南方医2006级临床专业毒理学考试重点

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第一章 绪论

1、P7： 20世纪60年代，沙利度胺事件，导致的结果：极大地推动了毒理学科学的发展

（P183：第九章 发育毒性、致畸作用）。 P183第二段：沙利度胺事件的发生，大大推动了外源化学物致畸作用和发育毒性的研究以及新药发育毒理学研究和管理法规的建立。 2、现代毒理学发展历史上出现的解毒剂有哪些？

P6第五段：3个解毒剂。用二巯基丙醇BAL治疗砷化物中毒，用硝酸盐和硫代硫酸盐治疗氰化物中毒，用解磷定2-PAM治疗有机磷农药中毒。 3、环境毒理学工作者关注的研究内容？

P3第四行：环境毒理学重点研究环境中环境污染物对生物体的影响。虽然环境工作者也关注环境污染物对人群健康的影响，但更多的是致力于研究外源化学物对鱼、鸟以及陆栖动物的影响。

生态毒理学是环境毒理学领域中的特殊领域，侧重于研究生态系统中毒物对群体动态的影响。

ps：可见，环境毒理学工作者更多关注的是研究外源化学物对鱼、鸟以及陆栖动物的影响。 4、3R原则

P8：二、从整体动物实验到替代实验 替代法alternatives又称“3R”法，即优化refinement实验方法和技术，减少

reduction受试动物的数量和痛苦，取代replacement整体动物实验的方法。

第二章 毒理学基本概念 1、量反应、质反应的概念

量反应和剂量-效应曲线；质反应和剂量-反应曲线

P22：效应effect是量反应，以个体为对象，用计量单位来表示； 反应response是质反应，以群体为对象，观察结果以阳性、阴性等计数单位来表示。

剂量-效应曲线一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线。呈多种形状。 剂量-反应曲线的基本类型是S型曲线。（P24第四段） 2、LOAEL和NOAEL。04:16

P29：LOAEL ：观察到有害作用的最低水平（L: Lowest）

NOAEL ：未观察到有害作用的（最高）水平：一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量。

3、机体对环境健康危害的危险基础，有那几个方面的因素？最主要的决定因素是什么？

04:25 机体对环境健康危害的危险基础？不知说的是哪里 04:50 危险因子的概念？ 4、毒作用带的定义

P16毒效应谱：外源化学物作用于机体的毒效应谱，随剂量增加可以表现为：1）机体对外源化学物的负荷增加，2）意义不明的生理和生化改变，3）亚临床改变，4）临床中毒，5）甚至死亡。

机体负荷是指体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用（毒效应），毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。

Ps：毒效应谱包括：1）机体对外源化学物的负荷增加，2）意义不明的生理和生化改变，3）亚临床改变，4）临床中毒，5）死亡；6）致癌、致突变和致畸作用

5、毒物和非毒物的区别

P15 毒物是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 非毒物：

6、毒性和毒效应的区别

P14毒性是指化学物引起有害作用的固有的能力。 化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。

我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化 06:10-11:00 1、外源化学物经皮肤吸收的限速屏障 P42皮肤角质层

2、化学毒物在器官组织中的分布受哪些因素的影响？血流量？剂量？效应

P43 ：初期分布的主要因素是组织器官的血流量，再分布则取决于外源化学物与不同组织的亲和力。 3、红晕综合征07:05

P53 倒第9-7行，倒第4段末句 红晕综合征：缺乏ALDH（乙醛脱氢酶），致饮酒摄入的乙醇转化为乙醛后，难以转变为乙酸—乙醛大量堆积—局部血管因释放儿茶酚胺而扩张—红晕综合征

联系： 1、日本人、中国人、越南人中，约45%-53%因发生点突变（Glu487-Lys487）—ALDH2缺乏活性

2、长期饮酒者发生的胃肠道上部肿瘤可能与ADH6（醇脱氢酶）将乙醇转化为乙醛有关

3、此两种反应酶催化的反应属于微粒体外的氧化反应 BY THE WAY：喝酒脸红的同学以后尽量少喝吧

4、外源化学物通过生物膜的方式：扩散、主动转运，载体的相互比较

水溶性比较强分子量比较小的外源化学物通过生物膜时是以什么方式转运？

P39 滤过：是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可以经膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。

