综述(1)

偏头痛发病机制的神经影像学相关研究

焦俊利

摘要 偏头痛是一种对内或外部环境突然改变引起的一种神经血管

反应，一种常见的慢性神经失能性疾病，临床表现以反复发作性头痛及恶心、呕吐、面色苍白、心率加快等自主神经功能障碍为主。现代神经功能影像学可为偏头痛的病理生理学研究提供有效的检测方法，同时为疾病的诊断和治疗提供了依据。本文将从其发病机制影像学做出综述。

偏头痛发病机制目前尚存在许多疑问，各国学者就此提出了多种学说。较为公认的有：1963年Wolff提出的血管源学说：Olesen提出的皮层扩布性抑制假说：经Leao发展成为皮层扩步性抑制学说(cortical spreading depression，CSD)；1 984年Moskowitz等提出的三叉神经血管学说等。

偏头痛是临床常见的一种原发性头痛，反复发作严重影响了患者生活质量。据世界卫生组织统计，偏头痛影响世界约占15％的人口；在常见的致残性神经系统疾病中，偏头痛男性排名第19位，女性占第12位，并将严重偏头痛与高位截瘫、严重精神障碍和痴呆并列为四大慢性功能障碍性疾病。神经影像学是目前研究偏头痛最为迅速和有效的技术手段，对偏头痛发病机制的研究有了重大进步。主要包括：正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomogmphy，PET)、

和单光子发射计算机体层摄影(single photon emission computed tomography，SPECT)、基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)、功能磁共振成像(functional magnetic resolⅢace imaging，fMRI)、原位测量核磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy．MRS)、磁共振扩散张量成像(dision tensor—imaging，DTI)、血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent fbnctional magneticresonance imaging，BOLD—mRI)、磁共振波谱成像(magneticresonance spectmm imaging，MRs)及脑磁图(magnetoencephalography，MEG)等。

一、血管学说相关功能影像学研究

传统血管学说认为偏头痛是原发性血管疾病。颅内血管收缩引起偏头痛先兆症状，随后颅外、颅内血管扩张，血管周围组织产生血管活性多肽导致无菌性炎症导致搏动性的头痛。颈动脉和颞浅动脉局部压迫、血管收缩剂麦角生物碱如麦角胺可缓解发作期头痛支持这一理论。长期以来普通观点认为，偏头痛发作与脑和脑膜血管扩张有关，但早期一些学者采用TCD测量脑血流量和血流速度，从而间接判断偏头痛患者大脑中动脉是否扩张，得出的结果并不一致。Schoonman等对20例硝酸甘油诱导偏头痛发作进行试验，采用MRA测量颈内、外、大脑中动脉、脑膜中动脉、基底动脉、大脑后动脉血管直径。结果显示，脑血管和脑膜中动脉颅外段并未参与到偏头痛的发生过程中。随后出现PET、SPECT对其学说做出相关研究并实施于临床应用。PET通过计算机断层扫描技术将同位素标记物所参与的特定代谢

过程的代谢率以立体成像的形式表达出来，可测定脑组织对葡萄糖的利用度和脑局部血流量，从人体分子学水平来检测和识别在疾病状态下先于组织器官结构变化而发生的代谢改变，常用指标是局部脑血流量(egional cerebral blood now，rCBF)。2005年Matharu等再次应用PET研究枕骨下装置刺激器的慢性偏头痛病人的发病机制，结果显示：脑桥背侧嘴部、扣带回皮质前部和楔叶局部血流量变化明显，与疼痛评分相关联，并且，在扣带回皮质前部左侧丘脑枕局部血流量变化明显与刺激诱导的感觉错位相关联。脑桥背侧嘴部的激活模式高度提示这一结构在慢性偏头痛中起作用。无先兆型偏头痛病人PET显像，应用150标记水分子，同样观察到双侧局部脑血流量降低，沿视觉相关皮层向顶叶及枕颞叶以一个较恒定的速率沿皮层表面扩展。这个结论支持亚临床无先兆型偏头痛扩散性血流灌注不足的假说，但还不足以达到知觉障碍的阈值。还有研究者利用SPECT 脑灌注显像表明偏头痛在发作期局部脑血流量及神经细胞功能有不同程度降低，与Cutrer 的研究一致。偏头痛发作与脑和脑膜血管扩张有无关系，研究者们说法不一，血管学说仍需进一步研究及验证。

