2012年EASL临床实践指南（中文版）

2012年EASL临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理 欧洲肝脏研究学会 前言

我们对乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)[1]之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。本CPGs并未充分涉及预防包括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。 证据和推荐意见分级 (改编自GRADE系统) 证据分级 注释 标记

高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 A 中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， B 并且可改变评估。

低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 C 影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。 推荐意见分级 注释 标记

强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 1 弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 2 推荐强度不确定，高费用或资源消耗。 背景

流行病学与公共卫生负担

全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC) [2–4]。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10% [5–8]。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙

型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效[2–8]。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。在过去的10年，随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗原阴性的CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数[4,9,10]。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%[2–4,11–13]。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%[2–4,12]。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%[13]。然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。 自然史

慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然是连续性的。 （1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展[2,3,6,8]。在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。

（2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展[2–4,6,8]。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破），成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗HBe血清学转换。

（3）“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为血清HBV DNA

水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为40 IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内[14]，并且血清HBV DNA低于2000 IU/ml。然而，部分非活动性HBV携带者可有HBV DNA水平超过2000 IU/ml（通常低于20000 IU/ml）伴有ALT水平持续正常[14–17]。HBV DNA <2000 IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险非常低[18–20]。通常在HBV DNA持续检测不到数年之后，每年有1-3%的患者自发出现HBsAg消失和血清学转换出现抗HBs抗体 [15]。另一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中[21]。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBV DNA水平[14]。随访应关注基线血清HBV DNA水平高于2000 IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检[14]。有报道非活动性携带者血清HBsAg水平 <1000 IU/ml，但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBsAg 水平[22]。

（4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为HBV DNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎[4,23–25]。 这些患者HBeAg阴性，并以前C区和／或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低[4,23]。鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况[23]。

(5) HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBV DNA，提示存在持续低水平的HBV复制[26]。

一般情况下，血清中检测不到HBV DNA，而检测到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。在肝硬化发作之前HBsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染 [肝脏内可检测到低水平的HBV DNA(<200 IU/ml)，或血中检测不到HBV DNA] 的临床意义尚不清楚[26]，免疫抑制可导致这些患者的HBV再发[27,28]。如在自发性或治疗诱导的HBsAg消失之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险[29–31]，因此，应持续监测HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。 方法学

本EASL临床实践指南是对2009年早期发表的最近一次EASL HBV临床实践指南的更新，由EASL管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定，经2009 HBV临床实践指南专家进行同行评议，并经EASL管理委员会批准。本临床实践指南尽可能以已发表的资料为依据，如不能获取证据，则基于专家个人的经验和意见。对2011年9月之前发表的文稿和重要会议的摘要进行了评估。指南中的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE）进行分级，因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE系统的原则已阐明，这些临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了2类分级：强（1）或弱（2）（见表1），因此，临床实践指南考虑了证据的质量，证据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性越大，则越弱的推荐意见是合理的[32–37]。 对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如6和12月分别替代24周和48/52周）。

临床实践指南专家组成员考虑到以下问题； l 治疗之前如何评估肝脏疾病？ l 治疗的目标和终点是什么？ l 应答的定义是什么？

l 一线治疗的最佳的方法是什么？ l 应答的预测因素是什么？

l 耐药的定义是什么以及如何处理耐药？ l 如何监测治疗？ l 何时终止治疗？ l 特殊人群如何治疗？ l 目前未解决的问题有哪些？ 指南

肝病治疗之前的评估

首先，应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严重程度。另外，应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBsAg, 抗HBc, 抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗(A1)。

并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一部分HBeAg阴性CHB患者A L T水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。

（1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST ）和ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。通常情况下，ALT水平高于AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和/或（γ-）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。

（2）HBV DNA检查和HBV DNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时PCR定量分析随访[38–41] (A1)。世界卫生组织（WHO）已制定了HBV DNA浓度规范化表达的国际标准[42]。血清HBV DNA水平使用IU/ml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中所有HBV DNA单位均使用IU/ml，拷贝/ml 为IU/ml乘以5。

（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也

应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV），如抗HAV阴性，建议接种HAV疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。

（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同 [52,53]。 治疗目标

CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制HBV复制，则可达到这一目标。而后，随之相伴的CHB组织学活性减轻使肝硬化和HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中[54] (B1)。然而，由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)持续存在，慢性HBV感染不能完全根除，这可以解释HBV复发[26,55,56]。此外，HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌变和HCC的发生[57–59]。 治疗终点

治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症的发生。理想的终点是HBsAg消失，然而当前可利用的抗HBV药物很少能实现这一目标，更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。

（1） 在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，理想的终点是治疗结束后持续的HBsAg消失，有或无血清学转换出现抗HBs，这与CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关(A1)。

（2）HBeAg阴性患者（基线时为HBeAg阳性患者但有持久的抗HBe血清学转换或者基线时为HBeAg阴性患者），治疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点，因为这与预后改善有关 (A1) 。

（3）无抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解（通过敏感的PCR方法检测不到HBV DNA）是另一个令人满意的终点(A1) 。 应答的定义

应答可分为生化学，血清学，病毒学和组织学应答，在治疗期间和治疗之后几个时间点评估所有应答。按照治疗时机（治疗中和治疗后）和治疗种类，病毒学应答的定义有所不同。两种不同类型的药物用于CHB的治疗，普通或聚乙二醇干扰素（IFN 或 PEG-IFN）和在本文中统称为NAs的核苷/核苷酸类似物。 生化学应答定义为ALT水平正常化，可在治疗中，治疗结束时和治疗结束之后几个时间点评估，由于随时间的推移，ALT活性常常波动，治疗后应最少随访1年，至少每3个月检测一次ALT，以明确治疗后持续的生化学应答(B1)。应注意的是，有时难于评估治疗后持续的生化学应答率，有些CHB患者在停药之后1年内，在长期生化学缓解之前，可出现短暂（通常≤3个月）的ALT升高，在这种情况下，为明确治疗结束后持续的生化学缓解，ALT升高之后密切随访ALT至少2年似乎是合理的(C2)。