5、外源化学物经呼吸道吸收和经过消化道吸收的主要部位和主要方式。 P41 :一、经消化道吸收：多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散（吸收方式），吸收的主要部位是小肠。 二、经呼吸道吸收：肺是主要的吸收器官。

气体和蒸汽在呼吸道吸收和作用的部位主要取决于脂溶性和浓度。脂溶性好的气态物质不易引起上呼吸道的刺激症状，在上呼吸道也不易被吸收，但它们可以轻易的进入呼吸道深处，由肺泡吸收入血，吸收方式为简单扩散。（P42第五行）

6、毒物动力学研究的核心内容是什么？ P61 第四段第二句

时-量关系是毒物动力学研究的核心内容

7、影响外源性化学物毒效应的机体因素有哪些？（大小、强度）09:30 P59第三段

代谢酶的遗传多态性—个体易感性

8、外源化学物在体内的生物转化过程?(有没有改变化学物的结构和性质？)09:35

P37 第11-16行

改变；依据：定义：代谢是外援化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化或代谢转化；

区别：机体对外源性化学物的处置包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）; A、D、E具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运；

BY THE WAY：M+E合称为消除（两者的结果都是使原物质在体内的数量减少）

9、靶器官（是否浓度最高就是靶器官？否） P43 末段

凡是毒物蓄积的部位均可认为是贮存库 主要分为两种情况：

1、蓄积部位就是其作用的靶器官；举例：百草枯—肺；

2、只是单纯的贮存库，而非靶器官；举例：DDT—贮存库：脂肪—靶器官：NS；

联系：贮存库的作用，缓解急性毒性作用（贮存库并非靶器官时）+慢性中毒的基础；同时，在机体应激的情况下。贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。

10、生物转化酶的分布——在哪个细胞器中？ P49 第5段 器官：肝脏

细胞器：内质网（微粒体）和胞液；而线粒体、细胞核、溶酶体中分布较少

原理：转化酶的亚细胞分布与外源性化学物的溶解性相适应，即高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜，高水溶性物质的代谢酶多位于胞液。

第四章 毒作用机制 11:08-16:35

1、终毒物与靶分子反应的类型有哪些？

P74终毒物是指与生物靶分子反应（结果表现为毒性）的化学物。 P78终毒物 定义：直接与内源靶分子反应

外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。终毒物主要分为下列四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。 化学键异裂产生亲电子剂；共价键均裂产生自由基。 形成亲核物是毒物增毒作用较为少见的一种机制。

P83反应的类型（5种）：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应。

2、线粒体渗透性转变MPT

线粒体损伤时细胞的命运：全部线粒体——坏死；部分线粒体——凋亡。 P93 线粒体渗透性转变及其后果：1）坏死（大部分或全部线粒体发生MPT）。2）凋亡。

3、终毒物引起的细胞原发性代谢紊乱？钙离子，氧自由基（第三章？） 什么样的情况是细胞原发性代谢紊乱？

P91 危害细胞存活的原发性代谢紊乱 包括ATP耗竭、持续性细胞内钙离子蓄积、ROS/RNS过量产生。

4、不同个体对化学毒物的敏感性不同，体现了机体的易感性，代谢酶多态性，

第四章 4、不同个体对化学毒物的敏感性不同，体现了机体的易感性，代谢酶多态性，

P146 第二段 目前研究表明，个体对致突变物敏感性差异的原因有：代谢酶的遗传多态性、修复能力差异以及其他宿主因素等。

P147最后一段 肿瘤的发生 个体因素影响致突变作用有两个方面：一是先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性。二是后天性，主要指不同生活方式如吸烟、饮酒、营养缺乏或不平衡、年龄等。一般认为，遗传多态性在个体因素影响致突变作用中起决定作用。

Ｐ162 第八章 遗传易感性与化学致癌。基因的遗传多态性的分子基础是单核苷酸多态性ＳＮＰ，ＳＮＰ是人类长期进化过程中环境选择的结果，已成为分子遗传血标记，是人种之间、个体之间基因功能差异性的遗传基础，也是肿瘤遗传易感性生物学标志。

5、机体对毒物的解毒（自由基、亲电子剂、）通过什么方式来解毒 P81解毒作用。 亲核物通过亲核功能基团的结合反应进行解毒。 亲电子剂通常与巯基亲核物谷胱甘肽发生结合而解毒。 自由基：见9.

