剂，并已证实作为新型逆转剂不作用于正常细胞，避免对机体的是安全的，在药典规定的10g/d的剂量下无不良反不良反应，预示着姜黄素可能作为癌症化疗耐药新［1］

应。姜黄素在肿瘤的化学治疗中具有十分良好的的逆转剂。

2姜黄素逆转肺耐药蛋白介导的MDR应用前景，其逆转肿瘤MDR机制的研究主要有以下

LRP)几个方面。肺耐药蛋白(lungresistancerelatedprotein，

［6］

1姜黄素逆转P糖蛋白介导的MDRgp缺失的非小细胞肺癌是1993年Scheper等在P-P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是首个被发现的耐药细胞株中发现的，为一种相对分子质量为110×

摘要:肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性，是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因，故逆转肿瘤多药耐药是治疗肿瘤重要的辅助手段。姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素，具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。

关键词:姜黄素;肿瘤;多药耐药

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因,故逆转肿瘤多药耐药。是治疗肿瘤重要的辅助手段 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素,具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。

Mar．2011，Vol．17，No．5医学综述2011年3月第17卷第5期MedicalRecapitulate，·705·

103的穹隆蛋白，属非腺苷三磷酸依赖性转运蛋白，［7］

穹隆是胞质中的一种细胞器。Scheffer等克隆出人LRP，并发现LRP的氨基酸序列与相对分子质量

3

为104×10的鼠主要穹隆蛋白87．7%相同，这预示

LRP可介导顺铂、着LRP是人的主要穹隆蛋白，卡

gp和MRP不能介导的药物从细铂、烷化剂等一些P-胞核到细胞质重新分布而产生耐药。已知上述药物

均以DNA为靶点，故LRP的高表达可能主要通过核

LRP还可使细靶点屏蔽机制引起MDR出现。此外，

胞毒性化疗药物被包裹在隔离微囊内而不能发挥作［8］［9］

用。Thiyagarajan等通过研究发现，视网膜母细胞瘤细胞Y79高表达LRPmRNA及蛋白，而无毒剂量的姜黄素可抑制其LRPmRNA转录活性，减少LRP蛋白的表达，增强Y79细胞对依托泊苷的敏感性，逆转MDR。因此，姜黄素也许能作为化疗增敏剂提高视网膜母细胞瘤细胞对化疗的敏感性。3姜黄素逆转FA/BRCA途径介导的MDR

FA/BRCA途径是范可尼贫血(Fanconianemia，FA)亚型基因(FANC-A、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、

M、N)编码蛋白与乳腺肿瘤易感基因蛋白(BRCA1和BRCA2)组成的一个复杂的功能网络，可修复损伤

［10］

的DNA。其中FANCD2在很多生物中高度保守，提示它在此途径中具有重要地位。有研究发现FANCD2的高表达对恶性肿瘤来说是独立的不良预

FANCD2表达缺失的肿瘤细胞系对化疗药物后因素，

［11］

敏感性增加，且复发能力降低。目前有很多研究发现许多化疗药可激活FA/BRCA途径的关键蛋白FANCD2及其他蛋白，增强肿瘤细胞对化疗药物造成的DNA损伤的修复能力，降低化疗药物对肿瘤细胞

Chen等［12］通过研究的细胞毒作用，即产生了MDR，

发现，多发性骨髓瘤耐药细胞株高表达FA/BRCA途

BRCA2、FANCF等，如BRCA1、同径中的多种蛋白，

时该研究还利用sRNA技术使耐药细胞株的FANCF沉默，结果显示耐药细胞株的MDR被逆转，恢复对化疗药物的敏感性，而使药物敏感的细胞株高表达FANCF后，其对化疗药物敏感性降低，因此推断FA/BRCA途径可影响骨髓瘤细胞株产生MDR，通过干扰FA/BRCA途径可逆转耐药细胞的MDR，从而为逆转剂的研制及其机制的研究提供了一个新的方

［13］

向。Xiao等就从此途径研究姜黄素联合环磷酰胺对人淋巴瘤耐药细胞株HT/CTX的增殖抑制作用，结果证实姜黄素单独或联合环磷酰胺均能够下调FA/BRCA途径中的关键蛋FANCD2的表达，抑制FA/BRCA途径，减少DNA损伤修复，刺激肿瘤细胞凋亡，逆转MDR，提示姜黄素可能通过抑制FA/BRCA途径而作为一种安全的MDR逆转剂。

4

姜黄素逆转核因子κB介导的MDR

NF-核因子κB(nuclearfactor-κB，κB)是Sen

［14］

等在1986年提取B淋巴细胞核提取物时发现的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合，并能调节其表达的核蛋白因子。目前有许多研究发现NF-κB与MDR有密切联系，如Yeh