HBeAg的血清学应答仅适用HBeAg阳性CHB患者，定义为HBeAg消失及血清学转换出现抗HBe。

HBsAg的血清学应答适用所有CHB患者，定义为HBsAg消失和出现抗HBs。

IFN /PEG-IFN治疗的病毒学应答

·原发性无应答；还未很好的界定。

·病毒学应答；定义为HBV DNA浓度低于2000 IU/ml，常在治疗第6个月和治疗结束时，以及治疗结束之后第6个月和第12个月评估。

· 持续治疗后病毒学应答；定义为治疗结束之后至少12个月，HBV DNA浓度低于2000 IU/ml。

NA治疗的病毒学应答

·原发性无应答；定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。

·病毒学应答；定义为通过敏感的PCR方法检测不到HBV DNA，根据肝病的严重程度和NA的种类，常在治疗期间每3-6个月进行评估。

·部分病毒学应答；定义为依从性良好的患者，在治疗至少6个月之后，HBV DNA水平下降大于1log10 IU/ml，但仍可检测的到。

·病毒学突破；定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较，证实HBV DNA水平升高超过1log10 IU/ml；可发生在以ALT水平升高为特征的生化学突破之前。NA治疗过程中病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和/或选择性耐药HBV变异（耐药）（A1）

·HBV对NA (s)耐药；其特征为有氨基酸置换的选择性HBV变异，使其对服用的NA (s)敏感性降低，耐药可导致原发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)。

·终止NA (s)；迄今为止很少终止NA (s)，然而，在部分患者可以终止NA (s)。NA (s)的持续治疗后病毒学应答的定义与IFN治疗的定义相似，亦即在终止治疗之后至少12个月，HBV DNA低于2000 IU/ml。

组织学应答定义为炎症坏死的活动性（HAI或Ishak’s系统≥2）下降，与治疗前组织学改变比较，纤维化无进展。

完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及HBsAg消失。

治疗适应症

HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB的治疗适应症通常是一样的，主要是基于以下3个标准的组合；

·血清HBV DNA水平

·血清ALT水平

·肝病的严重程度

当患者HBV DNA水平大于2000 IU/ml，血清ALT水平大于正常上限(ULN)和肝活检（或曾经在HBV感染患者中经过验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化的评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化，应考虑治疗(A1)。满足上述HBV DNA和肝病的严重程度组织学标准的患者，即使ALT水平正常，也可开始治疗(A1)。治疗适应症也应考虑到年龄，健康状况，HCC或肝硬化家族史和肝外表现。

在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗的需要。

·免疫耐受的患者；有持续ALT水平正常和高HBV DNA水平的30岁以下HBeAg阳性患者，同时无任何肝病证据，并且无HCC或肝硬化家族史，不需要立即肝活检或治疗，但必须至少每3-6个月随访一次(B1)。在年龄大于30岁和/或有HCC或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。

·有持续ALT水平正常（至少每3个月检测一次ALT，并最少1年以上）和HBV DNA水平大于2000 IU/ml

但小于20000 IU/ml的HBeAg阴性患者，同时无任何肝病证据，不需要立即肝活检或治疗(B1)，但必须密切随访，每3个月检测一次ALT，每6-12个月检测一次HBV DNA，并至少3年以上(C1)。在3年之后，如同所有的非活动性慢性HBV携带者一样，应终身随访。在这些患者当中，通过非侵入性方法如Fibroscan评估纤维化的程度可能是有益的(C2)。

· 有明显活动性CHB患者；ALT大于2倍正常上限(ULN)和血清HBV DNA大于20000 IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，可以开始治疗，甚至在无肝活检的情况下(B1)。在这些患者当中，肝活检可提供其它有用的信息，但通常不会改变治疗的决策。在无肝活检而开始治疗的患者中，使用非侵入性方法评估纤维化的程度，重要的是明确或排除肝硬化，是非常有帮助的(B1)。

· 可检测到HBV DNA的代偿期肝硬化患者，必须考虑治疗，甚至在ALT正常情况下(B1)。

·可检测到HBV DNA的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以NA(s)抗病毒治疗，显著的临床改善与控制病毒复制有关[60–62]。然而，抗病毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者，这些患者同时应考虑到肝移植治疗(A1)。

当前治疗的结果

可用于治疗CHB的药物包括IFN, PEG-IFN和6种NAs， 治疗HBV的NAs分为核苷类似物（拉米夫定，替比夫定，恩曲他滨，恩替卡韦）和核苷酸类似物（阿德福韦和替诺福韦）。在大多数欧洲国家未批准PEG-IFN-2b和恩曲他滨用于HBV治疗，拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦和替诺福韦在欧洲被批准用于HBV治疗，结合恩曲他滨与替诺福韦在一起的恩曲他滨替诺福韦片剂被批准用于HIV的治疗。这些药物的疗效已经过1年（替比夫定2年）的随机对照试验评估，现在，来自随机试验的延续有时是在亚组患者和几项队列研究的长期结果可兹利用，表2和表3显示来自不同试验的这些药物的应答率，这些试验使用不同的

HBV DNA检测方法，并且所有药物均无头对头比较。

（1）HBeAg阳性患者

12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表2[63–70]，抗HBe血清学转换率PEG-IFN为30%，NAs约为20%，6个月疗程的PEG-IFN-2a 和/或低剂量次于推荐的12个月疗程[71]。PEG-IFN治疗最初6个月抗HBe血清学转换率增加[63,72]。抗HBe血清学转换率随持续的NA治疗而提高[73–78]，但如出现耐药则会受到影响[79]。与PEG-IFN治疗比较，NA停药后，抗HBe血清学转换不持久[79–82] (B1).。更强效的药物如恩替卡韦和替诺福韦治疗，其抗HBe血清学转换之后的持久性还需要进一步评估。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3年，可维持病毒学缓解率＞90% [78,83–85]。

12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN为3%--7%，拉米夫定为1%，阿德福韦为0%，恩替卡韦为2%，替比夫定为0.5%，替诺福韦为3%[63–70]。PEG-IFN治疗结束之后，有持续治疗后病毒学应答的患者HBsAg消失率增加[72,86–88]，延长NA(s)治疗的患者HBsAg消失率也增加[77,78,84,85,89]。

（2）HBeAg阴性患者

12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表3[68,70,90–93]，12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的持续治疗后病毒学应答率为20%， 但NA(s)治疗12个月停药后持续治疗后病毒学应答率＜5% [90–92,94,95]。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3--5年，可维持病毒学缓解率＞95% [84,96]。

12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN-2a（在治疗结束之后6个月）为3%，而拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦为，替比夫定或替诺福韦均为0%[68,70,90–93].。PEG-IFN-2a治疗之后第3年HBsAg消失率增

