RAFT技术在高分子药物及递送领域的应用简介

RAFT技术在高分子药物及递送领域的应用简介

摘要：可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）是应用较广的一种可控/活性自由基聚合方法。该方法具有适用单体范围广、反应条件温和、可采用多种聚合实施方法等优点，已经发展成为一种有效的分子设计手段，能够得到具有复杂或特殊结构的聚合物。本文简要介绍了RAFT聚合反应的相关机理和特点，并介绍了RAFT技术在高分子药物及递送领域的应用。

关键词：可逆加成-断裂链转移；RAFT；高分子药物；药物递送；胶束；纳米颗粒；水凝胶给药

活性自由基聚合起始于上世纪80 年代，在90 年代取得了突破性进展，并成为当今高分子化学研究的热点之一。由于它能制备具有精确一级结构的聚合物（组成、尺寸分布、形状、序列分布及规整性、侧链及端基结构），聚合物的分子量可以按设计预测，同时得到分子量分布窄的聚合物（Mw/ Mn< 113），所以也称为活性/控制自由基聚合（living/controlled radical polymerization）、控制/活性自由基聚合或控制自由基聚合（controlled radical polymerization , CRP）。主要的活性自由基聚合的方法有引发转移终止剂（iniferter）法、稳定自由基聚合（stable free radical polymerization, SFRP）法或氮氧自由基调控聚合(nitroxide2mediated polymerization , NMP) 法、原子转移自由基(atom transfer radical polymerization ,ATRP) 法或金属催化自由基聚合法(metal- catalyzed radical polymerization)、二硫代酯作用下的可逆加成断裂链转移(reversible addition- fragmentation chain transfer , RAFT) 法或高分子设计通过黄原酸酯之间的交换(macromolecular design via interchange of xanthate , MADIX) 法和其它方法。其共同点是通过休眠种与活性种增长链自由基之间的快速可逆平衡而实现控制/活性自由基聚合。[1]

RAFT 聚合技术首先是由Rizzardo 等[2]在第37 届国际高分子大会上公布的，当时引起了轰动，并已经申请了专利。在通用自由基聚合引发剂如AIBN、BPO 作用下，加入二硫代酯类化合物，也称为RAFT 试剂，它能与自由基发生加成断裂链转移而生成休眠种（大分子RAFT 试剂），休眠种与活性种（链自由基）能发生快速可逆交换反应,而达到活性/控制自由基聚合。RAFT 聚合除具有活性聚合的一般特征，如聚合物的分子量正比于单体浓度与加成- 断裂链转移剂初始浓度之比、聚合物分子量随单体转化率线性增加及相对较窄的分子量分布等之外，还有自己的特点，具体表现在：（1）适用单体范围广；（2）操作条件温和；（3）可通过本体、溶液、乳液、悬浮等多种方法实现聚合；（4）可以借助于活性末端引入功能基团，并可合成线性、嵌段、刷型、星型等多种具有精细结构的高分子。

正因为如此，RAFT 聚合技术一经出现便引起广泛关注，被认为是最具工业潜力的活性自由基聚合技术之一。由于RAFT聚合能够得到具有复杂或特殊结构的聚合物，如双亲性嵌段共聚物、高度支化聚合物、末端基团或侧基官能化的聚

合物等，同时能够有效的控制分子量及其分布，因此在合成药物递送载体方面得到了广泛的应用。

本文将先简要讨论RAFT的聚合机理，接下来从药物控释胶束、释药颗粒、水凝胶给药体系和高分子药物偶合物等的合成方面，总结RAFT技术在药物递送领域中的相关应用，并对其前景进行了展望。

1 RAFT聚合简介 1.1 RAFT聚合机理

由Moad 等[3]提出的如图1 所示的机理，已被广泛接受并为实验所证实。

图1-1 RAFT聚合的机理

式中，M为单体，m 、n 为聚合度，Pn·和Pm·分别是链长为m 、n 的活性自由基链；R·是由链转移剂产生的新的活性自由基，它可以继续引发聚合；聚合物链段Pn ·和Pm ·既可以结合到链转移剂上形成休眠种，又可以从链转移剂分子上断裂形成活性自由基链并继续引发聚合反应，故称该活性聚合反应为“可逆加成- 断裂链转移活性自由基聚合”。