蛋白质毒素：胞内和胞外蛋白酶参与了有毒多肽的解毒作用。 P82 解毒过程失效 原因：1234 6、终毒物分布到靶部位的作用机制

P75最后一段 二、从血液循环进入靶部位。 影响毒物分布的主要因素：脂溶性、分子大小与形态、电离度。

P76 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 下列因素促进毒物分布到靶部位：1）毛细血管内皮的多孔性。2）专一化德膜转运。3）细胞器内的蓄积。4）可逆性细胞内结合。

（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 下列因素妨碍毒向特定的靶部位分布：1）血浆蛋白结合。2、专一化屏障。3）贮存部位的分布。4）与细胞内结合蛋白结合。5）从细胞内排出。

7、机体修复障碍引起的毒性是怎么样子的？ P95 第四节 损伤修复机制：分子修复、细胞修复、组织修复（看大框架）。 修复障碍的原因：误差修复、修复失效、修复耗竭、有害修复。

P98修复障碍引起的毒性：1、炎症（细胞与介质、活性氧ROS和活性氮RNS）。2、坏死（细胞损伤向组织坏死进展可被两种协同的修复机制所中止：细胞凋亡与增殖）。3、纤维化。4、致癌作用（DNA修复失效、细胞凋亡失效、终止细胞增生失效、非遗传毒性致癌物） 8、修复障碍引起的毒性包括哪些方面？ P98

9、自由基如何解毒

P81体内自由基的清除主要依赖于超氧化物歧化酶SOD的作用。没有一种酶能够有效清除羟自由基。预防羟自由基毒作用的最有效的方法是阻止其生成。

10、毒物与靶分子相互作用后导致什么后果？ 发生毒性效应。

P83 并非所有化学物与靶分子的结合都发生毒性效应。不出席毒性效应的蛋白质共价结合甚至可能代表某种形式的解毒作用。 11、毒物代谢酶的非竞争性抑制的机制？第三章P60

毒物代谢酶的非竞争性抑制的机制有以下几种：1）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。2）酶破坏。3）减少酶的合成。4）变构作用。5）缺乏辅因子。

12、高钙、ROS 、RNS 三者之间的关联：相互促进or相互抑制？。 P92原发性代谢紊乱之间的相互影响：以多种方式相互作用、彼此放大。1234点。

第五章 毒作用影响因素 16:45-18:40

1、气象因素对毒性的影响：（高温，促进吸收。 P113最后一段 环境因素——气象条件。

结果表明，55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小

2、助致癌物与促癌物的作用联合作用：协同、相加

P117 第二段 加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。例如已知有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进入机体却成为助癌物或促癌物。

P117 第二段 协同作用（大于相加的代数和）的经典例子：加拉硫磷与苯硫磷的联合染毒（协同），毒性明显增强。

3、溶解度与毒性大小的关系（砒霜与雄黄）

P107第二段 一般认为，在同系化合物中，水中溶解度越大，毒性越大。如砒霜（三氧化二砷）在水中的溶解度是雄黄（三硫化二砷）的3万倍，其毒性远远大于雄黄。

第六章 外源化学物得一般毒性作用 -----20:50

1、特殊毒性包括哪些？：致突变、致癌、致畸作用。

P120一般毒性也称基础毒性，是全身各系统对外源化学物得毒作用反应，与特殊毒性（致突变、致癌、致畸）相对而言。根据接触毒物的时间长短，一般毒性作用可分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用。 2、 实验 物种、动物选择的原则？ 3、亚慢性毒物实验的实验期限

P120急性毒性：一次或24小时内（毒性较低，24小时内分次染毒一般不超过三次）。

P127最后一行：蓄积作用是发生慢性毒性的前提。

P128第三段 短期重复剂量毒性是指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。

亚慢性毒性是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。

慢性毒性是指试验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。 4、食物利用率 P64 生物利用度 F：又称生物有效度，指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可计算。。。计算公式。。。 5、短期重复剂量浓度实验的概念

P128 第三段 28天短期毒性试验基本成为一种初步估计长期接触可能引起的毒效应的经济实用的短期重复染毒试验，而90天亚慢性毒性试验结果判断慢性毒性效应基本得到认可。 6、LD50的毒理学意义

P124（看书） LD50实验的毒理学意义：1）LD50标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小。2）计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。3）为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。4）通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度得信息。5）试验结果课用力啊推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

随着科学的进步，LD50表现出局限性：1）评价新药或化学物时，LD50给予有效的信息较少，实用性有限。2）LD50波动性很大，影响因素很多。3）物

种差异对LD50影响大。人和动物对药物的敏感性差别很大，如人和小鼠的致死剂量相差很大。4）经典急性动物实验消耗的动物量大。 7、急性毒性试验对动物年龄、性别的要求?