［15］

等发现宫颈癌耐药细胞SiHa/DR中高表达NF-κB，并在抑制NF-κB活性后，其耐药性明显下降，可见NF-κB与肿瘤细胞的耐药性有关，抑制NF-κB

［16］

活性可能成为逆转MDR的新靶点。Sung等通过体内、体外实验证实，姜黄素能够通过抑制NF-κB活性，下调由NF-κB调节的增殖相关基因(cyclinD1)，

1、XIAP、survivin、Bcl-2、抗凋亡相关基因(cIAP-Bcl-xL、TRAF1)及血管生成相关基因的表达，抑制耐

药的多发性骨髓瘤细胞增殖，从而逆转MDR，这为以后进行姜黄素单独或联合其他化疗药逆转MDR，减轻化疗药物的不良反应提供了强有力的依据。5姜黄素逆转细胞凋亡介导的MDR

细胞凋亡是一种由基因控制的细胞程序性死亡过程，是机体在生长、发育和受到外来刺激时清除多余、衰老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡和维持正常生理活动过程的一种自我调节机制，其调

［17］

节异常可以导致多种疾病。近年来发现细胞凋亡对MDR的产生也有重要作用，故姜黄素逆转细胞凋亡介导的MDR的研究也有一些重要进展。5．1姜黄素逆转Bcl-2介导的MDR在细胞凋亡的

Bcl-2基因家族是目前研相关调控基因的研究方面，

究的最深入、最广泛的凋亡调控基因。基于功能和

Bcl-2家族蛋白成员可分为抗凋亡蛋白结构的不同，

2、Bcl-xL和Mcl-1等及促凋亡蛋白家族家族Bcl-Bax、Bak和Bok等。抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比

率决定细胞对凋亡刺激素的耐受性，抗凋亡蛋白过度表达或促凋亡蛋白下调均可阻断细胞色素C从线

［18］

粒体中释放，从而阻断凋亡，诱导MDR形成。有研究者采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法和原位末端转移酶标记技术检测姜黄素、顺铂单独和联合作用对卵巢癌顺铂耐药细胞株COC1/DDP增殖和凋亡的影响时发现，姜黄素与顺铂联合应用可使耐药细胞生存率明显下降，凋亡率明显增加，这表明姜黄素能够显著抑制耐药细胞株COC1/DDP增殖并能增强该细胞系对顺铂的敏感性，其机制可能与姜黄

［19］［20］

素诱导细胞凋亡有关。英焕春等为进一步探讨姜黄素通过诱导细胞凋亡逆转MDR的可能机制，采用反转录聚合酶链反应法检测凋亡相关基因Bcl-2、Smac的表达，2mRNA的表达明结果显示Bcl-SmacmRNA的表达明显增高，显降低，因此推测姜黄

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因,故逆转肿瘤多药耐药。是治疗肿瘤重要的辅助手段 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素,具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。

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素通过诱导细胞凋亡逆转MDR的机制可能与降低

Bcl-2基因的表达，增加Smac基因的表达，从线粒体途径诱导凋亡有关。

5．2姜黄素逆转p53介导的MDRp53是一种与

可分细胞周期调节和细胞凋亡调控相关的核蛋白，

为野生型和突变型，野生型p53属抑癌基因，能够保持基因稳定，抑制肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞停滞在G1期，，诱导其凋亡，常被称为“基因卫士”该基因突变即转变为突变型p53，突变型p53可引起异常基因表达，丧失正常的抑癌功能，导致肿瘤细胞持续增殖

［21］

及肿瘤的发生。有报道提出突变型p53可引起肿瘤MDR，将p53基因导入耐药细胞中可发现突变型p53基因可以激活MDR1mRNA的转录启动子，但也有相反的论断，即认为突变型p53可抑制肿瘤MDR，目前对突变型p53与肿瘤MDR的关系还没有统一

［22］

论断，故目前从突变型p53与肿瘤MDR关系方面研究姜黄素逆转肿瘤MDR还比较少。5．3姜黄素逆转Fas-FasL介导的MDRFas是肿

TNF)受体和神经瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，

FasL是TNF家生长因子受体家族的细胞表面分子，

多种哺乳动物细胞可表达Fas，族的细胞表面分子，

Fas与FasL结合后而FasL仅表达于活化的T细胞，

FasL介导细胞目前Fas-将导致携带Fas的细胞凋亡，

［23］

凋亡是肿瘤研究中的一个热点。有学者发现胃癌耐药细胞中Fas基因表达明显降低，而将Fas基因导入后，增强了FasmRNA及蛋白的表达，促进了肿瘤

FasL途径逆转肿瘤细胞凋亡，这为研究通过Fas-MDR提供了现实依据［24］。李宏建等［25］研究发现，

姜黄素乳剂能够上调化疗诱导的小鼠耐药肿瘤细胞的Fas表达，诱导肿瘤细胞凋亡。这就表明姜黄素能

FasL途径逆转肿瘤MDR。够通过Fas-6展望

姜黄素是有效的MDR逆转剂，可通过多种机制发挥其逆转作用，能显著提高化疗药物对肿瘤的细

充分体现了中药的多靶点、不良反应小等胞毒作用，

优势。除此之外，姜黄素本身就具有抗癌作用，可直接杀伤肿瘤细胞。因此，姜黄素作为肿瘤MDR逆转剂较化学逆转剂有更大的优势，不但可以与其他化疗药物联合用于肿瘤的治疗，并且也是颇具应用前景的独立化疗药物。参考文献

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/tocm.html