活性链自由基Pn·由引发剂引发并通过链增长形成，它能够与链转移剂发生可逆反应,形成一种自由基中间体PnXC·XZR(休眠种) ，休眠种可以分解产生一种新的自由基R·和新的链转移剂PnXC = XZ。这种新的链转移剂与初始链转移剂具有相同的链转移特性，它们可与其它活性自由基Pm·发生反应，再形成休眠种PmXC·XZPn ，并进一步分解产生自由基Pn·和链转移剂PmXC = XZ ,而PmXC =

XZ 与RXC = XZ 具有相同的链转移特性。为这一循环过程提供了一个链平衡机理，使自由基聚合中的活性链增长过程得以控制。

1.2 RAFT链转移剂

RAFT 聚合能够成功实现的关键在于找到一种合适的化合物作为链转移剂，该化合物应该具有高链转移常数和特定的结构。双硫酯类化合物具有以上特点，可作为RAFT 聚合的有效链转移剂。Moad 等[3]认为RAFT 试剂的结构可用通式表示(见图1- 2)，其中X最常见的是S，此外还有CH2等。根据RAFT 试剂的结构和RAFT聚合反应的特点，不难推测Z 应为双键的活化基团，其结构应能为双键提供电子(如-NR、-OR、-SR、R等)或能为加成生成的自由基提供离域体系以分散自由基的单电性,从而降低其能量[4]。R作为均裂离去基团，本身应具有电子分散体系，即应能通过p- π共轭效应( 如-CH2 Ph、-CH( Ph)COOH、-CH2COO CH2CH= CH2 等)或σ-p 超共轭效应（如-C(CH3 ) 3 、-C(CH3 ) 2CHC(CH3 ) 3 等）或通过两种效应（如-C(CH3 ) 2 Ph、-C(CH3 ) 2CN、-C(CH3 ) 2COOEt 等) 降低生成的自由基的能量；同时，生成的新自由基还应当具有重新引发自由基聚合的能力。Z 影响加成断裂速度，而R 是作为自由基离去基团，形成的自由基能再引发聚合。

图1-2

RAFT试剂的结构通式

1.3 RAFT单体

RAFT 适用的单体范围较宽。用于RAFT 聚合的单体可以带有羧基、羟基、二烷胺基等特殊官能团，所以RAFT 不仅适用于苯乙烯、(甲基)丙烯酸酯类、丙烯腈等常用单体，还适用于丙烯酸、苯乙烯磺酸钠等功能单体，用其它活性聚合难以聚合的单体，如丙烯酸、N- 乙烯基吡咯烷酮(NVP)、VC、VAc等能顺利实现控制聚合。近来N- 乙烯基咔唑[5]、二烯丙基二甲基氯化铵[6]、异戊二烯[7]单体也成功地实现RAFT/MADIX聚合。适用的单体范围较宽，也正是RAFT技术能够广泛应用于很多领域的重要原因。

但不同单体的反应活性及相应自由基的离去能力不同，因此聚合单体选择要与RAFT试剂的R基团和Z基团相匹配，以获得最佳的反应效果（图1-3和1-4）。

图1- 3

R基团的选择与单体的对应关系[8]

从左到右自由基离去能力增强；虚线表示对聚合的不完全控制，如在控制分子量增长的时候不能控制分子量分布等。

图1-4

Z基团的选择与单体的对应关系[8]

从左到右自由基离去能力增强，但加成能力减弱；虚线表示对聚合的不完全控制，如在控制分子量增长的时候不能控制分子量分布等。

1.4 RAFT的应用

RAFT 聚合中，通过改变引发剂浓度与链转移剂浓度的比值可有效地控制分子量及多分散性，由于双硫酯类化合物链转移常数很大，若试剂选择合适且反应条件得当，则可得到分子量分散系数很小(<1.2)的产物；由于RAFT试剂存在于聚合物链的末端(端基可以用1H NMR和质谱检测到[9]，从而保持了聚合物的活性，即若再加入单体，可生成嵌段、星型和其它具有特殊结构的聚合物，还可以很好地控制聚合物链端结构，制备带有端基官能团的遥爪聚合物，该特性可以用于进行分子设计。

