2007-贝诺酯

质量标准

综合药学实验报告

研究药物： 贝诺酯

研究成员：林黄静 卢丽娜 谢楠 沈丽娟 研究单位 浙江大学药学院07药学 试验起止日期： 2010-06至2010-07

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目录

一、药学研究资料综述（药学资料7）

二、贝诺酯生产工艺的研究资料及文献资料（药学资料8） 三、贝诺酯片生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准（药学资料8）

四、原料药质量研究工作的试验资料（药学资料10） 五、贝诺酯片质量研究工作的试验资料（药学资料10） 六、贝诺酯质量标准草案（药学资料11）

七、贝诺酯质量标准草案起草说明（药学资料11） 八、贝诺酯片质量标准草案（药学资料11）

九、贝诺酯片剂质量标准草案起草说明（药学资料11） 十、贝诺酯原料药检验报告单（药学资料12） 十一、贝诺酯片检验报告单（药学资料12）

十二、贝诺酯对小鼠的镇痛作用研究（药学资料17）

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资料（二‐7）

药学研究资料综述

新药名称：贝诺酯片 新药类别：化学药品6类 试验项目：药学研究资料综述 试验负责人： 谢楠

试验单位：浙江大学药物分析实验室 试验参加者：林黄静 卢丽娜 谢楠 沈丽娟 试验日期： 2010年6月——2010年7月

原始资料保存地点： 浙江大学药学院药物分析实验室 联系人： 沈丽娟 电 话：13735578365 邮 编：310058       

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目录

1、品种概况

1.1 产品研发状况简介 1.2 社会经济效益分析 2、主要研究结果总结 2.1 质量标准研究及起草说明 2.2 剂型选择依据 2.3 制备工艺及研究内容 3、参考文献

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药学研究资料综述

1、品种概况：

药品名称：贝诺酯

注册分类： 化学药品6类 产品功效：解热、镇痛、抗炎作用

在此，对本品研究有关工作和结果作综述如下： 1.1 产品研发状况简介：

贝诺酯的研发主要涉及贝诺酯原料药的合成，贝诺酯的剂型研究，贝诺酯原料药和剂型的质量研究，以及药效学研究这四个领域。而贝诺酯原料药合成的工艺、剂型研究以及药效学研究都相对比较成熟，此次主要进行贝诺酯原料药和剂型的质量研究。 1.2 社会经济效益分析

由于市场对贝诺酯的需要，贝诺酯原料药合成的技术和剂型的研究成为许多企业关注的焦点，技术的提高可以增加企业的市场竞争力。贝诺酯研发技术的不断完善，对于提高人们的生活水平和社会经济效益具有积极的意义。 2、主要研究结果总结 2.1 质量标准研究及起草说明 2.1.1 贝诺酯质量研究与标准制订 

对贝诺酯的质量研究包括：性状、鉴别、检查、含量测定和稳定性试验，并根据研究结果制订了贝诺酯的质量标准草案。

（1）含量限度：不少于98.5%。 （2）性状:

本品为白色结晶式结晶性粉末；无臭，无味。

本品在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。 熔点 本品的熔点为177-181℃。

（3）鉴别：FeCl3反应；红外光吸收图谱应与对照的图谱一致；芳香第一胺反应。 （4）检查：氯化物、硫酸盐、对氨基酚、游离水杨酸、有关物质、干燥失重、炽灼残渣、重金属检查。

（5）含量测定：不少于98.5%。 （6）贮藏：遮光，密封保存。 2.1.2 贝诺酯制剂的质量研究与标准制订

（1）片剂处方组成：贝诺酯、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮、微晶纤维素。 （2）性状： 白色片状。

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（3）鉴别：FeCl3反应、芳香第一胺反应。 （4）检查：溶出度、片重差异、脆碎度、硬度。 （5）含量测定：相当于标示量的95.0％～105.0％。 （6）贮藏:：避光，密闭保存。 2.2 剂型选择依据 

合成的贝诺酯可口服用药，根据用量制成片剂适用。本产品选用片剂，是基于片剂更适宜生产规模化，制剂的均一性较好等优点。 2.3 制备工艺及研究内容 2.3.1 制备工艺 

（1）处方组成：贝诺酯、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮、微晶纤维素。 （2）工艺流程：  

2.3.2 制备工艺研究及工艺筛选和验证情况 

设计了两个处方：

处方一采用淀粉作为填充剂，压片时颗粒的可压性不够理想，溶出度基本符合规定； 处方二用微晶纤维素替代淀粉，压片后片剂外表更光洁，可压性提高，硬度达到要求，溶出度明显提高。