加至9%，第5年增加至12%[97,98]，与此相反，HBeAg阴性CHB患者NA(s)治疗最初的4-5年HBsAg消失十分少见[77,84,99,100]。

应答预测因素

预测后续应答的某些一般基线和治疗中的因素已明确。现有抗病毒治疗的应答预测因素，不同的药物在不同的时间点是不相同的。预测因素有助于指导开始和继续抗病毒治疗。

（1）以IFN/PEG-IFN为基础的治疗

·治疗前因素

HBeAg阳性CHB，抗HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低（HBV DNA小于2 x 108

IU/ml），血清ALT水平高（大于2--5倍ULN），HBV基因型和肝活检显示活动性评分高（至少为A2）[63,64,101,102] (B2)。PEG-IFN治疗后，与HBV基因型为D和C比较，基因型为A和B的抗HBe血清学转换率与HBsAg消失率更高[63,64,103,104]。

HBeAg阴性CHB，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。

·治疗期间

HBeAg阳性CHB，在12周时HBV DNA下降至＜20000IU/ ml，有50%的机会出现抗HBe血清学转换[105]，HBV DNA下降随后出现免疫诱导ALT发作，抗HBe血清学转换更为常见[106] (B2)。近期资料显示，在

12周时HBsAg水平下降低于1500 IU/ ml是出现抗HBe血清学转换强有力的预测因素[107,108] (C2)，而在12周时HBsAg水平＞20000IU/ ml或没有下降，则随后出现抗HBe血清学转换的机率非常低[107–109] (C2).。在24周时HBeAg水平也可预测抗HBe血清学转换[105] (B2)。

HBeAg阴性CHB，在12周时HBV DNA下降至＜20000IU/ml，据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答[110]。在欧洲基因型D的HBeAg阴性患者， HBsAg无下降同时HBV DNA下降幅度＜2 log10 IU/ml似乎是无应答的预测因素[111,112] (B2)。几项近期的报道显示，HBsAg下降是持续治疗后病毒学应答和HBsAg消失的预测因素[113–115]，然而，尚需进一步的研究阐明在临床实践处理患者当中HBsAg水平如何优化使用。

（2）以NA为基础的治疗

·治疗前因素

HBeAg阳性CHB，治疗前预测抗HBe血清学转换的因素是病毒载量低（HBV DNA小于2 x 108IU/ml），血清ALT水平高，肝活检显示活动性评分高[69,70,77,116] (A1)。

HBV基因型并不影响任何NA的病毒学应答[117] (A1)。

·治疗期间

在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，拉米夫定或替比夫定治疗在24周时或阿德福韦治疗在48周时病毒学应答（HBV DNA检测不到），则耐药的发生率低，亦即持续病毒学应答的机会得到提高，并且HBeAg阳性患者抗HBe血清学转换的机会更高[77,100,118,119] (B1)。

HBeAg阳性患者NA治疗期间，HBsAg下降可识别后续HBeAg或HBsAg消失的患者[120–122] (C2)。

治疗策略；如何去治疗

目前，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者有两种不同的治疗策略；(PEG-)IFN的疗程有限，而NA(s)需长期治疗。

理论上，(PEG-)IFN的主要优点是无耐药，对HBV感染具有潜在的免疫调控作用，有机会获得治疗后持续的病毒学应答，在达到并维持HBV DNA检测不到的患者中有机会出现HBsAg消失。副作用多见与需皮下注射是(PEG-)IFN治疗的主要缺点。(PEG-)IFN的禁忌症是HBV相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病，未控制的严重抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。

恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制药物，耐药屏障高[67,70,78,85,92,123] (图1)，因此，可放心的用作一线的单药治疗[1]（A1）。

如耐药屏障高的强效药物无法获取或不合适，则只能使用其它3种NAs治疗CHB (A1)。拉米夫定是一种廉价的药物，但长期使用耐药率非常高[124–127]。阿德福韦疗效差，比替诺福韦贵，耐药率较高[70,85,100]。替比夫定是强效抑制HBV复制的药物，但耐药屏障低，在基线HBV DNA水平高和那些治疗6个月后可检测到HBV DNA的患者，耐药发生率高[68,77]，基线HBV DNA水平低（HBeAg阳性者＜2 x108IU/ml，HBeAg阴性者＜2 x106IU/ml）并且治疗6个月后检测不到HBV DNA的患者，替比夫定的耐药率相对较低[77,128]。

（1）使用(PEG-)IFN或NA有限疗程治疗，这一策略旨在实现持续的治疗后病毒学应答(A1)。

·(PEG-)IFN有限疗程治疗；在CHB治疗中，PEG-IFN替代普通IFN主要是由于其易于使用（每周一次）。HBeAg阳性患者主要推荐48周的PEG-IFN治疗，有最好的抗HBe血清学转换机会，也能用于HBeAg阴性患者，因为这几乎是有限疗程治疗之后获取持续治疗后应答机会仅有的选择。应提供 (PEG-)IFN与NA(s)的优点，不良反应和不便之处的所有信息（表4），以便患者能够参与决策(A1)。

PEG-IFN联合拉米夫定治疗显示较高的治疗中病毒学应答，但并未显示较高的持续治疗后病毒学或血清学应答[63,64,91]。PEG-IFN联合替比夫定治疗显示强效的抗病毒效果，但由于严重的多发性神经病风险高而禁用[129]。因此，目前不推荐PEG-IFN联合拉米夫定或替比夫定治疗(A1)。PEG-IFN联合其它NA(s)治疗的疗效和安全性方面的信息有限，目前不推荐这种类型的联合治疗。

·治疗中出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者，NA有限疗程治疗是切实可行的，然而，在治疗之前无法预测疗程，因为这取决于出现抗HBe血清学转换的时机和抗HBe血清学转换之后的后续治疗。停用NA(s)之后，抗HBe血清学转换并不能维持长久，至少在低效的药物治疗中。在治疗停止后，这些患者中相当大比例的人需要密切监测病毒学变化。尝试有限疗程的NA治疗应选用耐药屏障最高的最强效药物，以快速降低病毒载量至无法检测到的水平，避免由于HBV耐药导致的突破(A1)。一旦在NA治疗过程中发生抗HBe血清学转换，应继续治疗12个月[130]；预期40%-80%的这些患者可实现持久的治疗后应答（持久的抗HBe血清学转换）[79,80,130–134] (B1).。