RAFT 用途广泛,可用于制备涂料，包括清洁涂料、涂料抛光剂、油漆等，用于汽车和其它交通工具；利用RAFT 聚合所制得的嵌段、星型、接枝聚合物可用作两亲聚合物、热塑性弹性体、分散剂、塑流控制剂，工程塑料及聚合物改性剂，还可用于成像领域、电子设备(如感光保护膜) 、粘合剂、密封材料等。

除此之外，RAFT聚合在生物方向获得广泛应用的一个最重要的原因是，利用RAFT聚合反应，可以灵活的在聚合物中的特定位置引入特定的官能团，得到官能化的聚合物，进而可以进一步用于合成高分子药物偶合物和药物递送等领域。

2 RAFT在药物递送和聚合物药物合成领域的应用

Hoffman[10]最早提出并阐述了在分子的微观纳米结构上实现药物的可控递送，提出了可控药物递送系统的概念CDDS（controlled drug deliverysystems）；1970年时科学家提出了“高分子治疗”（“polymer therapeutics”）的概念；1980年时首次实现了高分子药物的临床应用；直到上个世纪90年代，在药物递送领域出现了使用高分子聚合物作为药物递送载体的应用，至此之后的20年间，对于高分子载体纳米尺度的研究飞速的进行和发展着。

已有的研究已经证明，精确的调控高分子载体的流体力学体积、分子形态、化学性质和分子结构可以对纳米级载体系统的形成进行控制。由于RAFT技术可以在较温和的条件下（水相和室温），有目的的合成特定分子量的、分散系数小的的聚合物，同时能够合成能够满足一定要求的端基官能化或者侧基官能化的高聚物，种种优点表明，RAFT是合成高分子药物载体的不二之选。

在目前的药物递送体系中，对于RAFT的研究集中到利用RAFT技术来合成药物载体方面，这类载体是双嵌段聚合物胶束、囊泡结构、星型聚合物、纳米颗粒和囊状结构；同时，还研究了利用RAFT技术在高聚物上直接偶联具有生物活性的分子作为前体药物（如图2-1）。

以下将对RAFT在药物递送方面的应用实例进行一些简介。

图2-1 RAFT聚合在药物递送领域的主要应用[11]

2.1 自组装胶束/囊泡结构/星型聚合物

CDDS中，常用双亲性的嵌段聚合物作为药物载体的组成分子，在水溶液中，这些分子亲水段朝外而疏水端朝里，疏水端同时与药物分子有作用力，形成一个包裹着药物分子的超分子结构，形式有胶束结和囊泡结构等。使用胶束结构作为药物载体，是源自于某些药物在血液中的溶解度低和致免疫性。采用RAFT技术，可以合成特定结构的聚合物分子，形成特定性能的胶束，显著地提高药物分子在血液中的溶解度，同时减少和消除免疫反应。

通常使用的嵌段共聚物的亲水段是具有生物活性的聚合物，包括如聚乙二醇PEG、聚马来酸酐PHPMA（poly(hydroxypropylmethacrylamide)）和聚丙烯酰胺PAM（poly(N-acryloylmorpholine)）。这类物质在血液中的生物相容性很好，而且不会引发免疫反应，包裹药物分子通过血液中进行运输到靶点位置再进行药物释放，可以很好的提高药物的利用率，同时避免引发致免的副作用。

Eric 等[12]通过RAFT 合成了聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酰琥珀酰亚胺-b-聚乙二醇）（图2-2）。该共聚物具有良好的双亲性，并且聚乙二醇链的长度可调。在水中，共聚物可以形成以PMMA 为核，PEG 为壳的纳米粒子。用DOTA（1,4,7,10-tetraazacyclodode-canetetraacetic acid，1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸）对共聚物功能化，能够螯合放射性64Cu细胞核，使生物和体内的正电子发射断层显像。实验结果表明：随着聚乙二醇链段的增长，纳米粒子与血液的相容性增强。