P121（看书） 经典的急性毒性试验以死亡为其观察终点，以LD50（半数致死剂量）为最主要的参数。

最常用的急性毒性试验染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及经静脉注射途径。

经典急性毒性试验，大鼠为首选的啮齿类动物，试验动物体重变异不应超过平均体重的20%。常用的几种动物体重范围是：大鼠180-240g，小鼠18-25g，兔2-2.5kg。（动物体重与年龄有很强的相关性，以上体重的动物相当于青壮年）。

使用啮齿类动物，每个剂量组每种性别至少要5只动物，每组同一性别动物数相等。雌性动物应为未孕和未产仔的。

通常经胃管染毒，采用等容量灌胃法。观察期限一般为14天，必要时可延长观察期。所有动物均应做大体解剖。

8、急性皮肤刺激实验的适应症（哪些要做、哪些不做）

P125 局部刺激试验 目的是了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤刺激试验。

眼原发性刺激试验：观察终点为眼刺激和眼腐蚀。眼刺激性指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化。眼腐蚀性指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛不可逆性组织损伤。目前眼刺激试验推荐的方法是Draize试验，使用家兔4只，滴眼后观察结膜、角膜和虹膜的反应，按规定的分级标准进行评分。一般观察期限为7天。

皮肤原发性刺激试验：观察终点为皮肤刺激和皮肤腐蚀。

P126第三段 下列三种情况下，不适宜做皮肤刺激试验：1）根据结构与活性关系及理化特性。。。

第七章 外源化学物致突变作用

1、碱基置换的后果（P140错义、无义、终止突变）

P140 碱基置换： 原来正常的碱基被错误的碱基所置换。若嘌呤置换为另一嘌呤，称为转换；嘌呤置换为嘧啶，称为颠换。转换和颠换对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中的错义密码和无义密码的多少。错义突变可能产生无活性的基因产物，对其功能无影响或者是严重影响，取决于替代的特定氨基酸及其在蛋白质一级结构中所处的位置。无义突变的基因产物是不完全的或是无功能的。

2、突变的后果（体细胞、生殖细胞） P144突变的后果：体细胞突变在个体身上表现出来，而不可能遗传到下一代；生殖细胞突变，其影响才有可能遗传到下一代。 生殖细胞突变引起遗传病外，还可造成生殖毒性，表现为胚胎死亡，畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。

P145 体细胞突变后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及畸形等，最受关注

的是肿瘤。

3、损伤耐受机制

P146 遗传物质在所有的物种中，均能世代相传。机体修复DNA损伤的机制可分为两大类：损伤耐受机制和修复机制。损伤耐受指DNA遗传可绕过那些阻止其复制的DNA损伤。

DNA修复机制可分为直接修复和切除修复。直接修复指引起DNA损伤的反应为可逆性的，如光修复。切除修复指将损伤或不正确的甲基去除和替换，如核苷酸去除，它负责较大范围损伤的修复。

4、化学致突变作用的模式：损伤、修复、突变 P141外源化学物致突变作用的机制

一、引起突变的DNA变化（引起DNA突变的机制）：（一）碱基损伤：1、碱基错配（烷化剂所致的甲基损伤表现为错配）。2、平面大分子嵌入ＤＮＡ链。３、碱基类似物取代。４、碱基的化学结构改变或破坏。（二）ＤＮＡ链受损：１、二聚体的形成（紫外线使ＤＮＡ产生环丁烷嘧啶二聚体光产物）。２、ＤＮＡ加合物形成（以共价键形成稳定复合物）。３、ＤＮＡ－蛋白质交联物ＤＰＣ形成。

二、引起突变的细胞分裂过程的改变（染色体数目改变——产生非整倍体和多倍体的机制）：

１、与微管蛋白二聚体结合。２、与微管上的巯基结合。３、已组装好的微管的破坏（化学毒物有多种方式破坏微管：三种：Ｐ１４３ 秋水仙碱、毛地黄皂苷。。。）。４、中心粒移动。５、其他作用。

三、其他的改变：１、ＤＮＡ复制的高保真性。２、修复。 5、遗传毒性和致突变性的区别和联系

P138 遗传毒性：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。致突变性：是一个精准的概念，指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验全体中突变率可以定量检测。