（2）NA(s)的长期治疗；预期不能或无法达到持续治疗后病毒学应答并需要继续治疗的患者这一策略是必要的，亦即未出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者。这一策略也推荐用于肝硬化患者，而不论其HBeAg状态或治疗出现抗HBe血清学转换(C1)。

有最佳耐药性的最强效药物即替诺福韦和恩替卡韦应用作一线单药治疗(A1)。无论使用哪种药物，达到和维持实时PCR检测不到的HBV DNA水平是最理想的(B1)。恩替卡韦和替诺福韦长期疗效，安全性，耐受

性仍不清楚。替诺福韦或恩替卡韦单药治疗≥3年在绝大多数患者可达到持续的病毒学缓解(A1)。

还没有资料表明接受恩替卡韦或替诺福韦的NA初治患者体内联合NA(s)治疗有何优势[135] (C1)。 治疗失败

重要的是区分原发性无应答，部分病毒学应答和病毒学突破[41,136]。

（1）原发性无应答. 恩替卡韦或替诺福韦，替比夫定或拉米夫定治疗发生原发性无应答十分少见。对任何NA产生原发性无应答的患者，重要的是检查其依从性。依从性良好的原发性无应答患者，HBV病毒株基因分型用于识别可能的HBV耐药突变，有助于制定一种挽救策略，尽早合理的换用更强效的药物，积极拮抗HBV耐药变异(B1)。

与其它NAs比较，阿德福韦治疗产生原发性无应答更为多见(大约10–20%)，这是由于其抗病毒疗效并非最佳。对阿德福韦原发性无应答的NA(s)初治患者，推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦(B1)。

（2）部分病毒学应答.所有NA(s)均可能出现部分病毒学应答，检查其依从性始终重要。

使用拉米夫定或替比夫定（耐药基因屏障低的药物）24周时发生部分病毒学应答的患者，或使用阿德福韦（耐药出现相对较晚的中效药物）48周时发生部分应答的患者，推荐换用无交叉耐药的更强效药物（恩替卡韦或替诺福韦）(A1)。

在使用恩替卡韦或替诺福韦（耐药基因屏障高的强效药物）的情况下，部分病毒学应答患者最佳的处理方法目前尚有争议。48周时发生部分病毒学应答的此类患者，必须考虑到48周时的HBV DNA水平与其动力

学，血清HBV DNA水平下降的患者可继续同一药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，随时间推移，病毒学应答率可上升，并且这两种药物长期单药治疗的耐药性非常低[137] (B1)。部分专家建议加用其它药物，以预防长期用药过程中发生耐药，特别是在少部分患者，尽管其药物依从性良好但并无进一步的HBV DNA水平下降 (C2)。，

（3）病毒学突破.依从性良好的患者发生病毒学突破与HBV耐药有关。已明确病毒学突破的依从性良好的患者，可行基因型耐药检测，尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病毒学突破的NA初治患者这并不是绝对必要(B1)。使用不同的NAs直至5年之后的耐药率见图1，恩替卡韦和替诺福韦初治患者5年耐药率分别为＜1.5%与0%[78,123]，因此，接受恩替卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由于药物依从性差。

耐药风险与基线HBV DNA水平高，HBV DNA下降缓慢以及既往不是最佳的NA治疗有关，通过监测HBV DNA尽早在生化学突破（ALT升高）之前识别耐药，并鉴别耐药突变的类型以调整治疗策略。实际上，临床与病毒学研究已证实，一旦病毒载量增加就尽早调整治疗方案的益处[99,138] (B1)。

在耐药的患者中，应开始恰当的挽救性治疗，使用无交叉耐药的最有效抗病毒药物，以减少诱发多重耐药株的风险(A1)。应注意的是，由于出现多重耐药株的风险高，应严格避免序贯使用屏障低的中到高耐药风险药物（拉米夫定。阿德福韦，替比夫定）单药治疗(C1)。表5显示最常见HBV耐药变异交叉耐药方面的资料[139]。

在拉米夫定耐药的患者中，基于当前的证据，多数专家建议，换用替诺福韦与在拉米夫定基础上加用替诺福韦疗效相似[140]。在阿德福韦耐药的患者中，一种选择是换用恩替卡韦或替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦片（一种单一的片剂）[141,142]，有报道，由于阿德福韦耐药相关的病毒学突破导致的高血清HBV DNA水平患者，替诺福韦单药治疗的疗效并不是最佳[140]。在替比夫定耐药的患者中，首选换用或加用替诺福

韦[136]。有关治疗少见的恩替卡韦耐药方面的资料较少，在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优先选择[136]。迄今为止，尚无替诺福韦耐药方面的报道，推荐在此类患者应由专门的实验室检测基因型耐药和表型耐药，以明确交叉耐药情况。明确有替诺福韦耐药的患者，应优先选择附加核苷类似物联合治疗，如患者既往无拉米夫定耐药，换用恩替卡韦可能就足够。在多重耐药的患者中，基因型耐药检测非常有价值，并应联合核苷类似物和核苷酸类似物（首选替诺福韦）治疗。

·拉米夫定耐药；换用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(B1)。

·阿德福韦耐药；如在阿德福韦治疗之前为NA初治患者，换用恩替卡韦或替诺福韦(B1)；有高病毒血症的此类患者，优先选择恩替卡韦(C2)；如患者既往有拉米夫定耐药，可换用替诺福韦和加用一种核苷类似物(C1)。

·替比夫定耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(C1)。

·恩替卡韦耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(C1)。

·替诺福韦耐药；迄今为止，尚未检测到替诺福韦耐药，因此，尚无该方面的经验。如明确有替诺福韦耐药，加用恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的(C2)，如患者既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可能就足够，既往有拉米夫定耐药的患者，首选加用恩替卡韦(C2)。