制备工艺中，采用湿法制粒方法制片，并采用内外加入崩解剂羧甲基淀粉钠的方法，提高贝诺酯片剂溶出度。

2.3.3 

小试研究结果和质量检测结果 

为验证制备工艺可行性，依制备工艺方法，制得一批小试产品，结果见表3。表明该制备工艺得率较高。

表3 贝诺酯片一批小试生产数据 

批次 20100708 

主药（g） 

12 

理论制成片数（片）

60 

实际制成片数（片） 成品率（%） 

55 

91.67 

综上所述，选择片剂剂型有依据，处方和制备工艺具有很好的合理性。 

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直接接触药品的包装材料为封口袋，20片/袋。 3、参考文献

1．国家食品药品监督管理局．《药品注册管理办法》．2005年.

2．国家食品药品监督管理局．《药物临床试验质量管理规范》．2003年. 3. 国家食品药品监督管理局．《中华人民共和国药典》2005年版.  

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资料（二‐8）

第二部分 药学研究资料

药品名称: 贝诺酯 资料项目编号(8)

资料项目名称: 原料药生产工艺的研究资料及文献资料

研究机构: 浙江大学药物研究所 研究机构地址: 浙江大学药学院 研究机构主要研究者姓名：谢楠

试验者姓名： 谢楠 卢丽娜 林黄静 沈丽娟 资料整理日期：2010年9月1日

原始资料保存地点：浙江大学药物分析实验室 联系人： 沈丽娟 电 话：13735578365 电子信箱：lhj@

药品注册申请人：谢楠

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目录

一、品种基本情况

二、合成工艺路线及选择依据 三、反应路线 四、工艺操作过程

4.1乙酰水杨酸氯的制备反应 4.2 贝诺酯的制备反应 4.3 精制

五、实验结果与讨论 六、参考文献

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贝诺酯生产工艺的研究资料及文献资料 

一、品种基本情况 

通用名称：贝诺酯 英文名称：Benorilate 汉语拼音：Beinuozhi 

化学名称：对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 化学结构式：

3ONHCOCH3

分子式：C17H15NO5分子量：313.31

基本的理化性质：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 二、合成工艺路线及选择依据 

根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条：  1、合成路线一[1]

3

3HN33

2、合成路线二[2]

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OClO

合成方法二是以醋酸正丁酯作溶剂、溴化四丁基铵为相转移催化剂合成。 

综合分析： 

合成方法一是以扑热息痛、阿司匹林为原料，阿司匹林经氯化，扑热息痛成钠盐，二者以聚乙二醇（PEG）作为相转移催化剂酯化而得，本法总收率为92％ ，而且适用于工业生产。合成方法二是以醋酸正丁酯作溶剂、溴化四丁基铵为相转移催化剂合成。

前者产率高，使用的试剂较为普通，因此采用合成路线一。但是，由于实验室缺少PEG，而四丁基溴化铵（TBAB）同样具有相转移催化作用，故将PEG替换为TBAB。 三、反应路线 3.1 工艺反应路线

3

3

HN

33

四、工艺操作过程 

4.1乙酰水杨酸氯的制备反应 4.1.1 工艺配比

名称 阿司匹林 氯化亚砜 DMF 4.1.2 操作过程

在装有搅拌、回流冷凝器（上端装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100ml三口烧瓶中，加入阿司匹林36g，3滴重蒸DMF，降温至0~5℃，滴加氯化亚砜20mL（约30min

规格 药用 CP CP

配比 1 1.37 —

投料量 36g 20ml 3滴

备注 — — 重蒸

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滴完），油浴缓缓加热至60~65℃，维持60~65℃反应至无气体放出，减压蒸馏除去过量二

10ml）溶解。

4.2 贝诺酯的制备反应 4.2.1 工艺配比

名称 扑热息痛 10%氢氧化钠水溶液 四丁基溴化铵 乙酰水杨酰氯 4.2.2 操作过程

在装有搅拌、滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入扑热息痛28g，水60ml，降温至5℃以下，搅拌下缓缓加10%氢氧化钠水溶液40ml，搅拌溶解，维持pH值为10左右。维持温度在0~10℃，加入甲苯40ml，加入四丁基溴化铵2g，缓慢滴加上述乙酰水杨酰氯，剧烈搅拌反应3h。反应完毕，抽滤，水洗至中性，烘干得粗品。 规格 药用 CP CP 自制