二、皮质扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD)学说及相关神经功能影像学研究

皮质扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD）是指当皮质受到有害刺激后会出现枕部脑电活动低落，并以约3 mm／min的速度缓慢向前扩散，因此将这种现象称为CSD。

曾有研究者用SPECT在人偏头痛发作期观察到，缓慢扩散的大脑

皮质低灌注与脑动脉血管痉挛不一致，而与CSD完学者全一致。随后又有学者用fMRI检查进行的研究表明，CSD过程中在皮质扩散波的前沿出现短暂性的能量代谢变化，短暂性的离子和能量改变可触发rCBF减少以及包括头痛在内的神经系统症状。MEG又称脑磁场，是对脑内神经电流发出的极其微弱的生物磁场信号的直接测量。能捕捉到大脑发出的极小的生物磁体信号，包括大脑自体产生的或功能性回应刺激而生的．并且提供发生这些信号的脑组织区域信息。这些脑区域被绘制成图在患者的核磁成像中显示相关活跃脑组织的大脑解剖结；Bankley首次描述了用脑磁图在偏头痛发作时记录的特征性信号。这些信号包括三方面：(1)自发皮层活动的抑制；(2)长时间的场变化；(3)持续数秒的高振幅波。其中，高振幅波在发作间歇期也存在。这三个特征性变化表现了CSD现象的不同方面．自发皮层活动的抑制同实验动物中CSD的发现相一致：长时间的场变化与以前在动物实验中由化学因素激发的CSD的移动很相似；持续数秒的高振幅波可能代表局部自发的去极化。该研究支持了CSD现象可能是偏头痛先兆或神经 功能障碍发生的基础。血氧饱和度水平依赖性功能性磁共振成像 (blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)是基于神经元活动对局部耗氧量及脑血流量影响程度不匹配所致局部磁场性质变化的一种脑功能成像技术，对神经元活动的敏感性高，是常用的技术方法。几乎可以对大脑活动进行连续性研究，它不仅可以提供血管方面的信息，也可提供神经递质代谢反应方面的信息，还有很好的空间分辨力。典型的偏头痛伴视觉先兆应用BOLD fMRI可以观察

到枕叶皮层重复性的血管重复事件：①初期充血持续3．0～4．5 min，并以3．5 mm／min的速度延伸；②紧接着出现轻度血流灌注不足持续1-2 h；⑧视觉反应减退；④如同CSD，在先兆型偏头痛中，最先受累的区域最先恢复。这一结果与CSD极其相似Hadjikhani等也研究发现，开始局灶性的BOLD信号增高(可能是反射性的血管扩张)，纹状体外皮显影。这种BOLD信号的改变持续缓慢地(以3．5+1．1 mm／min的速度)通过枕叶皮层，与视网膜的视觉成像一致，伴随着同步的视网膜定位过程。此后BOLD信号逐渐减低(可能是开始血管扩张后的反射性的血管收缩)，作为BOLD对视觉活动的反应，其信号随着视网膜对物体定位的改变而改变。这些都有力地说明CSD在先兆型偏头痛中的作用，支持CSD是偏头痛发作的根源。 三、三叉神经血管学说及相关神经功能影像学研究

该学说解剖生理基础是三叉神经血管复合体（trigeminovascula- rcomplex） 。该学说的周围疼痛机制认为，三叉神经节损害可能是偏头痛产生的神经基础。当三叉神经节及其纤维受刺激后，可引起P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP） 和其他神经肽释放增加。这些活性物质作用于邻近脑血管壁，可引起血管扩张而出现搏动性头痛，还可使血管通透性增加，血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症，并刺激痛觉纤维传入中枢，形成恶性循环。1987年Raskin等首次提出偏头痛起源于脑干。Afridi等应用放射性水H215O的PET研究急性偏头痛自然发作的过程，验证了在偏头痛病人中存在脑干功能异常的假说,进一步强调，偏头痛属于脑干功能障碍性疾病。。Weiller等用PET

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