如何检测治疗与停药

PEG-IFN有限疗程治疗

PEG-IFN治疗的患者，应每月检测全血细胞计数和血清ALT水平，每3个月检测TSH，为安全起见，所有患者均应在治疗的12个月中进行监测。

·HBeAg阳性患者；在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月，应检测HBeAg和抗HBe抗体以及血清HBV DNA水平。持续治疗后抗HBe血清学转换与ALT正常以及血清HBV DNA小于2000 IU/ml是期望的结果(A1)。在随访期间通过实时PCR检测不到HBV DNA是最佳的结果，因为与HBsAg消失这一显著变化有关(B1)。PEG-IFN治疗出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者，需要长期随访，因为有发生血清学逆转为HBeAg或进展为HBeAg阴性CHB可能[81,82] (A1)。如HBV DNA检测不到，在抗HBe血清学转换之后，应每间隔12个月检测HBsAg，这是由于HBsAg消失率随时间推移而增加[87]，HBsAg阴转的患者应检测抗HBs。通过3-6个月PEG-IFN治疗达到HBV DNA和/或HBsAg水平快速下降的患者，其应答可能性增加。相反，通过3个月PEG-IFN治疗未达到HBsAg水平低于20000 IU/ml或任何程度的HBsAg下降，其达到抗HBe血清学转换的可能性低[107–109]，因此，应考虑停止PEG-IFN治疗(C2)。

·HBeAg阴性患者；在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月，应检测血清HBV DNA水平，有HBV DNA＜2000 IU/ml的持续病毒学应答通常与肝病缓解有关。通过实时PCR检测不到HBV DNA是理想的期望持续治疗后应答，就长期而言，HBsAg消失的可能性更高。如HBV DNA仍然检测不到，应每间隔12个月检测HBsAg (B1)。HBsAg阴转的患者应检测抗HBs。一个疗程PEG-IFN治疗之后第12个月达成持续治疗后应答的HBeAg阴性患者，需要长期随访，因为仍有将来疾病再发的风险，但随时间推移这种可能似乎减少[143] (A1)。HBeAg阴性患者，特别是那些基因型D的患者，通过3个月PEG-IFN治疗未达到任何程度的血清HBsAg水平下降和血清HBV DNA水平≥2 log10 IU/ml下降，则应答的可能性低，因此，应考虑停止PEG-IFN治疗[111,112] (B2)。

HBeAg阳性患者NAs有限疗程治疗

NAs有限疗程治疗的目的是维持治疗后抗HBe血清学转换，HBV DNA＜ 2000 IU/ml和ALT正常，甚至HBsAg清除(A1)。应每6个月检测HBeAg和抗HBe，在治疗期间每3-6个月通过敏感的PCR方法检测HBV DNA。实时PCR检查HBV DNA抑制到检测不到水平和随后抗HBe血清学转换与生化学及组织学应答有关。研究显示，NA治疗能在抗HBe血清学转换之后的12个月停用(B1)。部分抗HBe血清学转换之后停止NA治疗的患者，可能需要再治疗，因为他们难以维持血清学和/或病毒学应答[79,80,131–134]。因此，NA治疗可能将继续，直至HBsAg清除有或无抗HBs，特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者(C1)。抗HBe血清学转换之后，应每间隔12个月检测HBsAg，然而，在NA治疗期间或之后，并不常观察到HBsAg消失（表2）。

NAs长期治疗

理想上，应达到HBV DNA下降至实时PCR检测不到的水平（即低于10–15 IU/ml）以避免耐药，因而HBV DNA监测是检测治疗失败的关键(A1)。在第3个月时应检测HBV DNA水平以查明病毒学应答情况，然后每3-6个月检测。在耐药屏障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间，一旦患者依从性和疗效可明确，则随访监测HBV DNA的频率可以减少(C1)。

NAs经肾脏代谢，肌酐清除率＜50 ml/min的患者推荐适当调整剂量(A1)。因此，所有拟行NA治疗的患者，均应在治疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者均应评估基线时肾脏风险，肾脏高危风险包括以下一点或数点；失代偿期肝硬化，肌酐清除率＜60 ml/min，未控制的高血压，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，伴随的肾毒性药物，实体器官移植。据报道所有NAs治疗均有轻微的肾脏功能下降，或许除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率[144] (C1)。核苷酸类似物潜在的肾毒性似乎较高，特别是阿德福韦[145] (B1)。因此，阿德福韦或替诺福韦治疗期间，所有CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸盐水平监测肾脏不良反应目前是恰当的，核苷类似物治疗期间，具有肾脏高危风险的CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）监测肾脏不良反应也是恰当的(C1)。在治疗第1

年每间隔3个月监测肾功能，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；肾脏风险低的患者最初的3个月每月监测一次，然后每3个月监测一次直至1年，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；具有肾脏高危风险的患者(C2)，如肌酐清除率＜60 ml/min或血清磷酸盐水平＜2 mg/dl应密切监测(C1)。

不同程度肝损害患者的药物浓度相似，但尚无充足的研究证实。替诺福韦治疗的HIV阳性患者骨密度下降罕有报道，评估替诺福韦治疗的CHB患者骨密度的研究正在进行。恩替卡韦治疗的CHB患者癌变的长期监测也正在进行。替比夫定治疗的CHB患者肌病罕有报道，几种NAs联合治疗包括替诺福韦和恩替卡韦的长期安全性目前尚不清楚。

严重肝病患者的治疗

肝硬化患者的治疗

PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血症感染和肝脏失代偿风险[146]，然而，与治疗CHB方案类似的PEG-IFN可用于治疗代偿良好的肝硬化患者[147] (A1)。在NAs中，优先选择替诺福韦或恩替卡韦单药治疗，这是由于其疗效以及耐药风险低[148,149] (A1)。在此类患者不应使用拉米夫定。重要的是在治疗的第1年每间隔3个月密切监测HBV DNA水平，直至HBV DNA检测不到。由于乙型肝炎发作可发生在需急诊处理的肝硬化患者当中，因此，肝硬化患者需长期治疗，密切检测耐药和恶化。

临床研究表明，持久及充分抑制HBV DNA可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病[54,99] (A1)。据报道，持久抑制病毒复制的患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转[150]。然而，尽管NA(s)治疗下病毒学缓解，仍必须长期监测HCC，因为仍有发生HCC的风险[151,152] (B1)。

肝硬化患者通常应无限期持续NA治疗。在至少12个月的巩固治疗之后，HBeAg阳性患者如达到明确的抗

HBe血清学转换或理想的HBsAg消失和抗HBs血清学转换可停止治疗，HBeAg阴性患者如达到明确的HBsAg消失和抗HBs血清学转换亦可停止治疗(B1)。

失代偿期肝硬化患者的治疗

失代偿期肝硬化患者应在专门的肝病单元治疗，由于应用抗病毒治疗较为复杂，并且这些患者可能是肝移植候选者，为预防病情再发，不论HBV DNA水平如何，应行抗病毒治疗。