图2-2 PMMA- co- PMASI- g- PEG的合成

2.2 环境相应的自组装胶束

作为药物的载体，胶束的作用不止在于提高载药量，具有环境刺激响应性的胶束还可以根据周围环境的变化来实现药物的可控释放。近年来针对RAFT制备的胶束、星型分子和支化分子的刺激响应性进行了广泛的研究，这些刺激响应性表现在温度响应、pH响应、光照响应、化学响应和生物细胞响应等。其中，刺激响应性（如温敏性、pH敏感性）组装体的性能可模拟人体生理环境的变化（如病患部位的较低pH值或者较高的体温），同时实现主动和被动靶向给药，用其作为药物载体现己成为药物控释领域的一个研究热点。

N- 异丙基丙烯酞胺（NIPAAM）是最常见的一种温度响应性分子，它在水溶液中表现出独特的温敏行为，其在低温时溶于水，在最低临界溶解温度（LCST）附近时，则迅速实现亲水- 疏水的转变，并且由于其LCST接近人体的生理温度（37℃），所以其可以较好地实现药物的温度响应释放。okano等[13]制备了聚异丙基丙烯酰胺- b- 聚丙烯酸丁酯嵌段共聚物（PNIPAAm- b- PBMA）的组装体，通过透析法将药物导入到组装体内核。在温度低于LCST时，亲水性PNIPAAm嵌段防止生物活性成分与内核药物反应；当温度超过LCST时，PNIPAAm嵌段由亲水性转变为疏水性，其亲水性保护作用消失，从而使组装体核内的药物与生物活性成分反应，达到药物控释的目的。

Discher等[14]使用RAFT方法合成聚环氧乙烷- b- 聚（N- 异丙基丙烯酰胺）共聚物（PEO- b- PNIPAAm）（如图2-3（a））。在温度为25℃时，该聚合物溶于水；在温度为37℃时，其则在水溶液中经组装形成囊泡结构（如图2-3）。由于囊泡具有独特的空腔结构，可将疏水性药物（如Dox或者PKH 26）导入到囊泡的空腔中；当温度低于32℃时，囊泡溶解，将其封装的药物释放出来，改组状结构更适用于药物的靶向输送和释放。（如图2-3（b））；

a

b

c

图2-3

PEO- b- PNIPAAM组成的温度响应药物释放胶束（a）使用RAFT方法合成聚

环氧乙烷- b- 聚（N- 异丙基丙烯酰胺）共聚物（PEO- b- PNIPAAm）；（b）在不同温度下的胶束形态；（c）温度高于LCST时，形成包裹了药物的高分子胶束；温度低于LCST时，胶

束溶解释放药物

除了温度之外，pH值是最常见的环境刺激因素，具有电解质性质的两亲性嵌段共聚物可以用来实现药物的pH响应释放。一般而言，pH变化导致生物分子的水溶性或构象发生变化是十分普遍的，因此，含有类似结构的合成聚合物也容易对环境pH的变化做出响应[15]。常见的pH敏感的水溶性聚合物是聚弱酸或者聚弱碱，主要包括：聚（甲基）丙烯酸（PMAA）、聚乙烯基苯甲酸（PVBA）、聚氨基酸、聚(4-乙烯基吡啶)(P4VP)、聚(N,N-二乙基氨乙基甲基丙烯酸酯)(PDEAEMA)等。当溶液的pH值在聚合物pKa附近变化时，会导致聚合物链的质子化/去质子化平衡发生移动，从而影响聚合物在水溶液中的溶解性[16]。

Muller[17]等人使用RAFT合成了聚（2-乙烯基吡啶）- b- 聚乙二醇嵌段聚合物（P2VP- b- PEG），在pH> 4.5时，共聚物可经自组装形成囊泡结构，而当pH低于4时，内核嵌段P2VP被质子化，从而使得囊泡结构被破坏，且随着时间逐渐发生解离。这样的pH响应囊泡可以用于抗癌药物的控释：癌症细胞相对于正常细胞来说具有微酸性的细胞液，此囊泡负载抗癌药物可以选择性地在癌症细胞内离解释放，达到定点、缓释的作用，已获得更好的治疗效果。

