治疗人革兰阳性球菌皮肤感染的截短侧耳素类抗生素 …

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治疗人革兰阳性球菌皮肤感染的截短侧耳素类抗生素

Retapamulin

刘党生 编译

（沈阳药科大学生物技术研究室，沈阳 110016）

摘 要：Retapamulin(SB-275833)是开发为人类局部用药的首个截短侧耳素类抗生素，对葡萄球菌和β-溶血性链球菌有抗菌活性，对金葡菌和酿脓链球菌的MIC90分别为0.12和≤0.03 μg/mL。未发现其对耐苯唑西林、红霉素或莫匹罗星的病原菌亚型有交叉耐药性。

关键词：截短侧耳素；retapamulin；抗菌活性；抗菌谱；局部用药

中图分类号：R978.1+9 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2008)01-0028-04

截短侧耳素是一种由真菌Pleurotus mutilus即一种食用菌产生的抗菌剂，其绝大部分衍生物还是一类未被开发为人类临床使用的抗生素。该类抗生素有着独特的作用机制，即通过与原核生物的核糖体结合对细菌蛋白质的合成产生抑制作用。与其他作用于核糖体的抑制剂不同，该类抗生素对病原菌的特定作用位点是23S rRNA的V区域，直接通过干扰底物结合来阻断肽链的合成。该类药物与其他抗生素之间不存在针对其特定作用位点的交叉耐药性，这使得其在开发为人用抗生素方面具有竞争力。然而，编码23S rRNA的基因的变异已导致细菌对硫姆林(tiamulin)的敏感性降低，而在兽医诊所，硫姆林和伐奈莫林(valnemulin)这2种截短侧耳素的半合成衍生物常被用于控制和治疗猪的严重感染性疾病。硫姆林对支原体(Mycoplasma spp.)和肠道螺旋体等厌氧菌具有超常的抗菌活性，MIC≤1 μg/mL；而且对某些感染人类的葡萄球菌也有强抗菌作用，MIC50≤0.5 μ g/mL。

Retapamulin(原名为SB-275833)是一种作为皮肤感染局部用药开发的新截短侧耳素类抗生素(图1)。近期发表的一份全球性监督报告显示，导致皮肤和软组织感染(SSTI)的最常见细菌包括金葡菌(Staphylococcus aureus，55.2%)、β-溶血性链球菌(β-hemolytic streptococci, 5.0%)及凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS，4.9%)，而且对临床上现有的局部用抗生素产生耐药性的病原菌的数量呈现上升趋势。局部用莫匹罗星对在拉丁美洲和欧洲获得的金葡菌分离株的耐药率分别达到1.3%和8.7%，耐莫匹罗星CoNS菌株在欧洲和美国的出现率分别为12.7%和38.8%。Deshpande等证明，耐苯唑西林的葡萄球菌比苯唑西林敏感性葡萄球菌对莫匹罗星的耐药率更高，其中耐苯唑西林金葡菌和CoNS的莫匹罗星耐药率分别为4.6%~17.8%和14.0%~43.1%。

本研究课题测试了retapamulin对苯唑西林、莫匹罗星或红霉素表型或基因型抗性葡萄球菌和β-溶血性链球菌的抗菌活性，并与相同类型野生敏感性菌株对本品的耐受性进行了比较。总共检测了2002—2006年期间收集的604株临床分离株，其中包括金葡菌(281)、CoNS(232)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes, 91)。所有的受检菌株均在标准培养基上进行了菌落鉴定，并经快速检测法(包括过氧化氢酶试验、乳胶凝集反应、凝固酶试验、pyrrolidonyl arylamidase分析等)、自动鉴定系统及其他试验确认。根据受检菌株对retapamulin的敏感性将其分组(每组56~212株不等)，以便对试验结果进行分析。

