干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行

《中国组织工程研究》杂志2012年16卷1期

Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 1, 2012 Vol.16, No.1

中国组织工程研究与临床康复 第16卷 第1期 2012–01–01出版

干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行*

贾懿劼1，田 京2

Stem cells treatment for osteoporosis: Possibility and feasibility

Jia Yi-jie1, Tian Jing2

m

m

m

m

m

1

Second Medical School of Southern Medical University, Guangzhou

510282, Guangdong Province, China; 2

Orthopaedic Center, Affiliated Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou

510282, Guangdong Province, China

Jia Yi-jie, Second Medical School of Southern Medical University, Guangzhou

510282, Guangdong Province, China jyj0207@yahoo. cn

Correspondence to: Tian Jing, Master, Professor, Associate chief physician,

Orthopaedic Center, Affiliated Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou

510282, Guangdong Province, China tian_jing6723@

Supported by: Science and

Technology Planning Project of

Guangdong Province, No.

2011B031800147*

Received: 2011-10-10 Accepted: 2011-11-11

148

Abstract

BACKGROUND: Treatment of osteoporosis with drug is not ideal. In recent years, more and more scientists try to use stem cells to treat osteoporosis.

OBJECTIVE: To explore the treatment for stem cells on osteoporosis in order to promote its clinical application.

METHODS: A computer-based online search of PubMed database and CNKI database between May 1997 and October 2011 was performed to search related articles with the key words of “stem cell, osteoporosis, bone metabolism, osteoporosisbone marrow mesenchymal stem cells (BMMSCs), Adipose-derived stem cells (ADSCs)” in English or in Chinese. Literatures related to

treatment for stem cells on osteoporosis were selected; in the same field, the articles published lately in authoritative journals were preferred.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 144 literatures were primarily selected, and 50 documents were involved for summary according to inclusion criteria. The treatment for stem cells on osteoporosis was mainly by increasing the number of osteoblasts. Commonly used methods were stem cells transplantation and induced the differentiation of stem cells. Stem cells treatment which has broad application prospects is an essential way for the treatment of osteoporosis, and it can avoid the side effects of drug therapy.

Jia YJ, Tian J. Stem cells treatment for osteoporosis: Possibility and feasibility.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2012;16(1): 148-152. [ ]

摘要

背景：药物治疗骨质疏松并不理想，近年来越来越多的科学家尝试采用干细胞移植方法治疗骨质疏松症。 目的：旨在探究通过干细胞治疗骨质疏松的进展，以促进其临床应用。

方法：由第一作者应用计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI) 1997-05/2011-10相关文献。在标题、摘要、关键词中以“stem cell，osteoporosis，bone metabolism，osteoporosisbone marrow mesenchymal stem cells(BMMSCs)，Adipose-derived stem cells (ADSCs)或“干细胞，骨质疏松，骨代谢，骨髓间充质干细胞，脂肪源干细胞”为检索词进行检索。选择文章内容与干细胞治疗骨质疏松有关者，同一领域文献则选择近期发表在权威杂志文章。

结果与结论：初检得到144篇文献，根据纳入标准选择50篇文献进行综述。应用干细胞治疗骨质疏松主要是通过增加成骨细胞的数量来达到治疗目的，常用的方法有干细胞移植及诱导干细胞分化。干细胞可以从根本上治疗骨质疏松，并且能避免药物治疗的毒副作用，具有广阔应用前景。

关键词：骨质疏松；干细胞；骨代谢；骨髓间充质干细胞；脂肪源干细胞 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2012.01.032

贾懿劼，田京. 干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行[J].中国组织工程研究，2012，16(1):148-152. [ ]

0 引言

1 资料和方法

骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构1.1 资料来源 分别以“tem cell，破坏为特征，导致骨骼脆性增加和易发生骨折osteoporosis

，

bone etabolis

，

的全身性疾病[1]

。

osteoporosisbone arrow esenchyal 目前治疗骨质疏松主要以药物方法为主，stem cells(BMMSCs)，Adipose-derived stem 然而这种治疗方法花费高，需要长时间治疗并cells (ADSCs)”为英文关键词，以“干细胞，且存在药物毒副作用，同时疗效并不理想，因骨质疏松，骨代谢，骨髓间充质干细胞，脂肪此需要寻求更理想的方法[2]