在这种情况下，禁用(PEG-)IFN，应使用恩替卡韦或替诺福韦(A1)。批准用于失代偿期肝硬化患者的恩替卡韦剂量为1 mg（替代治疗代偿性肝病的0.5 mg），每日一次。近期研究显示，在这些患者中这两种药物安全有效，至少是在治疗的第1年[60–62]。据报道，部分NA特别是恩替卡韦治疗的晚期失代偿期肝硬化患者(MELD评分＞20)可发生乳酸性酸中毒[153]，因此，在这种情况下，应密切监测临床和实验室指标(A1)。所有NAs的剂量在肌酐清除率低（＜50 ml/min）的患者中均应调整(A1)。

3-6个月以上的NA(s)治疗后，失代偿期肝硬化患者可显示缓慢的临床改善，然后可能避免肝移植，在此类患者推荐终身治疗。这些患者HCC风险高，甚至是在有效的NA治疗情况下，因此，必须长期监测HCC[152] (A1)。部分Child–Pugh 或 MELD评分高的晚期肝病患者可能已进展超过了不可逆点，治疗无益，这样就需要肝移植[154]。在这种情况下，肝移植期间NA(s)治疗降低HBV DNA至检测不到的水平，将减少移植肝HBV复发的风险。

肝移植后HBV复发的预防

既往移植肝HBV感染复发是一个主要问题。因HBV相关的终末期肝病或HCC接受肝移植治疗的所有HBsAg阳性患者，推荐移植前使用强效且耐药屏障高的NA治疗，以达到移植前HBV DNA可能的最低水平

[155–158] (A1)。拉米夫定和/或阿德福韦联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)可将移植肝感染风险降低至10%以下[155,157,158]。短程和低剂量的HBIg以及其它形式的预防，包括恩曲他滨替诺福韦片或恩替卡韦单药治疗，目前正在研究当中。近期，无HBIg的恩替卡韦单药治疗预防HBV复发显示安全有效[159]。有或无HBIg的恩曲他滨替诺福韦片安全性与有效性的初步资料也有报道[160]。在肝移植情况下，因为同时使用钙调磷酸酶抑制剂，应始终考虑到肾毒性，并密切监测肾功能(C1)。

特殊人群的治疗

合并HIV感染的患者

HIV阳性的CHB患者在鸡尾酒疗法（HAART）之前肝硬化风险增加，HCC风险亦较高[161–167]。由于免疫重建，HIV治疗可导致乙型肝炎发作，但在替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定长期治疗的HBV/HIV合并感染患者发生肝硬化风险极小[168]。治疗的适应证与HIV阴性患者一样，基于HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学损害[169]，与近期HIV指南一致，推荐大多数合并感染的患者一开始就应同时治疗HIV 和HBV[170]，替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定加第3种有效治疗HIV的药物 [170,171] (A1)，早期双抗HIV和HBV治疗的强有力理由已简化了推荐意见，在HBV–HIV合并感染的患者中广泛使用替诺福韦和恩曲他滨或拉米夫定，而不论免疫学，病毒学与组织学改变如何[172] (B1)。

少数CD4计数＞ 500/ml的患者，可在抗HIV治疗之前治疗HBV，PEG-IFN，阿德福韦与替比夫定尚未证实可有效的抗HIV，应作为首选[170]，然而，如果这2个耐药屏障低的NAs中的任何一个药物，在12个月的治疗后未达到HBV DNA检测不到这一目标，应考虑抗HIV治疗。拉米夫定，恩替卡韦和替诺福韦可同时有效地抗HBV和HIV，因为HIV耐药风险，在合并感染的患者当中，应禁用这些药物单独抗HBV治疗 (A1)， 因此，在这些药物用于治疗HBV感染之前，所有的HBsAg阳性患者均应筛选HIV(A1)。

合并HDV感染的患者

与HBV单一感染比较，HBV-HDV合并感染患者常见重症或爆发性肝炎[173]。急性HBV-HDV肝炎之后慢性感染少见，而慢性丁型肝炎可发生在70-90%的HDV双重感染的患者中[173,174].，通过检测HDV RNA，免疫组化染色检查HDV抗原或抗HDV IgM可明确合并HDV感染的活动性[174]，然而，活动性HDV感染诊断较为困难，因为HDV RNA检测方法并未标准化，并且HDV抗原或抗HDV IgM检测方法尚未广泛应用[174,175]。持续HDV复制导致肝硬化与HCC的年发病率为4%与2.8%，并是死亡率最重要的预测因素，也显示需要抗病毒治疗[173,176,177]。

(PEG-)IFN是唯一抗HDV有效的药物[178–183](A1)。在治疗期间（3-6个月后）通过检测HDV RNA水平可评估(PEG-)IFN治疗的疗效(C2)，超过1年的治疗是必要的，因为从治疗的延期中可得到部分益处[183,184] (C2)，然而，最佳的疗程尚未很好的明确[173,174]。大约25–40%的治疗患者有持续的治疗后病毒学应答，HDV RNA检测不到，并伴随组织学改善，部分患者也可出现HBsAg消失[173,174,182]。然而，在取得持续病毒学应答之前，治疗结束之后患者需要多久HDV RNA才能阴转还不能明确。NAs并不影响HDV复制及其相关疾病[173,174]，然而，部分有活动性HBV复制和持续或波动性血清HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者，可考虑NA治疗[174,185,186]。

合并HCV感染的患者

HBV感染的患者，合并HCV感染可促进肝病的进展，并增加HCC风险[187–189]。HBV和HCV可在同一肝细胞无干扰的复制[190]，这些患者中部分可有血清HBV DNA水平波动，这表明在开始任何抗病毒治疗之前需要纵向评估病毒载量，以澄清每种病毒各自的致病作用[185]。然而，HBV DNA水平常常较低或检测不到，在大多数患者HCV是慢性肝炎活动的原因，尽管这是可变的，或许这是由于间接机制，即通过固有和/或自适应宿主免疫应答调节所致[190]。这样，患者通常应接受抗HCV治疗[191] (B1)，与HCV单一

感染患者比较，HCV的持续病毒学应答率明显 [187,192–194]，在治疗期间或HCV清除之后有潜在的HBV再发风险[191]，因此，监测HBV DNA是必要的，然后任何HBV再发都必须予以NA(s)治疗(B1)。 急性肝炎

