新版GMP疑难问题及解答8

新版GMP疑难问题及解答系列8 第七章 确认与验证 【第一百三十八条】企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关橾作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

?问题248: 确认或验证的范围和程序应当经过风险评估来确认。是不是每一个确认或验证都需要做评估？ IQ / 0Q /P Q 都需要做评估吗？

答 ：风险评估的对象应该是复杂的系统、工艺或设备，因此不是每个1Q/GQ/PQ文件都需要做风险评估。

点评：确认与验证中应用风险评估的目的是鼓励企业采用风险管理的工具，去识别待确认的设备或待验证的系统或工艺的关键点，也就是风险点，进而在验证中重点去确认或验证这些关键点。对于设备可以采用风险管理工具进行系统影响评估；对于系统或者工艺可以采用FMEA ( 失败模式与影响分析)和CPP（关鍵工艺参数/步骤）等工具。

【第一百四十条】应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

? 问题249 : 现生产厂房均由有资质的设计院设计，企业是否还应对设计院设计的图紙进行确认？如需确认，确认范围是什么？因设计上有工艺、暖通、消防、结构、土建等不同专业，一般企北没有能力确认。另外，如果企业有能力可否自行设计？ 答 ：需要对其设计方案或图纸等进行确认，确认的范围是其设计是否符合URS以及相关法规的要求，这个确认不是确认它的设计是否能达到URS的要求，而是确认设计方案是否涵盖了所有URS中的关键要求，因而一般企业都有这个能力。企业是否能够自行设计应符合国家相关的法规要求。

点评：往往厂房设计的确认通常是设计单位按照企业提出的各种需求及相关法规要求，提供设计方案和施工图，由企业确认。如：2010年版GMP 的要求是否已经涵盖在设计部门的设计文件中，以防止供应商对某个具体需求的遗漏或者某项设计标准达不到法规要求。

? 问题250 : 在工艺验证时，是否需要对规定参教的上限和下限各自进行验证以确保在参数范围内都能保证生产一致，还是可以对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证？但往往不能明确哪个是最差条件？

答：确定最差条件需要由企业对工艺相当了解的部门进行，如研发或者技术部门。比较复杂的制造部分的工艺通常在产品研发阶段的最后也就是在正式工艺验证前已经完成。通常不强制在工艺验证时进行挑战实验。规定的参数的上限和下限，一般不是最差条件。对规定的工艺参数的上限和下限应该确认。

点评：确定参数较多的生产工艺中的最差条件往往比较困难，参数的上限或者下限并不一定是最差条件，整个生产工艺的最差条件通常在工艺的研发过程中确定的。因为如果在生产过程中使用极限参数生产或者验证对设备来说是一种挑战，很容易造成设备故障或过早损坏，而且正常生产状态下基本上不会遇到这些苛刻、极限的生产条件，所以不强制在工艺验证时进行挑战实验。

? 问题251: 厂房、设施、设备的验证是否可以由供应商定成？比如空气净化系统，由系统的设计方进行验证和确认，完成相关文件，这些文件再经厂家批准。是否可以接受？验证和确认文件是全英文的，是否可以？

答：厂房、设施、设备的验证可以由供应商与企业共同完成。如果采用供应商提供的文件，仅由企业批准是不够的，企业还必须对这些文件进行审核。对于供应商提供的全英文文件，企业必须真正了解和确认其内容，并且需要单独起草中文版的报告对其验证或确认状态进行总结。

点评：由于供应商通常对待确认或验证的设备非常了解，这有利 于制定充分的和有意义的测试项目和制定测试标准。但是由于供应商不了解制药企业的工艺特性及相应的参数范围，所以不管怎样仍需要确保从供应商得到的验证文件获得企业相关技术及法规人员的审核和批准，确保其符合企业的要求。

【第一百四十一条】采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

? 问题252: 本条“每个批量都必须做验证”，其中批量的界定怎么把握？比如投料量做了4吨的验证，如果再投料2吨、3吨或5吨是否都要做验证？批量的界限如何掌握？

答：通常每个批量均应进行工艺验证，验证批量应依据实际能够代表正常生产工艺的批量界定。工艺验证必须考虑设备的能力。

点评：现在制药企业的发展不应该再延续过去“以销定产”的模式，而应该根据产品工艺的特性、设备的生产能力来制订每个产品确定的批量进行验证，而后按照该批量进行正常的重复性生产。

【第一百四十二条】当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

? 问题253: “生产工艺变更应当进行确认或验证”，处方调整、变更应报备，那工艺参数如颗粒、水分控制范围调整、过筛目的调整等工艺参数的变更通过企业自己验证后执行即可，还是要上报批准变更后才能用？

答：是否还要上报基于调整后是否还符合或涵盖在原注册批准的范围内，如果超过了原来注册的范围或者同原来注册的不一致，需要上报批准。

【第一百四十四条】确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

? 问题263:回顾性验证与产品质量回顾分析如何区别？

答：回顾性验证是验证的一种方法，产品质量回顾除了包括验证状态的回顾外还包括很多项目。

点评：回顾性验证和产品质量回顾是两个概念。回顾性验证是验证的一种方法，是验证范畴的概念。回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的、旨在证实生产工艺条件适用性的验证。 产品质量回颐分析是质量保证的一种方法，按照2010 年版GMP第二百六十六条规定至少回顾12项内容，相关设备和设施的确认状态只是其中的一项内容。

【第一百四十六条】验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定

? 问題264 : 每年生产1?2 批的产品如何做工艺验证？验证方法用什么？

答：工艺验证有前验证和同步验证，前验证需要预先完成连续三批后，才能进行正式生产，对于同步再验证，需要进行至少三批工艺验证，在确保设备性能、工艺、原辅料等不变的倩况下，允许每批生产结束后，按工艺验证方案的要求，整理好该批资料，如符合要求，放行该批次品，直至累积三个批次后完成再验证报告。如前验证采用同步验证的方式，需要预先完成连续三批的工艺验证，才允许三批产品放行。

点评：前验证系指在任一工艺、设备或方法等正式使用前按照预定验证方案逬行的验证，其适用条件：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。同步再验证系指在正常工艺运行的同时进行的验证，允许产品逐批放行。由于此类验证的风险较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。欧盟GMP规定的适用条件： 1、生产批数有限； 2、不经常生产；

3、已验证过的工艺发生变更。

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