生物化学教案

第十章 脂类代谢

一、教学目的：

通过对本章的学习主要使学生掌握如下知识内容：脂肪酸的分解代谢和质类和生物合成，明确糖代谢与脂代谢的关系。

二、教学重点：

1. 脂肪酸的分解代谢

三、教学难点：

脂肪酸的β-氧化与从头合成。

四、教学内容

1.甘油三酯的分解代谢 （1）脂肪的动员

储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用，该过程称为脂肪的动员。在脂肪动员中，脂肪细胞内激素敏感性甘油三酯脂肪酶起决定性作用，它是脂肪分解的限速酶。

当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪细胞膜表面受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP合成，激活依赖cAMP的蛋白激酶，使胞液内HSL磷酸化而活化。后者使甘油三酯水解成甘油二酯及脂酸。这步反应是脂肪分解的限速步骤，HSL是限速酶，它受多种激素的调控，故称为激素敏感性脂肪酶。能促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素，ACTH及TSH等。胰岛素、前列腺素E2及烟酸等抑制脂肪的动员，对抗脂解激素的作用。

脂解作用使储存在脂肪细胞中的脂肪分解成游离脂酸及甘油，然后释放入血。血浆白蛋白具有结合游离脂酸的能力，每分子白蛋白可结合10分子FFA。FFA不溶于水，与白蛋白结合后由血液运送至全身各组织，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。主要是在肝甘油激酶作用下，转变为3-磷酸甘油；然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径进行分解或转变为糖。脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。

（2）脂肪酸的β-氧化 脂酸β-氧化的过程如下：

①脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱下一氢原子，生成反△2烯酰CoA。脱下的2H由FAD接受生成FADH2。

②加水：反△2烯酰CoA在△2烯酰水化酶的催化下，加水生成L（+）-β-羟脂酰CoA。 ③再脱氢：L（+）-β-羟脂酰CoA在β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，脱下2H生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD+接受，生成NADH及H+。

④硫解：β-酮脂酰CoA在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，加CoASH使碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。

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以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA，可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应。如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成脂酸的β-氧化。 脂酸经β-氧化后生成大量的乙酰CoA。乙酰CoA一部分在线粒体内通过三羧酸循环彻底氧化，一部分在线粒体中缩合生成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。

（3）脂酸氧化的能量生成脂酸氧化是体内能量的重要来源。

以软脂酸为例，进行7次β-氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH+H+及8分子乙酰CoA。每分子FADH2通过呼吸链氧化产生2分子ATP，每分子NADH+H+氧化产生3分子ATP，每分子乙酰CoA通过三羧酸循环氧化产生12分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×2）+（7×3）+（8×12）=131个ATP。减去脂酸活化时耗去的2个高能磷酸键，相当于2个ATP，净生成129分子ATP或129×51.6=6656kJ/mol。1mol软脂酸在体外彻底氧化成CO2及H2O时的自由能为9791kJ。故其能量利用效率为：

2. 酮体的生成及利用

乙酰乙酸、β-羟丁酸及丙酮三者统称酮体。酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，这是因为肝具有活性较强的合成酮体的酶系，而又缺乏利用酮体的酶系。 （1）酮体的生成脂酸在线粒体中经β-氧化生成的大量乙酰CoA是合成酮体的原料。

合成在线粒体内酶的催化下，分三步进行。

①2分子乙酰CoA在肝线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释出1分子CoASH。

②乙酰乙酰CoA在羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）合成酶的催化下，再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methyl glutaryl CoA, HMG CoA），并释出1分子CoASH。

③羟甲基戊二酸单酰CoA在HMG CoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。 乙酰乙酸在线粒体内膜β-羟丁酸脱氢酶的催化下，被还原成β-羟丁酸，所需的氢由NADH提供，还原的速度由NADH/NAD+的比值决定。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成丙酮。 肝线粒体内含有各种合成酮体的酶类，尤其是HMG CoA合成酶，因此生成酮体是肝特有的功能。但是肝氧化酮体的酶活性很低，因此肝不能氧化酮体。肝产生的酮体，透过细胞膜进入血液运输到肝外组织进一步分解氧化。