MICs的测定采用肉汤培养基微稀释系统中的M7-A6法，所用的抗生素对照品包括硫姆林(兽用截短侧耳素)、莫匹罗星(用于皮肤感染的局部用药)、青霉素、苯唑西林、红霉素(用于治疗SSTI的局部用药、口服和非肠道给药制剂)、克林霉素(用于治疗SSTI的局部用药、口服和非肠道给药制剂)、氧氟沙星(治疗SSTI的口服制剂)、庆大霉素(治疗SSTI的局部用药和非肠道给药制剂)、头孢噻吩(作为药物敏感性对照品)、杆菌肽[作为治疗SSTI的由3种抗生素(多黏菌素B、新霉素和杆菌肽)组成的局部用软膏的一个组分]及利奈唑胺(作为口服和非肠道给药的口恶唑烷酮类药物治疗由金葡菌或酿脓链球菌感染引起的SSTI)。用于本试验中局部用药制剂的每一个系列稀释的最大MIC值就表示对其已批准的临床用配方稀释了100倍。Retapamulin不溶于水，但溶于二甲基亚砜和甲醇。肉汤微稀释液采用阳离子调节的Mueller-Hinton培养基制备，并被用于检测葡萄球菌；在用于链球菌检测时，还需在培养基中加入溶解了的马血(2%~5%)。质量控制(QC)试验需依照先前做过的一项retapamulin多

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实验室研究进行，同时对下列细菌及设定的retapamu-lin给药剂量进行检测：金葡菌ATCC29213(QC剂量范围：0.06~0.25 μg/mL)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC 49619(0.06~0.5 μg/mL)。对照药物的QC剂量范围按照Clinical and Laboratory Standards Institue文件中制定的标准执行。Retapamulin或其他截短侧耳素类药物对这些受检菌的灵敏度临界值至今还未建立。

通过3种菌和以其灵敏度表型分类的8个亚群对retapamulin的抗菌活性进行了分析(表1)。其中

retapamulin对金葡菌亚群显示出较一致的抗菌活性，

MIC50和MIC90分别为0.06和0.12 μg/mL，并且对耐莫匹罗星、苯唑西林和红霉素金葡菌的MIC50/90皆相同。与所有受试的对照药物相比，retapamulin对莫匹罗星耐药金葡菌的MIC50最低(0.12 μg/mL)。其他局部用药制剂对耐药金葡菌的活性较差，只有硫姆林对所有金葡菌受试株的MIC50和MIC90分别达到0.5和1 μg/mL，但却是retapamulin的MIC50/90的8倍。

Retapamulin对各种CoNS耐药和敏感亚群均显示出较低的MIC50(≤0.03 μg/mL)和MIC90(0.06 μg/mL)；其中

表1 Retapamulin及对照抗菌剂对革兰阳性球菌亚群的抗菌活性

试验菌(n)与抗菌剂金葡菌(S. aureus) 耐红霉素菌株(212) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

耐莫匹罗星菌株(100) Retapamulin 硫姆林 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

耐氧氟沙星菌株(181) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素

0.06 0.5 ≤2 ＞4 16＞100＞200 0.25

0.121＞256＞4＞32＞100＞200

30

≤0.03~0.12≤0.25~2≤2~＞2562~＞4≤0.25~＞32≤0.12~＞100≤0.12~＞200≤0.12~＞30

——54.1/47.5—44.2/47.526.0/74.03.9/95.687.3/12.7

MIC50(μg/mL)

0.060.5 ≤2 ＞44 ＞1000.25 2 30 ＞2 ＞2

MIC90(μg/mL)

抑菌范围(μg/mL) 敏感菌(%)/耐药菌(%)a

0.121＞256＞4＞32＞100

302＞30＞2＞20.121＞4＞32＞100＞200

302＞30＞2＞2

≤0.03~0.12≤0.25~1≤2~＞2562~＞4≤0.25~＞32≤0.12~＞100≤0.12~＞300.25~4≤0.12~＞30≤0.25~＞2≤0.03~＞2≤0.03~0.12≤0.25~12~＞4≤0.25~＞32≤0.12~＞100≤0.12~＞200≤0.12~＞300.25~40.25~＞30≤0.25~＞2≤0.03~＞2