。近年来越来越多的源干细胞”为中文关键词，检索1997-2011 科学家希望通过促进干细胞向成骨细胞分化来PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm. nih.gov/ 治疗骨质疏松。

pubmed/)、中国期刊全文数据库(CNKI)。 本文总结了种子细胞选择，治疗机制，治1.2 入选标准

疗方法在干细胞治疗骨质疏松中的研究进展，纳入标准：文献所述内容需与干细胞及骨质

以促进其临床应用。

疏松密切相关。

P.O. Box 1200, Shenyang 110004

《中国组织工程研究》杂志2012年16卷1期

贾懿劼，等. 干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行

排除标准：重复研究或内容较陈旧的文献。 1.3 质量评估 通过计算机检索，阅读标题和摘要进行初筛，排除与本主题无关及内容重复性的研究，共保留52 篇文献进一步分析。 1.4 数据的提取 初检得到文献144篇，阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与此文无关的43篇，观点落后及重复性的研究69篇，保留50篇文献做进一步分析。

2 结果 2.1 种子细胞的选择 理想的种子细胞需要具备以下特征：①具有较强的增殖能力。②具有向成骨细胞分化的功能。③低免疫原性。④具有较好的迁徙能力，移植后能向病变部位迁移[3]

。目前常用于治疗骨质疏松的干细胞主要有脂肪源干细胞、胎鼠皮肤间充质干细胞和骨髓间充质干细胞。

2.1.1 脂肪源干细胞 脂肪源干细胞是筋膜支架中未分化干细胞的一种主要细胞储备形式[4]。自Zuk等[5]

首次从人的脂肪组织中分离培养成功后，有大量研究证明：①脂肪源干细胞能够自我增殖并具有多向分化能力，能够向成骨、成软骨、成脂、成神经和成肌细胞等诱导分化。②脂肪源干细胞具有低免疫原性和免疫调节功能，能够作为异体移植的种子细胞。③与骨髓间充质干细胞相比，脂肪源干细胞的来源更广泛，取材更容易，给患者带来的痛苦小，而且分离获得的细胞量更多

[6-7]

。

2.1.2 胎鼠皮肤间充质干细胞 除骨髓存在干细胞外，机体其他组织中也存在干细胞，皮肤是机体自我更新速度最快的组织之一，皮肤中除了存在表皮干细胞外还存在丰富的间充质干细胞[8]

。皮肤间充质干细胞来源于中胚层和外胚层，具有向多种中胚层和外胚层组织细胞分化的潜能[9]。已有报道通过使胎鼠皮肤间充质干细胞进入成骨细胞或软骨细胞分化谱系的方法修复骨组织、关节软骨组织的缺损[10]

。在体外培

养条件下，Coelho等

[11]

发现加入β-甘油磷酸

钠、地塞米松和抗坏血酸是间充质干细胞向成骨细胞分化的必需条件，也是成骨细胞体外成骨的重要条件。

2.1.3 骨髓间充质干细胞 在各种因素诱导下骨髓间充质干细胞可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、神经元等细胞。成骨细胞通过分泌骨基质作用成骨，在矿物质代谢、血管再生、骨的再吸收过程中有着重要作用

[12]

。骨髓间充质干细胞

ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

可以表达成骨因子和血管生长因子有助于成骨，说明骨髓间充质干细胞亦有直接的成骨作用

[13]

。

由于人骨髓间充质干细胞具有良好的成骨细胞分化潜能和成骨活性，被认为是骨组织工程中种子细胞的最佳选择。近年来，已在临床使用的间充质干细胞的兴趣日渐浓厚。

2.2 干细胞治疗骨质疏松的机制 骨质疏松症的主要机制是：①没有形成适合生长发育最佳的骨骼力学基础。②过度的骨吸收导致骨量丢失和骨质破坏。③骨形成不足无法更替受损骨[14]

，

其中核心是成骨细胞不足

[15]

。因此，可以通过

增加成骨细胞来治疗骨质疏松。

2.2.1 干细胞补充 筋膜学假说认为，人体是由尚未分化的非特异性结缔组织(筋膜)支架构成的支持与储备系统和被该支架支持与包绕的已分化为功能细胞构成的功能系统共同组成，其中支持与储备系统能够为功能系统中各种功能细胞的代谢和更新提供源源不断的细胞支持和营养供应，而一旦某种功能细胞在代谢过程中未能及时得到未分化干细胞的补充，机体就会出现相应的病变，骨质疏松正是由于在骨组织代谢过程中，骨吸收后未分化干细胞未能及时向成骨细胞分化，使骨形成不足而导致的一种疾病