另外，还可以使用化学响应的聚合物，实现药物的化合物响应刺激。Jia等[18]利用RAFT聚合具有PH响应性和谷胱甘肽响应性的胶束结构（图2-4-b）。他们首先使用2-(2-pyridyldisulfide)ethyl

methacrylate (PDSM) 和N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA)为单体，进行了RAFT聚合，得到了带有巯基反应性侧基的双亲性嵌段共聚物poly(PDSM)- b-poly(HPMA) Block Copolymer（如图2-4-a)，然后一锅法制得这类嵌段共聚物的胶束，胶束中包裹了抗癌药物分子阿霉素（如图2-4-b）；同时由于二硫键的交联作用，此胶束为交联胶束：所以，这种胶束结构在酸性环境下由于羧基的质子化可以释放药物分子，同时在谷胱甘肽等二硫键的还原剂存在下会解聚成为单聚体（如图2-4-c）。

(c)

图2-4 （a）合成带有巯基反应性侧基的poly(PDSM)-b-poly(HPMA) Block Copolymer；（b）一锅法合成得到缀合有阿霉素分子的交联胶束；（c）交联胶束在酸性环境下释放

药物，在谷胱甘肽等还原剂作用下解聚为单聚物

2.3 药物胶束表面官能化

利用RAFT技术对于药物胶束表面的进行修饰，能够极好的促进药物胶束的分子识别过程。RAFT中可以很容易实现嵌段共聚物的α-官能化和ω-官能化，保证胶束和细胞识别配体能够相互偶联，极大促进了药物胶束对于生物细胞的识别过程。使用RAFT技术可以极好实现生物分子的原位官能化，以及直接使用生物分子修饰的RAFT试剂或者生物分子修饰的单体聚合生成双亲性嵌段共聚物。比如Liu等[19]使用RAFT聚合得到了末端带有二硫吡啶基团的双亲性嵌段共聚

物（如图2-5-a），该聚合物自组装为胶束结构后，具有巯基反应活性的二硫吡啶基团PDS（pyridyldisulfide）由于输水作用，成为胶束表面。这样的结构决定了胶束可以用来与谷胱甘肽等带有巯基的分子缀合，得到表面带有谷胱甘肽的特殊胶束结构（图2-5），这样的特殊胶束结构可以在特定的细胞表面结合以及发挥作用。

PDS

图2-5 表面带有PDS基团的胶束结构的获得以及与谷胱甘肽的缀合反应

2.4 药物递送颗粒

纳米微粒/微观粒子在药物递送中有着极为重要的作用，其合成常常使用两亲性的嵌段共聚物。纳米级微粒（nanoparticles）或者微观粒子（microparticles）在药物递送中定义：纳米颗粒指的是直径在20- 500nm范围内的微粒，微型颗粒指的是直径大于500nm的颗粒。纳米微粒的优势在于：提高小分子药物、蛋白质的包封率，降低突释效应，提高药物的稳定性，共聚物骨架的降解和药物蛋白质的释放具有高度的分子量依赖性，可通过调节亲水嵌段的分子量和亲水/疏水嵌段间的比例来进行调控。此外，嵌段共聚物的两亲性可提高纳米球表面的亲水性，降低纳米球与调理素间的相互作用，避免被RES识别及清除，延长药物在血循环中的时间。两亲性嵌段共聚物载药微纳米球系统具有缓释长效的特点，因而成为生物技术药物制剂研究的热点[20]。通过RAFT技术得到的药物递送颗粒是通过层层叠加LBL（layer-by-layer）过程形成的核-壳结构，该种复合粒子兼备了核与壳两种材料的性能，通常情况下，外层“壳”的作用为增加药物的生物相容性，“核”的作用则是包裹药物分子结合。

Cortez等[21]使用RAFT技术合成了可以与LIM1215细胞结合的核-壳结构颗粒。颗粒直径约1微米，其表面的壳结构是RAFT合成的PEG- b- PSS（聚乙二醇- b-聚苯乙烯磺酸钠， PEG-block-poly(4-styrenesulfonate) ），其上涂覆人类A33抗体，此微粒表现除了良好的细胞结合能力。其中，相比于只有PSS的药物递