（2）酮体的利用肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。

①琥珀酰CoA转硫酶：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体具有较高的琥珀酰CoA转硫酶活性。在有琥珀酰CoA存在时，此酶能使乙酰乙酸活化，生成乙酰乙酰CoA。

②乙酰乙酰CoA硫解酶：心、肾、脑及骨骼肌线粒体中还有乙酰乙酰CoA硫解酶，使乙酰乙酰CoA硫解，生成2分子乙酰CoA，后者即可进入三羧酸循环彻底氧化。

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③乙酰乙酰硫激酶：肾、心和脑的线粒体中尚有乙酰乙酰硫激酶，可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解为2分子乙酰CoA。

（3）酮体生成的生理意义酮体是脂酸在肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。

酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血胞壁，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。长期饥饿、糖供应不足时酮体可以代替葡萄糖成为脑组织及肌肉的主要能源。正常情况下，血中仅含有少量酮体，为0.03～0.5mmol/L（0.3～5mg/dl）。在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，并随尿排出，引起酮尿。 （4）酮体生成的调节

①饱食及饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减

少，进入肝的脂酸减少，因而酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂酸动员加强，血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多，有利于脂酸β-氧化及酮体生成。

②肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；一是进入线粒体内进行β-氧化，生成乙酰CoA及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂酸主要与3-磷酸甘油反应，酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，3-磷酸甘油及ATP不足，脂酸酯化减少，主要进入线粒体进行β氧化，酮体生成增多。

③丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙酰CoA及柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶I，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化。

3. 脂酸的合成代谢 （1）软脂酸的合成

①合成部位脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织，位于线粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。

②合成原料乙酰CoA是合成脂酸的主要原料，主要来自葡萄糖。细胞内的乙酰CoA全部在线粒体内产生，而合成脂酸的酶系存在于胞液。线粒体内的乙酰CoA必须进入胞液才能成为合成脂酸的原料。实验证明，乙酰CoA不能自由透过线粒体内膜，主要通过柠檬酸-丙酮酸循环完成。

(2)脂酸合成酶系及反应过程

①丙二酰CoA的合成：乙酰CoA羧化成丙二酰CoA是脂酸合成的第一步反应。此反应由乙酰CoA羧化酶所催化，这是一种别构酶，是脂酸合成的限速酶。

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②脂酸合成：从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，实际上是一个重复加成反应过程，每次延长2个碳原子。16碳软脂酸的生成，需经过连续的7次重复加成反应。各种生物合成脂酸的过程基本相似，大肠杆菌中，此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在一起构成的多酶体系所催化的；而在高等动物，这7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因所编码。

软脂酸合成的总反应式为：

CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+

CH3(CH2)14COOH+7CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+

(2) 不饱和脂酸的合成

人体含有的不饱和脂酸主要有软油酸（16：1，△9）、油酸（18：1，△9）、亚油酸（18：2，△9、12），α-亚麻酸（18：3，△9、12、15）及花生四烯酸（20：4，△5、8、11、14）等。前两种单不饱和脂酸可由人体自身合成，而后三种多不饱和脂酸，必须从食物摄取。这是因为动物只有△4，△8及△9去饱和酶（desaturase），缺乏△9以上的去饱和酶，而植物则含有△9，△12及△15去饱和酶。