未行抗病毒治疗情况下，超过95–99%的成人急性HBV感染将自发性恢复并出现抗HBs血清学转换[195] (A1)。爆发性或重症肝炎必须行肝移植评估(A1)，这些患者可从NA治疗中受益，主要是来自拉米夫定的少数报道支持上述治疗策略[196]。至于CHB，应使用恩替卡韦或替诺福韦(C1)，疗程尚不确定。然而，推荐在出现抗HBs血清学转换之后继续抗病毒治疗至少3个月，或者出现抗HBe血清学转换而无HBsAg消失之后继续抗病毒治疗至少12个月(C2)。

有时，难以区分真正的重症急性乙型肝炎和CHB再发，可能需要肝活检，然而，这两组患者均可采用NA治疗[196–198] (B1).。 儿童

在大多数儿童，慢性乙型肝炎呈现良性病程，应非常仔细的评估其治疗适应症[199]。一般而言，谨慎的方法是合理的(A1)，与成人比较，仅有普通IFN，拉米夫定和阿德福韦的安全性与有效性得到评估[199–202]。在儿童中其它NAs的研究正在进行，以更好的明确儿童患者的治疗策略。 医务人员

需要特别关注医务人员，由于他们即使未满足典型的适应症也可能需要抗病毒治疗，以减少对患者暴露性操作期间的直接传播。HBsAg阳性医务人员的策略在不同的国家有所不同。在许多国家，医务人员，包括

外科医生，妇科医生和牙科医生，如为HBV DNA＞2000 IU/ml的HBsAg阳性人员，应使用强效且高耐药屏障的药物（即恩替卡韦或替诺福韦）治疗，以降低HBV DNA水平至理想的检测不到水平或在重新开始暴露性操作之前至少＜2000 IU/ml(B1)。在开业的外科医生中需要监测其依从性和疗效。这一策略的长期安全性，疗效，并发症与经济影响尚不清楚[203]。 妊娠

在开始HBV治疗之前，总是要商讨育龄期妇女的计划生育，应告之妇女在可能妊娠时药物的安全性数据(A1)。

妊娠期间禁用(PEG-)IFN (A1)。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠C类用药，替比夫定和替诺福韦为B类用药[204]，这些分类是基于致畸危险的临床前评估。妊娠时恩替卡韦的安全性尚不清楚，有相当多的安全性数据来自抗逆转录病毒妊娠登记处的服用替诺福韦和/或拉米夫定或恩曲他滨的HIV阳性妊娠妇女 [205,206]，在她们当中，首选替诺福韦，因为它在妊娠的HBV阳性妇女中有更好的耐药性和更广泛的安全性数据[205,206] (B1)。

在不久的将来计划妊娠的无晚期纤维化育龄期妇女，可以谨慎的延期治疗直至婴儿出生(C1)，在将来意图“计划妊娠”的有晚期纤维化或肝硬化的育龄期妇女，可尝试(PEG-)IFN治疗，因为其疗程有限(C1)，应当指出的是，(PEG-)IFN治疗期间，需要有效的避孕。如不可能使用(PEG-)IFN或已经治疗失败，应开始NA治疗，并持续使用，甚至在将来的妊娠期间(C1)，在此类女性，替诺福韦是最合理的选择(B1)。

如女性患者在抗HBV治疗期间意外妊娠，治疗指征应重新评估(C1)，同样的治疗指征适用于妊娠期间首次诊断为CHB的妇女(C1)，有晚期纤维化或肝硬化的患者无疑需继续治疗，但应重新考虑治疗用药(C1)，必须停用(PEG-)IFN并应继续NA治疗，FDΑ列为C类的NAs特别是阿德福韦和恩替卡韦，应换为FDΑ列为

B类的NA (C1)。FDΑ列为B类的NAs中，首选替诺福韦，因为其高效，基因屏障高和在妊娠中现有的安全性数据(C1)。

HBV母婴传播的预防；母婴传播主要发生在分娩时，其预防常规是基于乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)与HBV疫苗的被动和主动免疫，然而，这样的策略对于来自高病毒血症（血清HBV DNA＞106–7IU/ml）母亲的部分新生儿无效，主要为HBeAg阳性母亲，尽管有HBIg和疫苗，其垂直HBV传播风险仍＞10%[207–210]。应告知这些HBV DNA浓度高的母亲利用一种NA以降低其病毒载量，这样可以增加HBIg与疫苗的疗效(B1)。有高病毒血症的HBsAg阳性妊娠妇女，如在HBIg与疫苗被动和主动免疫基础上，在怀孕的最后3个月予以拉米夫定与替比夫定治疗，显示是安全的，并可降低HBV宫内和母婴传播[208,209,211–213] (B1)。这样，有高病毒血症(血清HBV DNA >106–7IU/ml)的HBsAg阳性妊娠妇女怀孕的最后3个月，替比夫定，拉米夫定或替诺福韦（FDΑ列为B类的强效药物）可用于预防HBV母婴和宫内传播(B1)。替诺福韦预防母婴传播尚无对照的临床试验。如NA治疗仅用于预防母婴传播，可在分娩后最初的3个月内终止使用(C1)。

如妊娠妇女仍未治疗或因为任何原因在妊娠期间或在分泌后早期终止抗HBV治疗，密切监测患者是必要的，因为这有肝病发作的风险，特别是在分娩后[214,215] (B1)。

哺乳期NA治疗的安全性尚不明确，母乳中可检测到HBsAg，但母乳喂养并不考虑是HBsAg阳性母亲的禁忌症，已报道过母乳中替诺福韦的浓度，但其口服生物利用度有限，从而婴儿接触到的仅为很小的浓度[216]。

免疫抑制治疗或化疗之前的预先治疗

接受化疗或免疫抑制治疗包括已确定的和新兴的生物反应调节剂的HBsAg阳性患者，，其HBV再发风险

高，特别是如利妥昔单抗单独或联合类固醇激素治疗[217–220]，因此，所有的拟行化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前，均应筛选HBsAg和抗HBc(A1)。