送颗粒，PEG链段的作用显著提高药物颗粒与中间受体的结合能力，从而达到了促进药物与靶点细胞的结合。

Zelikin等[22]通过RAFT技术合成了分子量低分散的、带有端基巯基官能团的聚乙烯基吡咯烷酮PVP（Poly(vinylpyrrolidone) ）利用RAFT聚合得到了末端带有巯基的PVP。PVP是一类非离子型的、无生物毒性同时无致免性的高聚物，其吸附在硅胶粒表面形成颗粒结构，可以实现药物颗粒的良好生物相容性。PVP链末端的巯基仍然可以进行各类化学修饰，如果使用荧光探针和巯基相结合，可以用以标记和追踪药物的递送与释放过程；如果直接与多肽或DNA分子等缀合，就成为了生物治疗药物。(图2-6)。

图2-6 RAFT聚合得到末端带有巯基的PVP并吸附在硅胶粒表面形成颗粒结构，再与多肽

或者DNA等分子缀合

RAFT的分散聚合也可以合成高聚物参与形成药物递送体系，近几年来，对于RAFT分散聚合的技术研究得较多，但是只有少数的研究着眼于分散聚合在药物递送微粒合成中的应用。Chan等[23]利用RAFT分散聚合方法得到酸性条件下可降解的核-壳结构颗粒（直径约为150- 500nm），其核芯为聚丙烯酸正丁酯，壳层材料为聚（OEG-A）,这种颗粒具有pH响应能力，在酸性环境下交联分子中的酯键断裂，递送颗粒降解，将包裹的疏水药物释放出来（如图2-7）。

图2-7 利用RAFT分散聚合法得到PH响应型的释药颗粒

2.5 水凝胶给药体系

除了纳米颗粒可以作为分散体包裹、递送和释放药物之外，水凝胶体系也是一个常见的药物递送体系。缓释药物中，药物负载于水凝胶内部，通过扩散而达到缓慢释放药物的目的。水凝胶材料的诸多特殊性能使得水凝胶给药体系具有以下优点：延长药物作用时间从而增加药物的吸收，达到缓释的效果；保证血液中药物浓度长时间恒定，提高药物利用度；达到靶向输送的目的并控制药物的释放；在保证药物作用的前提下，改变药物的体内分布，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副反应。在凝胶给药的研究中，响应性水凝胶控制药物释放体系一些其它给药体系无法比拟的优点，因此，智能水凝胶给药体系成为药物控制释放领域的热门研究方向。

使用RAFT技术合成的BAB三嵌段聚合物可形成热力学可逆水凝胶常用作组织工程支架结构。N-异丙基丙烯酰胺 (NIPAAm)和N,N-二甲基丙烯酰胺(N,N-dimethylacrylamide)的BAB型三嵌段共聚物（poly(NIPAAm)-block-Poly (N,N-dimethylacrylamide)-block-poly(NIPAAm)）是常用作水凝胶给药体系的高聚物，它和骨胶原的药用性质类似，广泛应用作为组织工程材料。其中由于NIPAAM嵌段具有温度响应功能，故其可以用作具有温度响应能力的热力学可逆水凝胶。Kirkland等[24]尝试了利用RAFT聚合得到这类BAB三嵌段共聚物（图2-8 a），并用这种三嵌段共聚物形成了温度响应的热力学可逆水凝胶（图2-8 b），在温

度刺激下水凝胶降解进行药物的释放。

Drugmolecule Stimuli Responsive Block Hydrophilic Block

图2-8

（a）通过RAFT聚合法合成BAB三嵌段聚合物；（b）可逆水凝胶在体内的响应

性释药过程

Pan等[25]通过ATRP、RAFT和点击化学相结合的方法，成功制备了两种具有温度和pH双重响应性的网络-接枝水凝胶PDMAEMA(聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-g-PNIPAM(聚N-异丙基丙烯酰胺)和PNIPAM-g-PDMAEMA。在一个末端含有两个叠氮基团的PNIPAM或者PDMAEMA是通过ATRP反应得到的，带有炔侧基的PDMAEMA或者PNIPAM的共聚物是通过相应单体与丙烯酸炔丙酯的RAFT共聚反应得到的，最后通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶。此水凝胶对温度和pH的具有快速刺激响应性、高溶胀比和溶胀收缩的可循环性。以头孢曲松钠作为模型药物，以不同交联程度的PDMAEMA-g-PNIPAM作为药物载体，研究了该网络-接枝水凝胶在不同温度和pH条件下的药物控制释放行为（图2-9）。