——56.1/43.9—52.8/40.134.0/65.687.7/12.3100.0/—19.8/79.218.4/81.63.3/96.7———43.0/49.023.0/76.06.0/93.081.0/19.0100.0/—9.0/89.017.0/83.06.0/94.0

0.06 0.5 ＞4 16＞100＞2000.25 2 30 ＞2 ＞2

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续表

试验菌(n)与抗菌剂 利奈唑胺 氧氟沙星 青霉素

红霉素、莫匹罗星和苯唑西林敏感菌 (56) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS) 耐莫匹罗星菌株b(117) Retapamulin 硫姆林 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

耐苯唑西林菌株c(167) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 青霉素

莫匹罗星和苯唑西林敏感菌d(57) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星

≤0.03 ≤0.25 ≤2

0.06 0.5 ≤2

≤0.03~0.25≤0.25~2≤2

——100.0/0.0

≤0.03 ≤0.25 32 ＞4 0.5＞100＞200 0.5 0.5 30 ＞2

0.06 0.5＞256 ＞4 4＞100＞200 30 1 ＞30 ＞2

≤0.03~0.12≤0.25~1≤2~＞2560.25~＞4≤0.25~＞32≤0.12~＞100≤0.12~＞200≤0.12~＞300.25~2≤0.12~＞300.06~＞2

——34.7/65.3—92.8/5.449.1/50.915.0/84.476.6/12.0100.0/0.021.6/71.93.6/96.4

≤0.03 ≤0.25 ＞4 0.5＞100＞200 2 0.5 30 ＞2 ＞2

0.06 0.5 ＞4 2＞100＞200 30 1 ＞30 ＞2 ＞2

≤0.03~0.12≤0.25~10.25~＞4≤0.25~＞32≤0.12~＞100≤0.12~＞200≤0.12~＞300.25~2≤0.12~＞30≤0.25~＞2≤0.03~＞2

———96.6/1.746.2/53.815.4/83.872.6/14.5100.0/—12.8/80.36.8/93.27.7/92.3

0.06 0.5 ≤2 ＞4 ≤0.25 ≤0.12 ≤0.12 0.25 1 0.25 ≤0.25 ＞2

0.121≤2＞4≤0.25≤0.120.250.520.50.5＞2

≤0.03~0.12≤0.25~2≤2≤0.03~＞4≤0.25~＞32≤0.12≤0.12~0.25≤0.12~11~2≤0.12~1≤0.25~1≤0.03~＞2

——100.0/0.0—98.2/1.8100.0/0.0100.0/0.0100.0/0.0100.0/0.0100.0/—100.0/0.016.1/83.9

MIC50(μg/mL)

2 30 ＞2

MIC90(μg/mL)

2＞30＞2

抑菌范围(μg/mL)

0.25~20.25~＞300.12~＞2

敏感菌(%)/耐药菌(%)a

100.0/—10.5/89.00.6/99.4

国外医药抗生素分册2008年第29卷第1期· 31 ·

续表

试验菌(n)与抗菌剂 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 红霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

酿脓链球菌(S. pyogenes) 耐红霉素菌株(91) Retapamulin 硫姆林 莫匹罗星 杆菌肽 头孢噻吩 克林霉素 庆大霉素 利奈唑胺 氧氟沙星 苯唑西林 青霉素

a: —: CLSI未给出任何相关解释标准。

b: 包括未鉴定至种的凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS，84株)、耳葡萄球菌(S. auricularis, 2株)、头状葡萄球菌(S. capitis, 2株)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis, 20株)、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus, 3株)、人葡萄球菌(S. hominis, 3株)、腐生葡萄球菌(S. saprophyticus, 1株)和沃氏葡萄球菌(S. warnerii，2株)。c: 包括未鉴定至种的CoNS(110株)、耳葡萄球菌(3株)、头状葡萄球菌(7株)、表皮葡萄球菌(28株)、溶血葡萄球菌(6株)、人葡萄球菌(6株)、中间葡萄球菌(S. intermedius, 1株)、路邓葡萄球菌(S. lugdunensis, 1株)、腐生葡萄球菌(2株)、模仿葡萄球菌(S. simulans, 1株)和沃氏葡萄球菌(2株)。d: 包括未鉴定至种的CoNS(35株)、耳葡萄球菌(1株)、头状葡萄球菌(7株)、表皮葡萄球菌(8株)、人葡萄球菌(3株)、路邓葡萄球菌(1株)、模仿葡萄球菌(1株)和沃氏葡萄球菌(1株)。