配比 1 1.63 — —

投料量 28g 40ml 2g 上步得量

备注 — — — —

4.3 精制 4.3.1 工艺配比

名称 贝诺酯

规格

—

配比

—

投料量 40g

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95%乙醇 4.3.2 操作过程

— — 320ml

在装有球形冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇，加热回流使全溶，稍冷，加入适量活性炭，连续加热回流15分钟，趁热过滤，滤液放置，缓缓冷至10℃以下，析出结晶，抽滤，用少量无水乙醇洗涤一次，抽干，得白色结晶，测熔点。 五、实验结果与讨论 

本实验所得贝诺酯粗品为淡黄色粉末状固体，经重结晶后得到白色粉末，三批样品产率见表一。实验测得贝诺酯（批号为20100706）熔点为178.3~179.8℃，用HPLC方法测得纯度99.73%。

表一 贝诺酯产物产率

批号 粗品产率% 重结晶产率% 

20100604 46.39 53.89 

20100605 52.19 69.04 

20100706 62.52 65.33 

实验第一步反应中，滴加氯化亚砜速度需缓慢，促进乙酰水杨酰氯的生成，同时在第一步反应结束后需除去多余的氯化亚砜，以免对后续反应产生影响。第二步反应为相转移催化反应，需剧烈搅拌，使反应进行更完全，提高贝诺酯产率。 六、参考文献 

1. 韩立伟,白术杰. 贝诺酯合成的工艺改进[J]. 黑龙江医药科学,2007,30(2):26. 2. 陈旭冰,陈光勇,施贵荣,刘光明. 贝诺酯的合成工艺改进[J]. 大理学院学报,2009,8(6):12-14.

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资料（二‐8）

贝诺酯片生产工艺的研究资料及 文献资料，辅料来源及质量标准

研究机构名称：浙江大学药学院药物制剂研究所 主要研究者姓名： 谢楠 卢丽娜 林黄静 沈丽娟 试验起止日期：2010年6月—2010年7月

原始资料的保存地点： 浙江大学药学院药物分析实验室 联系人：沈丽娟

地址： 浙江大学紫金港校区丹阳一舍424 电话：13735578365 邮编：310058

电子信箱：lhj@   

申请机构名称： 浙江大学药学院贝诺酯研究小组

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目 录 

1 处方组成与制备工艺 1.1 处方组成 1.2 制备工艺 2 工艺流程

3 处方依据与处方工艺筛选 3.1 处方依据 3.2 处方筛选

4 原辅料在处方中的作用 5 原辅料来源及质量标准 6 参考文献          

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贝诺酯片生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 

1 处方组成与制备工艺 1.1 处方组成 

       原辅料                用量 

贝诺酯 12.0g

CMS-Na 1.5g 微晶纤维素 4.5g 硬脂酸镁 0.12g 5%PVP乙醇溶液 适量

        共制成                       60片 1.2 制备工艺 

将贝诺酯主药12.0g、CMS‐Na 0.75g与微晶纤维素4.5g过100目筛，混合均匀，置于蒸发皿中，加入适量的10%PVP乙醇溶液，再将软材过16目筛制粒，放入烘箱中，60℃烘30min，取出后再过16目筛整粒，加入CMS‐Na 0.75g，硬脂酸镁0.12g混匀，压片即得。 2 工艺流程

3 处方依据与处方工艺筛选 3.1 处方依据 

    合成的贝诺酯可口服用药，片剂剂量准确，同时较适宜生产规模化，制剂的均一性较好等优点,本产品选用片剂。     

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3.2 片剂的处方与工艺筛选 

表1 片剂处方筛选（湿法制粒压片） 

处方组成 贝诺酯 CMS‐Na 微晶纤维素 10%PVP 硬脂酸镁(g) 硬度（kg） 外观 

4 原辅料在处方中的作用 贝诺酯 主药

微晶纤维素 稀释剂、吸收剂 10%PVP 粘合剂、润湿剂 硬脂酸镁 润滑剂 CMS-Na 崩解剂 5 原辅料来源及质量标准

贝诺酯：浙江大学药学院药化实验室合成 PVP：湖州展望药业有限公司 

羧甲基淀粉钠：湖州展望药业有限公司 微晶纤维素：德国JRS公司 硬脂酸镁：湖州展望药业有限公司 6 参考文献

1. 陈俊,屠锡德．贝诺酯片剂的研制及生物利用度研究[J]．药学学报，1994,29（9）:707-712. 2. 程宁,于海春,朱颖．贝诺酯片剂处方的优化[J]．中国药业,2008,17(4):44. 3. 国家药典委员会．中国药典二部[M]．北京：化学工业出版社，2005.