4．脂酸合成的调节

（1）代谢物的调节作用进食高脂肪食物以后，或饥饿脂肪动员加强时，肝细胞内脂酰CoA增多，可别构抑制乙酰CoA羧化酶，从而抑制体内脂酸的合成；进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，有利于脂酸的合成，同时糖代谢加强使细胞内ATP增多，可抑制异柠檬酸脱氢酶，造成异柠檬酸及柠檬酸堆积，透出线粒体，可别构激活乙酰CoA羧化酶，使脂酸合成增加。此外，大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。 （2）激素的调节作用胰岛素是调节脂肪合成的主要激素。它能诱导乙酰CoA羧化酶、脂酸合成酶、乃至ATP-柠檬酸裂解酶等的合成，从而促进脂酸合成。同时，由于胰岛素还能促进脂酸合成磷脂酸，因此还增加脂肪的合成。胰高血糖素通过增加蛋白激酶A活性使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低其活性，故能抑制脂酸的合成，此外也抑制甘油三酯的合成，甚至减少肝脂肪向血中释放。肾上腺素、生长素也能抑制乙酰CoA羧化酶，从而影响脂酸合成。胰岛素能加强脂肪组织的脂蛋白脂酶活性，促使脂酸进入脂肪组织，再加速合成脂肪而贮存，故易导致肥胖。

5．磷脂的代谢 （1）甘油磷脂的合成

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①合成部位和脂肪的合成不同，全身各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，因此均能合成甘油磷脂，但以肝、肾及肠等组织最活跃。

②合成的原料及辅因子除脂酸、甘油主要由葡萄糖代谢转化而来外，其2位的多不饱和脂酸必须从植物油摄取。另外还需磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇等。胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸在体内合成。丝氨酸本身是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后生成的乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的前体。乙醇胺由S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基即可合成胆碱。合成除需ATP外，还需CTP参加。CTP在磷脂合成中特别重要，它为合成CDP-乙醇胺、CDP-胆碱及CDP-甘油二酯等活化中间物所必需。 ③合成基本过程

磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺主要通过此途径合成。这两类磷脂在体内含量最多，占组织及血液中磷脂的75%以上。甘油二酯是合成的重要中间物。胆碱及乙醇胺由活化的CDP-胆碱及CDP-乙醇胺提供。

磷脂酰胆碱亦可由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成，通过这种方式合成占人肝的10%～15%。磷脂酰丝氨酸可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。

（2）甘油磷脂的降解

生物体内存在能使甘油磷脂水解的多种磷脂酶类，分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键。作用于1，2位酯键的酶分别称为磷脂酶A1及A2，作用于溶血磷脂1位酯键的酶称为磷脂酶B1，作用于3位磷酸酯健的酶称为磷脂酶C，作用磷酸取代基间酯键的酶称为磷脂酶D。

磷脂酶A2存在于动物各组织的细胞膜及线粒体膜上，Ca2+为其激活剂，使甘油磷脂分子中2位酯键水解，产物为溶血磷脂及多不饱和脂酸（大多为花生四烯酸）。溶血磷脂1为2位脱去脂酰基的磷脂，是一类具较强表面活性的物质，能使红细胞膜或其他细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。有人认为，急性胰腺炎的发病机制与胰腺磷脂酶A2对胰腺细胞膜的损伤密切相关。溶血磷脂在细胞内溶血磷脂酶1即磷脂酶B1的作用下，使1位酯键水解，另一脂酸脱下生成不含脂酸的甘油磷酸胆碱即失去溶解细胞膜的作用，后者能进一步被磷脂酶D水解为磷酸甘油及含氮碱。磷脂酶A1存在于动物组织溶酶体中（蛇毒及某些微生物亦含有），能水解磷脂的1位酯键，产生脂酸及溶血磷脂2。磷脂酶C存在于细胞膜及某些细菌中，能特异水解3位磷酸酯键，产物为甘油二酯及磷酸胆碱或磷酸乙醇胺等。

6．胆固醇代谢

胆固醇是最早由动物胆石中分离出具有羟基的固体醇类化合物，故称为胆固醇。所有固醇（包括胆固醇）均具有环戊烷多氢菲的共同结构。环戊烷多氢菲由3个已烷环及1个环戊烷稠合而成。不同的固醇均具环戊烷多氢菲的基本结构，区别是碳原子数及取代基不同，其生理功能各异。 （1）胆固醇的合成 ①合成部位

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