高度推荐HBV阴性患者接种疫苗(A1)，免疫功能低下的患者可能需要较高的疫苗剂量以达到抗HBs应答。

拟行化疗或免疫抑制治疗的HBsAg阳性患者，应检测HBV DNA水平，并在治疗期间（不论HBV DNA水平如何）和终止治疗后12个月予以NA治疗(A1)。有关最佳方案的资料有限，大多数预先治疗的经验来自拉米夫定，当免疫抑制治疗疗程短并有限，拉米夫定可满足低HBV DNA水平（＜2000 IU/ml）患者的需要[221,222]，在这种情况下，预防性拉米夫定治疗可降低HBV复发及其相关发病率和死亡率(B1)。然而，高HBV DNA水平和/或长疗程与重复免疫抑制治疗的患者，推荐使用强效抗病毒和耐药屏障高的NA药物，如恩替卡韦或替诺福韦(C1)。

抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者，应检测HBV DNA水平。可检测到HBV DNA的抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者，其治疗与HBsAg阳性患者相似(C1)。

接受化疗或免疫抑制治疗的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，如检测不到HBV DNA，则不论抗HBs状态如何，应密切随访ALT和HBV DNA，一旦明确HBV复发，应在ALT升高之前予以NA治疗(C1)。根据免疫抑制治疗的类型与合并症，监测的频率从1-3月不等。部分专家推荐，如抗HBs阴性和/或不能保证密切监测HBV DNA，所有接受利妥昔单抗和/或联合方案治疗恶性血液病的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，推荐预防性拉米夫定治疗[220,223–225] (C2)。预防性NA治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗HBc抗体阳性患者[225,226] (C2)，但这些适应症最佳的预防疗程尚不清楚。

接受抗HBc阳性供肝的HBsAg阴性患者，应予以预防性拉米夫定治疗，并无限期使用[227] (B1)。

透析和肾移植患者

终末期肾病包括肾移植患者中常见HBV，肾病患者应筛选HBV感染。虽然疫苗应答受到影响，但HBV阴性患者应接种疫苗。(PEG-)IFN或NAs可用于有肾脏功能障碍的CHB患者，但所有药物尤其NAs应调整剂量(A1)，并在有肾损害的患者中谨慎使用(B1)。按照批准药物的SPCs，肌酐清楚率＜10 ml/min的非血液透析患者不推荐使用替诺福韦。抗病毒治疗期间，应监测肾功能。抗病毒治疗期间肾功能意外恶化可能需要改变治疗或进一步调整剂量。应优化控制高血压和糖尿病。

因为排斥的风险，肾移植患者应避免使用(PEG-)IFN。每个行肾移植和接受免疫抑制药物的HBsAg阳性患者，应使用一种NA预防性抗病毒治疗。所有HBV阳性的肾移植患者，应经常评估抗病毒预防或治疗的需要。 肝外表现

HBV相关的肝外表现其发病率正逐步降低，如皮肤表现，结节性多动脉炎和肾小球肾炎。有肝外表现和活动性HBV复制的HBsAg阳性患者，对抗病毒治疗可出现应答。(PEG-)IFN可使免疫介导的肝外表现恶化。抗病毒治疗的对照研究尚有限，但病例报道建议其可能有益。迄今为止拉米夫定被广泛使用，恩替卡韦和替诺福韦预期可增加疗效。特殊情况下，除NA之外，在初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的(C2)。

未解决的问题和未满足的需要

(1) 更新自然史的知识和预后以及治疗适应症，特别是HBeAg阳性的免疫耐受期患者，和HBeAg阴性血清HBV DNA＜20000 IU/ml的患者。

(2) 评定非侵入性标志物（血清和生物物理学）在评估肝病严重程度和治疗或未治疗患者中的作用。

(3) 进一步阐明血清HBsAg水平在评估自然史，预测治疗应答和个体化治疗中的作用。

(4) 评估宿主遗传和病毒标志物以确定预后和优化患者治疗

(5) 评估早期诊断和早期治疗干预的影响。

(6) 评估目前一线NAs（恩替卡韦和替诺福韦）的长期安全性和耐药性。

(7) 识别预测成功停用NA的标志物。

(8) 评估PEG-IFN和一种强效NA（恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗以增加抗HBe和抗HBs血清学转换率的安全性和有效性。

(9) 开发和评估新的药物与治疗方法，特别是免疫疗法，以增加HBeAg 与HBsAg消失和随后的血清学转换。

(10) 评估治疗以预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。

(11) 开发策略和识别HBV相关性肝病肝移植后有效的无HBIg预防的亚组人群。

(12) 开发合并HDV感染有效和最佳的治疗。

利益冲突 （略）

参考文献 （共227条 略）

江西省景德镇市第三人民医院消化内科 杨力 全文翻译 译者注；

2012年4月，欧洲肝脏研究学会（EASL）修订了慢性乙型肝炎处理的临床实践指南（最初发表于2008年10月），包括肝活检的适应症和HBeAg阴性患者的治疗；聚乙二醇干扰素-α治疗新的停药标准；修订了恩替卡韦或替诺福韦治疗12个月部分病毒学应答患者的推荐意见；更换了耐药附加药物的策略（更多的关注于拉米夫定耐药），以换药策略而取代；恩替卡韦或替诺福韦治疗下推荐减少HBV DNA检测；以及特殊人群更详细的推荐意见（特别是对于HBV与妊娠，HBV与免疫抑制治疗）。本指南的预发行版本英文全文在线发表于EASL官方网站，最终的指南版本将发表在近期的Journal of Hepatology杂志上，本文是对该预发行版本的全文翻译。

利益冲突 （略）

参考文献 （共227条 略）

江西省景德镇市第三人民医院消化内科 杨力 全文翻译 译者注；

2012年4月，欧洲肝脏研究学会（EASL）修订了慢性乙型肝炎处理的临床实践指南（最初发表于2008年10月），包括肝活检的适应症和HBeAg阴性患者的治疗；聚乙二醇干扰素-α治疗新的停药标准；修订了恩替卡韦或替诺福韦治疗12个月部分病毒学应答患者的推荐意见；更换了耐药附加药物的策略（更多的关注于拉米夫定耐药），以换药策略而取代；恩替卡韦或替诺福韦治疗下推荐减少HBV DNA检测；以及特殊人群更详细的推荐意见（特别是对于HBV与妊娠，HBV与免疫抑制治疗）。本指南的预发行版本英文全文在线发表于EASL官方网站，最终的指南版本将发表在近期的Journal of Hepatology杂志上，本文是对该预发行版本的全文翻译。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/t85r.html