[16]

。因此，通过增加未分化干细胞，在

一定条件下，使成骨细胞得到有效补而充促进骨形成，可为骨质疏松的治疗提供一种新的方法。

2.2.2 增加成骨细胞 骨质疏松症当中骨形成减少的病理核心是成骨细胞数量和功能下降[17]

，因此可以通过诱导干细胞向成骨细胞分化来增加成骨细胞的数量从而用于骨质疏松的治疗。干细胞分化收到多种因素的影响，激素，细胞因子等都会影响其分化方向，促进其向成骨细胞分化

[18]

。

细胞因子：Pountos等[19]

研究了人骨形态发

生蛋白7，2和重组人血小板衍生生长因子BB对骨髓间充质干细胞分化及增殖的影响。发现三者均能诱导碱性磷酸酶及钙的活性，因而对于骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化有积极作用。特别是骨形态发生蛋白7和血小板衍生生长因子BB，它们能增加骨髓间充质干细胞的生存时间及成骨活性；转化生长因子β是一种对骨有强大调节作用的生长因子，能刺激成骨细胞中DNA的合成和重组，刺激胶原合成，从而促进骨细胞的分裂增殖。研究表明转化生长因子β对骨髓间充质干细胞的作用与细胞分化阶段有关：早期促进增殖、晚期促进分化；与它

1

二临床医学院，南方医科大学第

东510282省广广；2州市 科大医院骨科中心，学附属珠南方医江东省广州市广510282

贾懿年生，劼，女，1990市人，陕西省渭南医科汉族，读。大学本科南方在jyj0207@

通讯作者：田京，硕士师，，副主任医科大教授，医院骨科，学附属珠南方医广州市广东省江tian_jing6723@ 510282

中图分类号:R318 文献标识码:B

文章编号:1673-8225 (2012)01-00148-05

收稿日期：2011-10-10修回日期：2011-11-11 (20111010011/YJ

·C)

149

《中国组织工程研究》杂志2012年16卷1期

的剂量有关：低浓度时主要促进增殖，并有轻微的诱导分化能力，高浓度时则抑制增殖、促进分化

[20]

。转化生长因子β不仅能抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，而且对糖皮质激素和碱性成纤维细胞生长因子所诱导的骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化也有抑制作用

[21]

；成

骨蛋白是一组低分子量肽类物质，属于转化生长因子β超家族，不仅可以促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，还可以抑制其分化为脂肪细胞

[22]

；瘦脂素是一种由骨髓脂肪细胞分泌的可以激活骨髓间充质干细胞跨膜的酪氨酸激酶受体的细胞因子。瘦脂素不仅被视为减肥的靶分子，也是骨折延迟愈合治疗的靶分子。体外实验发现瘦脂素可以促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，抑制骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞

[23]

。

激素：皮质激素对骨髓间充质干细胞的成骨分化即有促进、又有抑制作用，它依赖于使用的剂量、作用的时间、细胞所处的阶段和细胞的种类，而生理浓度的糖皮质激素对于骨形成是必需的，并由维生素C加强[24]

。

地塞米松可促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，早

期以促进基质合成为主，后期以促进钙化为主

[25]

。但是

地塞米松促进成骨的同时，能激活骨髓间充质干细胞表面的糖皮质激素受体，促进其向脂肪细胞分化，从而减少其向成骨细胞分化的相对比例

[26]

。研究表明，1×

10-7

及1×10-8

mol/L的地塞米松对成骨分化而言均可达到较大刺激作用，此时成骨细胞可表达很高的碱性磷酸酶活性，这一刺激浓度恰好在人体血中糖皮质激素的生理水平范围内。当浓度继续增加时，大剂量地塞米松则可能促进骨基质细胞分化为脂肪细胞，同时减少其向成骨细胞的分化

[26]

；实验证明雌激素能够通过磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸酶靶向LIM 激酶1途径促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，并且抑制其分化为脂肪细胞

[27]

。 2.2.3 抑制干细胞凋亡 一个最新的临床与基础研究显示骨细胞死亡与骨质疏松之间有潜在的联系，这也暗示了不适当的成骨细胞/骨细胞凋亡导致了骨质疏松中骨重塑的不平衡[28]