MIC50(μg/mL) ＞4 ≤0.25 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 1 0.25 ≤0.25 0.5

MIC90(μg/mL)

＞4 ≤0.25 ≤0.12＞200 0.25 2 0.5 ≤0.25 ＞2

抑菌范围(μg/mL)

4~＞4≤0.25~0.5≤0.12~＞100≤0.12~＞200≤0.12~40.25~2≤0.12~8≤0.25≤0.03~＞2

敏感菌(%)/耐药菌(%)a

—100.0/0.096.5/3.573.7/26.3100.0/0.0100.0/—96.5/1.8100.0/0.033.3/66.7

≤0.03 ≤0.25 ≤2 1 ≤0.25 ≤0.12

8 1 1 ≤0.25 ≤0.03

≤0.03 ≤0.25 ≤2 ＞4 ≤0.25＞100 8 1 1 ≤0.25 ≤0.03

≤0.03~0.06≤0.25≤20.25~＞4≤0.25≤0.12~＞100

4~300.5~20.5~2≤0.25≤0.03

——100.0/0.0—100.0/0.089.0/11.08.8/8.8100.0/—100.0/0.0100.0/0.0

100.0/—

的1株CoNS敏感菌株表现出的MIC值最高(0.25 μg/mL)。CoNS的莫匹罗星和苯唑西林抗性并不影响retapamulin对其的MIC50/90结果。硫姆林对所有受试CoNS分离株的MIC90都比retapamulin的高8倍以上。

对耐红霉素β-溶血性链球菌(酿脓链球菌)的一个亚群进行的评估显示，retapamulin的MIC50/90均≤0.03 μg/mL，表明retapamulin对这些受试菌株具有绝佳的抗菌活性，只有2株菌的MIC达到0.06 μg/mL。retapamulin对酿脓链球菌的抗菌活性比对金葡菌的至少增大4倍多。

总之，retapamulin对所有受试菌显示出的抑菌作用为：MIC=0.06 μg/mL，MIC50=0.06 μg/mL，MIC90=0.12 μg/mL。其他受试抗生素中抗菌活性较强的依次为硫姆林(MIC90为≤0.25~1 μg/mL)、利奈唑胺(MIC90=1~2 μg/mL，100.0%的受试菌为敏感菌)和庆大霉素(MIC90=0.25~30 μg/mL，72.6%~100.0%的葡萄球菌为敏感菌)。硫姆林对葡萄球菌分离株的MIC值最高(2 μg/

mL)。红霉素、苯唑西林耐药金葡菌和耐苯唑西林CoNS

亚群的莫匹罗星耐药性发生率增大，依次为43.9%，45.9%和65.3%。

Retapamulin对金葡菌、CoNS和β-溶血性链球菌的几个耐药亚群表现出较强的体外活性和较广的抗菌谱。细菌对红霉素、莫匹罗星或苯唑西林的耐药性并未对截短侧耳素类抗生素的MIC产生负面影响。与硫姆林相比，retapamulin对所有受试菌的活性统一增强了8倍多。尽管该类抗生素先前并未被用于人类疾病治疗，但与之相关的兽药已经被成功开发应用。美国FDA已于2007-04-12批准GlaxoSmithKline开发的retapamulin软膏在美国上市，作为局部用药治疗≥9个月年龄段患者的脓疱性皮炎，其商品名为Altabax。随着目前用于临床的局部用抗生素(莫匹罗星)的药效逐渐减弱，开发与其他抗生素无交叉耐药性的新抗菌药物已经势在必行。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/t3nm.html