2010版药品生产质量管理规范 附录1 无菌药品

附录1：无菌药品

第一章 范围

第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包 括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。

第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生 产过程。

第三条 悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准 执行。 第二章 原则

第四条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微 生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是 达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方 法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验。

第五条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产 品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第六条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用 机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和 灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。

第七条 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操 作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被 微粒或微生物污染的风险。 第三章 洁净度级别及监测

第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态” 的标准。

第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别：

A 级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域

及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状 态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级

指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级区所处的背景区域。

C 级和 D 级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下

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表： 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 ≥0.5μm A级(1) B 级 C 级 D 级

注：

3520 3520 352000 3520000 ≥5μm(2) 20 29 2900 29000 动态(3) ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定 (1) 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘 埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃 粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态） 而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒 子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。

(2) 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远 程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学 的取样头。

(3) 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别， 但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

1. 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。

2. 在关键操作的全过程，包括设备组装，应对A级区进行微粒监测。工艺的 污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模 拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、 偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌 装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

3. 在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A级区的影响 程度，采样频率和采样量可予以调整。

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4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的 影响。

5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量 不同。

6. 在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm粒子计数时，可能是 污染事件的征兆，应进行调查。

7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自 净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

8. 应按照质量风险管理的原则对C级区和D级区（必要时）进行动态监测。监 控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规 定要求。

9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规 定的洁净度造成不良影响。

第十一条 为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测 方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触 碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考 虑环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监 测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：

级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（90mm） 表面微生物 5 指手套 cfu /手套

接触碟（55mm） (2)cfu /4 小时 cfu /碟 A 级 B 级 C 级 D 级 注：

(1) 表中各数值均为平均值。

(2) 单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续 进行监测并累积计数。

第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程 中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

1 10 100 200 1 5 50 100 1 5 25 50 1 5 － － 3

第十三条 无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选 择适当的洁净度级别。 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C 级背景下 的局部 A 级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） C 级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D 级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 注： (1) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、 容器须暴露数秒后方可密封等状况；

(2) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或 不在密闭容器中配制等状况。 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产示例 处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖(2)等 B 级背景下 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材的 A 级 料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封 状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B 级 C 级 D 级

处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存 放 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 4

注：

(1) 轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

(2) 轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A 级区的静态要求。

第四章 隔离操作技术

第十四条 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。 隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。 传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所 处环境的级别至少应为 D 级。

第十五条 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考 虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离 操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常 进行必要的检漏试验。

第五章 吹灌封技术

第十七条 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热 塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。

第十八条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有 A 级空气风淋 装置，人员着装应符合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为 C 级的环 境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下， 此环境的微生物应达到标准。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D 级环境中。

第十九条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清 洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训 和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

第六章 人员

第二十条 洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的 洁净区外进行。

第二十一条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定 期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的

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