。因此推测可以通过诱导上调骨髓间

充质干细胞端粒酶的活性来治疗骨质疏松[29]

。Yamaza

等

[30]

发现激活T淋巴细胞通过Fas/FasL通路诱导骨髓间充质干细胞凋亡，从而加速去卵巢老鼠骨质疏松症发生，阿司匹林可以抑制T细胞的活化和诱导骨髓间充质干细胞细胞凋亡Fas途径，通过调节骨髓间充质干细胞端粒酶的活性使骨生成，从而治疗骨质疏松。 2.2.4 改变分化信号通路 成骨细胞与脂肪细胞均来源于间充质干细胞，其中成脂分化和成骨分化紧密相关，二者之间存在反向分化关系，间充质干细胞分化方向的改变，致使成骨细胞减少，脂肪细胞增加可能是骨质疏松症的发病原因之一

[31-32]

。研究表明随着年龄的增

长，以及降糖药物的使用，如噻唑类药物，使间质细胞

150

贾懿劼，等. 干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行

有利于分化为脂肪细胞，导致脂肪细胞的数量增加和成骨细胞的数量减少，从而导致骨质疏松症

[33]

。研究表明

过氧化物酶增殖体激活型受体是间充质干细胞向脂肪细胞分化过程中重要的转录因子。因此，近年来科学家通过激素，细胞因子，等途径促进间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制过氧化物酶增殖体激活受体及抑制间充质干细胞向脂肪细胞的分化来研究治疗骨质疏松的新方法

[34-35]

；李良等

[36]

正常间充质干细胞成骨、成脂肪分

化机制的研究发现，成骨诱导后7~11 d，有丝分裂原激活蛋白激酶家族中细胞外信号调节激酶的活性升高；13~17 d，c-Jun基末端激酶的活性升高，并与细胞外基质合成和钙结节沉积相伴行；如果用D98059抑制细胞外信号调节激酶的活性，则间充质干细胞成骨能力下降，同时伴有脂肪特异性基因脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白2、过氧化物酶体增殖物激活受体c等 mRNA 的表达，细胞向脂肪细胞系分化，这条途径促进了人们对成骨细胞谱系和脂肪细胞谱系相互关系的理解，说明有丝分裂原激活蛋白激酶是调控间充质干细胞向成骨细胞分化和脂肪细胞分化的重要激酶，故推测可以通过提高有丝分裂原激活蛋白激酶的活性来促进间充质干细胞向成骨细胞分化

[37]

。

2.3 干细胞治疗骨质疏松的方法 目前通过干细胞治疗骨质疏松的方法主要有自体或异体干细胞移植，激素或细胞因子体外注射诱导体内干细胞分化，体外物理作用诱导干细胞分化。

2.3.1 干细胞移植 一些动物实验表明，干细胞静脉注射目标骨骼可以促进骨形成

[18]

。这些研究代表了一个新

时代的开始，自体干细胞移植或基因改造的干细胞在体外培养扩增成为一种潜在的的治疗策略，以增加包括骨质疏松症在内的患者骨形成不良的代谢和遗传性骨骼疾病

[38]

。目前主要通过静脉注射和病变部位局部骨注射

的方法来进行干细胞移植。

直接干细胞移植：直接干细胞移植是通过增加干细胞

数目来达到治疗骨质疏松的目的。Ocarino Nde等

[39]

将

健康大鼠体内的骨髓间充质干细胞注入骨质疏松大鼠的股骨部，通过观察发现大鼠股骨部的骨量明显得到改善；Wang等

[40]

将骨质疏松兔的骨髓间充质干细胞培养

后与海藻酸钙凝胶重建，注射到股骨远端，8周后组织学观察显示实验组的骨小梁数及骨强度都有明显增加；陶晖等

[41]

通过尾静脉给予细胞治疗组大鼠脂肪源干细

胞，4周后取材显示实验组腰椎和股骨骨密度均显著提高，且骨小梁数目增多，骨小梁变厚变粗，骨小梁间出现连接，陷窝减少。

基因修饰后干细胞移植：张晖等

[42]