用量 12.0g 1.5g 4.5g 

                          适量 

0.12g 5.1 光洁、美观 

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资料（二‐10）

新药申报临床研究资料

第二部分 药学资料

新药名称：贝诺酯 新药类别：化学药品6类

试验项目：原料药质量研究工作的试验资料 试验负责人：谢楠

试验单位：浙江大学药物分析实验室 试验参加者： 林黄静 卢丽娜 谢楠 沈丽娟 试验日期：2010年6月—2010年7月 原始资料保存地点：浙江大学药物分析实验室 联系人：谢楠

电 话： 13738173357 邮 编：310058

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目录

1 样品来源 2 含量限度 3 性状 4 鉴别

4.1 红外图谱鉴别 4.2化学鉴别试验 5 检查 5.1 氯化物 5.2 硫酸盐 5.3 对氨基酚 5.4 游离水杨酸 5.5 有关物质 5.6 干燥失重 5.7 炽灼残渣 5.8 重金属 6 含量测定 6.1 紫外法 6.2 HPLC法

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原料药质量研究工作的试验资料 

1 样品来源

本品为药化实验合成所得。

本实验对照品为药化实验所得贝诺酯精品（批号20100605）精制而得。 2 含量限度

本品含贝诺酯（C17H15NO5）不得少于98.5%。 3 性状

本品为白色结晶性固体物质，对三批样品检查结果见表10-1。

表10-1 贝诺酯原料药外观性状

批 号 色 泽 外 观 4 鉴别

4.1 红外图谱鉴别

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集42图）一致。 4.2化学鉴别试验

三氯化铁反应：取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液加盐酸适量至显微酸性，加三氯化铁试液2滴，即显紫堇色。 5 检查 5.1 氯化物

取本品2.0g，加水100ml，加热煮沸后，放冷，加水至100ml，摇匀，滤过，取滤液25ml，加稀硝酸10ml；溶液不澄清，滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀,即得供试溶液。另取5ml标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。供试溶液与对照液比较，不得更浓。

结论：贝诺酯样品中氯化物含量小于0.01%。 5.2 硫酸盐

20100604 淡黄色 结晶物质

20100605 白色 结晶物质

20100706 白色 结晶物质

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取氯化物项下剩余的滤液25ml，加水溶解使成约40ml，溶液不澄清，滤过；置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试溶液。另取1ml标准硫酸钾溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，加稀盐酸2ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入25％氯化钡溶液5ml，用水稀释至50ml,充分摇匀，放置10分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。供试溶液与对照液比较，不得更浓。

结论：贝诺酯样品中硫酸盐含量小于0.02%。 5.3 对氨基酚

取本品1.0g，加甲醇溶液(1→2)20ml，搅匀，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30分钟，不得显蓝绿色。                                  5.4 游离水杨酸

取本品0.1g，加乙醇5ml，加热溶解后，加水适量，摇匀，滤入50ml比色管中，加水使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取1mol/L盐酸溶液1ml，加硫酸铁铵指示液2ml，再加水适量使成100ml）1ml，摇匀，30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1ml，加乙醇5ml与水44ml，再加上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深。

结论：贝诺酯样品中游离水杨酸含量小于0.1%。 5.5 有关物质

取本品，加三氯甲烷-甲醇(9:1) 制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取本品与对乙酰氨基酚适量，各加三氯甲烷-甲醇(9:1)制成每1ml中含本品0.4mg、80μg，与对乙酰氨基酚80μg的溶液，作为对照溶液(1)、(2)、(3)。照薄层色谱法（中国药典2005版附录ⅤB）试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以二氯甲烷-乙醚-冰醋酸(80:15:4)为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点不得多于4个，与对照溶液(3)相同位置上所显的斑点比较，不得更深；如显其他杂质斑点，高于主斑点的杂质斑点，与对照溶液(1)所显的主斑点比较，其他杂质斑点与对照溶液(2)所显的主斑点比较，均不得更深。符合中国药典2005版规定（见图10-1）。为使薄层色谱结果可靠，应继续进行灵敏度实验，测定相关物质的检测限。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/tcbj.html