遗传毒性与致突变性既有联系又有区别，遗传毒性的概念更为广泛，它包括致突变性。

6、基因突变和染色体畸变的本质（区别与联系）。本质相同 P139遗传毒理学家主要关注三类遗传学损伤：基因突变、染色体畸变及染色体数目改变。

基因突变：指基因中DNA序列的变化，也称为点突变。基因突变分为两种类型，即碱基置换和移码突变。移码突变较易成为致死性突变（P140）。 P140染色体畸变：指染色体的结构改变，它是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现染色体结构异常。染色体结构异常的类型：缺失、重复、倒位、易位。 倒位：一个染色体片段被颠倒了。如颠倒的片段包括着丝粒，称为臂间倒位；如不包括着丝粒则称为臂内倒位。 易位：一个染色体片段的位置改变了。

7、DNA损伤修复的机制有哪些？ Ｐ１４６

1）直接修复：存在于多数生物体内，主要依赖酶作用，如光裂合酶和烷

基转移酶。主要有两种：光复活（光修复）；“适应性”反应。

2）切除修复负责较大范围损伤的修复机制，也分为两种：一是切除核苷酸修复，它始于内切酶；二是切除碱基修复，由DNA糖基酶作用于受损的DNA。 3）错配修复是一种性质截然不同的切除修复，它可识别并除去错配的碱基对。

4）双链断裂修复：严格来说，双链断裂修复不是修复，而是一种耐受过程。

5）交联修复：包括两种：一是无误交联修复；二是易误交联修复，其作用是次要的。

第八章 外源化学物致癌作用

１、细胞癌变的多阶段学说：引发阶段的特征特征；促长剂的作用。（Ｐ１６１表）

Ｐ１６０ 致癌的过程大致分为引发、促长、进展３个阶段。

肿瘤发生是指致癌剂导致细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆细胞的生成，从而引发致癌过程。

引发阶段的特征：１、不可逆性。２、。。。７。

Ｐ１６１最后一段：促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。其中最经典的促癌剂是佛波酯ＴＰＡ，它通过激活蛋白激酶Ｃ刺激细胞增生而起作用。

进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤的过程，发生了不可逆的遗传学改变，主要的表现是自主性和异质性增加，，，，。

２、遗传毒性致癌物和表观遗传学致癌物（特殊的代表物质）Ｐ１７２ 一、遗传毒性致癌物：指进入细胞后与ＤＮＡ共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。１、直接致癌物（各种烷化剂，其大多为亲电子反应物）。２、间接致癌物：本身并不致癌，其转化后形成的代谢产物具有致癌作用，如多环芳烃（苯并芘）、芳香胺类化合物。间接致癌物再代谢活化前也称为前致癌物，在活化过程的中间产物称为近致癌物，进一步代谢活化生成的产物称为终致癌物。终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。天然物质中，黄曲霉素Ｂ１、环孢素Ａ等也是间接致癌物，其中黄曲霉素Ｂ１是最强的至爱啊呜之一，对人和小鼠都能诱发肝癌。３、无机致癌物（如金属镍镍镉砷等） 二、表观遗传学致癌物：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。１、促长剂：在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。常见的促长剂（促癌剂、促癌物，一个意思）有：佛波酯ＴＰＡ，巴豆油。２、内分泌调控剂，常起促长剂作用，如雌二醇。３、免疫抑制剂：主要对病毒有道的恶性转化起增强作用，如嘌呤同型物。４、细胞毒剂：氯仿。５、过氧化物酶体增殖体：可导致细胞内氧自由基过量生成，如氯贝丁酯。６、固态物质，如塑料、石棉。

三、未分类：二恶烷，美舍 Ｐ１７３

此外，有些化学物―――能促进或增强全部致癌过程，故称为助致癌物，

如乙醇、二氧化硫。

３、致癌实验设计（物种、动物怎么选择）Ｐ１７４

哺乳动物致癌实验按照观察时间和靶器官范围分成两种类型：一种是哺乳动物长期诱癌试验，即终身试验，是经典的和标准的化学物致癌性检测方法；另一种叫动物短期致癌试验，又称有限动物试验，在有限的时间范围内观察某一个靶器官。