用Lentivirus载体

构建了可以在间充质干细胞内稳定表达针对过氧化物酶增殖体激活受体基因序列的小干扰RNA，使经基因修饰的间充质干细胞注射骨质疏松动物。骨密度有显著的

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《中国组织工程研究》杂志2012年16卷1期

贾懿劼，等. 干细胞治疗骨质疏松症的可能与可行

提高，提示将间充质干细胞进行基因修饰后具有抑制脂肪细胞分化相关转录因子过氧化物酶增殖体激活受体的表达；Kumar等

[43]

将干细胞在胶原蛋白1α启动子的

转录调控下与表达成骨蛋白2的重组腺相关病毒2结合，为了促进细胞归巢，进一步用小鼠α4型整合蛋白修饰细胞。修饰好的细胞移植入去卵巢小鼠体内。6个月后通过X射线、CT等评估显示移植入表达间充质干细胞的小鼠骨密度和骨矿含量显著增加(P < 0.01)，CT分析股骨和其他骨形态计量学分析表明间充质干细胞-成骨蛋白2治疗组有更多的骨小梁。绿色荧光蛋白转基因小鼠的间充质干细胞-成骨蛋白2移植获得的结果表明，间充质干细胞-成骨蛋白2也影响新骨形成的内源性祖细胞动员形成新骨；Lien等

[44]

用腺病毒感染小鼠骨

髓间充质干细胞使其表面高表达CXCR4，并在基质细胞衍生因子1介导下通过尾静脉注射，4周后观察发现这些小鼠的骨骼强度和刚度都有所增加。

2.3.2 体外注射诱导干细胞分化 催产素可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，并抑制其向脂肪细胞分化。Elabd等

[45]

过给小鼠皮下注射催产素，发现小鼠

的骨丢失有所逆转，并且通过调查显示绝经后患骨质疏松症的妇女催产素水平显著降低于健康鼠。Gao等[46]

通过实验表明β-蜕皮甾酮治疗显著诱导间质干细胞碱性磷酸酶的活性，具有剂量依赖性，PCR结果显示，Runx2基因，骨钙素和Ⅰ型胶原的表达也增加了，此外β-蜕皮甾酮通过刺激雌激素受体进成骨细胞分化，并且实验通过皮下注射建立了无明显毒副作用的小鼠模型。因此，β-蜕皮甾酮可能是一个有前途的治疗骨质疏松症候选药物。

2.3.3 物理诱导干细胞分化 脉冲电磁场临床上已经应用于治疗骨质疏松与加速骨折愈合，因此推测脉冲电磁场刺激很可能对人骨髓间充质干细胞产生一系列生物学作用并促进骨形成。Sun等

[47]

进行了一项试验。实

验中骨髓间充质干细胞每天接受8 h的脉冲电磁场的处理。结果发现在接种密度为1 000和3 000个细胞/cm2

的培养皿中脉冲电磁场处理使骨髓间充质干细胞的存活率分别增加了59%与40%。骨髓间充质干细胞在指数增长期的细胞密度增加了20%~60%。细胞周期分析表明在脉冲电磁场处理的第12~16 h出现很多新分裂的细胞；另外脉冲电磁场还有促进成骨分化的作用，Sun等

[48]

使骨髓间充质干细胞暴露在脉冲电磁场下，结果发

现脉冲电磁场使细胞增殖与控制组细胞相比增加了29.6%。半定量反转录PCR发现与成骨作用相关的一些蛋白质的表达发生显著改变，包括一种对成骨作用具有关键性的调节蛋白基因——cbfa1，其表达与控制组相比增加了2.7倍；另外脉冲电磁场作用于正在分化的骨髓间充质干细胞还能够加强骨基质矿化以及诱导人骨髓间充质干细胞分化，说明脉冲电磁场能够改善骨髓

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间充质干细胞的成骨作用。 3 展望 目前实验已经证实通过干细胞可以达到治疗骨质疏松的目的，由于其改变了骨代谢，因此可以从根本上治疗骨质疏松。随着研究的深入越来越多的研究表明干细胞还可以治疗骨不连，骨缺损等疾病

[49-50]

。但是目前

开展干细胞移植还存在许多问题如干细胞的获取，体外培养，诱导干细胞分化的最佳条件等都有待于进一步解决。特别是干细胞移植还存在同体移植，异体移植，异种异体移植等诸多问题。外源基因修饰干细胞还需要逃避机体内其它组织的清除及干细胞在病变区如何趋化等，都是需要解决的问题。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/su81.html