图2-9

（a）分别使用ATRP和RAFT聚合得到PNIPAAM-(N3)2和P(DMAEMA- co- ProA)；（b）通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶在温度和pH响应下的释药行为

2.6 聚合物-药物偶合物

高分子在医药工业及药物研发中发挥着重要作用,以上提到的高聚物在药物中的应用主要是利用率高聚物和药物分子的物理相互作用来改善药物的治疗性能；高聚物参与药物的另一种方式则是直接通过化学键与药物分子相连接以形成聚合物-药物偶合物(polymer- drug conjugate,PDC)。

根据药动学以及载体药物的设计思想，Ringsdorf教授首次提出高分子偶联药物的一般模型（如图2-10）。简而言之，就是将高分子与药物分子通过共价键连接形成的一种前体药物。

图2-10 高分子偶联药物模型

高分子偶联药物的优点可以归纳为以下4点：药物可被高分子链缠绕包裹住，从而可避免药物达到作用部位前就被人体内的一些酶代谢、失活，高分子链对药物起到保护作用；用水溶性高分子修饰难溶性药物，可改善药物的水溶性，达到增溶的目的；高分子偶联药物在血液循环中是稳定的，且不能自由穿越细胞壁，这使得高分子偶联药物在血液循环中停留的时间有所延长,延长了药物的作用时间；高分子偶联药物还可以使得药物在身体特定部位高浓度的富集，能在特定组织部位或细胞内释放药物[26]。RAFT技术可以提供一个很好的合成平台，可以将聚合物与药物分子偶联，合成分子量分散度低的特殊官能化要求的聚合物。所以RAFT技术是合成高分子-药物偶合物的较好方法。

pan等[27]研究了RAFT聚合得到的聚甲基丙烯酸羟丙酯（poly(HPMA)）-阿伦膦酸盐偶合物在生物体内的分布和药理作用。研究中使用三硫代碳酸盐作为链转移剂、VA-044作为引发剂，在40℃时合成HPMA与阿仑膦酸盐的甲基丙烯酰衍生物的共聚物，得到的聚合物的分子量从18000 g/mol到94000g/mol。在药物的体内分布研究中，发现药物和作用部位有着高的亲和性，在脾脏和肝脏中的累积取决于前体药物的分子量和其中的阿仑膦酸盐含量。高分子药物偶合物在血液循环中的半衰期随着偶合物分子量的增加而增加，随着分子量从18100到97400g/mol的变化，半衰期从12.4h增加到了27.7h。图2-11为该药物前体结构示意图。

图2-11 聚甲基丙烯酸羟丙酯（poly(HPMA)）-阿伦膦酸盐缀合物结构示意图

Henry等[28]通过RAFT技术合成了一种高分子药物偶合物：苯乙烯和马来酸酐的交替共聚物poly(styrene-alt-maleic anhydride)）的酰胺化分子（如图2-12），偶合物中的高分子可以破坏细胞膜，其上可偶合连接蛋白质、多肽和核苷酸，即可实现这类物质在细胞间的递送。研究中还发现，高分子的此类生物活性受到烷

基胺基团的长度、晚间集团的修饰程度和共聚物分子量的影响。

图2-12 通过RAFT技术合成苯乙烯和马来酸酐的交替共聚物poly(styrene-alt-maleic

anhydride)）的酰胺化分子

3 总结和展望

综上所述，RAFT活性聚合以其使适用单体范围广、反应条件温和、可以采用多种聚合实施方法、能够得到特殊复杂结构的聚合物、易于在聚合物中灵活地引入官能度等优点，高分子药物的合成和药物递送体系合成方面展现了巨大的应用价值。

由于RAFT聚合技术可以具有特殊结构和特殊性能的聚合物，未来的研究应该更侧重于减少合成过程中的生物毒性物质的产生，下同时是全面探究这类聚合物生物相容性。可以预见，在不远的将来，RAFT聚合技术必将得到更大的发展。

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