一、动物短期致癌试验，用得较多的有４种：小鼠肺肿瘤诱发实验、雌性ＳＤ大鼠乳腺癌诱发试验、大鼠肝转变灶试验、小鼠皮肤肿瘤诱发试验。国际上把上述试验称为中期致癌试验。短期致癌试验适用于按照构效关系能预测靶器官的受试物。

二、哺乳动物长期致癌试验：是确认动物致癌物较为可靠的方法。Ｐ１７５

１、动物选择：一般选用断乳或断乳不久的动物，雌雄各半，目前通常选用两种动物（大鼠和小鼠）进行试验。２、动物数量：一般每组至少有雌雄各５０只动物，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于２５只动物。３、剂量设计：一般使用３个剂量。以最大耐受剂量为高剂量（最大耐受剂量是由９０天毒性试验来确定的）。中低剂量组则按照等比级数下推。

４、试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠１．５年，大鼠２年。５、结果的观察、分析和评定：主要有肿瘤发生率、多发生、潜伏期三种指标。

４、细胞恶性转化实验的细胞选择原则

细胞恶性转化：是指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变。进行细胞恶性转化实验的目的在于。。。。。本实验的观察终点是细胞恶变。 ５、对化学物致癌剂粗筛先进行的实验

Ｐ１７３ 第五节 化学致癌物筛查的基本方法

人群流行病学调查和动物试验结果是评价化学物致癌危险性的两类主要的证据。

许多化学致癌物具有致突变的作用，因此目前遗传毒性试验是毒理学安全性评价中应用最多的检测项目（参考第七章、第五节）

Ｐ１７３ 灵敏性亦称阳性符合率；特异性亦称阴性符合率。

６、环境雌激素有哪些？同时也是致癌物． ｂａｉｄｕ，书上没见到。

环境雌激素物质是存在于环境中，具有类似生物体内激素性质的化学物质，主要扰乱人体的内分泌系统。具有代表性的有DDT等有机氯农药、PCB（多氯联苯）类化学物质、垃圾燃烧产生的二恶英等毒性气体、作为女性合成激素使用的DES（已烯雌酚）等医药品。

Ｐ１７３ 表观遗传毒性致癌物——内分泌调控剂：己烯雌酚、雌二醇。 ７、间接致癌物和无机致癌物的代表性物质Ｐ１７２

间接致癌物：本身并不致癌，其转化后形成的代谢产物具有致癌作用，如多环芳烃（苯并芘）、芳香胺类化合物。间接致癌物再代谢活化前也称为前致癌物，在活化过程的中间产物称为近致癌物，进一步代谢活化生成的产物称为终致癌物。终致癌物通常是带正电荷的亲电子物质。天然物质中，黄曲霉素Ｂ

１、环孢素Ａ等也是间接致癌物，其中黄曲霉素Ｂ１是最强的至爱啊呜之一，对人和小鼠都能诱发肝癌。

无机致癌物（如金属镍镍铬钛镉砷或它们的盐类） http://www.eshuge.net

第九章 发育毒性与致畸作用

１、发育毒性的具体表现有哪几点？

Ｐ１８４ 发育毒性的主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。

发育生物体死亡：包括受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡（早早孕丢失），或着床后发育到某一阶段死亡。

２、不同时期的发育毒性的阶段性特点 Ｐ１８４最后一段 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期

１）着床前期，又称分化前期，在人类为妊娠１１－１２天，啮齿动物为前６天。

２）器官形成期 着床后，直到硬腭闭合。人类为３－８周。

３）胎儿期 人类从妊娠５６－５８天开始，直到分娩。胎儿期外源化学物的不良租用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍，经胎盘致癌，偶见死胎。 ４）围生期和出生后的发育期。有研究表明，围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。

３、哪些属于发育毒性粗筛实验。哪些不属于。 Ｐ２０１

体外初筛试验：１）大鼠全胚胎培养ＷＥＣ ；２）胚胎细胞微团培养；３）小鼠胚胎干细胞试验。

体内初筛试验：也叫ＣＫ试验。 ４、致畸性 的概念

Ｐ１８３ 最后一段 畸形指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。能引起畸形的环境因子叫致畸物。致畸物引起畸形的过程称为致畸作用，致畸物引起畸形的特性叫致畸性。

５、现代实验畸胎学起源于什么时间？

Ｐ１８２第三段 现代实验畸胎学始于１９世纪初。 ６、着床前期的特点 Ｐ１８５

７、发育毒理学的概念

发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学。

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