1H_吲唑_3_羧酸的合成工艺改进

第16卷　第6期中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol116　No16　p1366Dec12006

Sum74

2006年12月　总74期

文章编号:1005-0108(2006)06-0366-03

1H2吲唑232羧酸的合成工艺改进

张东峰,王燕,林紫云,黄海洪,饶尔昌

(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050)

摘　要:目的改进1H2吲唑232羧酸的合成工艺。方法以苯甲醛苯腙与草酰氯为原料得到N2亚苄基氨基2N2苯基2草氨酰氯,后者与三氯化铝反应得到关键中间体N2亚苄基氨基靛红,再经水解得到1H2吲唑232羧酸。结果与结论该方法以5513%的收率简单方便地制备了1H2吲唑232羧酸,所用起始原料及试剂的成本低、反应条件温和、易于操作,适合工业化生产。

关键词:药物化学;工艺改进;化学合成;1H2吲唑232羧酸中图分类号:R914.4　　　文献标识码:A

Improvedsynthesisofacid

ZHANG2Zi2yun,HUANGHai2hong,RAOEr2chang

(Medica,ChineseAcademyofMedicalSciences&

PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Abstract:AimToimprovethesyntheticprocessof1H2indazole232carboxylicacid.MethodsThereactionofbenzaldehydephenylhydrazonewithoxalylchloridegaveN2benzylideneamino2N2phenyloxamoylchloride,andthentheproductwastreatedwithAlCl3toaffordthekeyintermediateN2benzylideneamino2isatinwhichwasconvertedinto1H2indazole232carboxylicacidbyrefluxingwithhydrochloricacid.ResultsandconclusionThisimprovedsynthesiswithanoverallyieldof5513%showstheadvantagesoflowercostofstartingmaterialsandreagents,mildreactionconditionandsimpleoperation,itissuitableforindustrialmanufacture.

Keywords:medicinalchemistry;processimprovement;chemicalsynthesis;1H2indazole232carboxylicacid

1H2吲唑232羧酸是在药物分子中引入32吲唑基的重要中间体,其多种衍生物还具有抗精子生成、抗关节炎及止吐等生物活性。随着医药工业的迅猛发展,1H2吲唑232羧酸作为一种重要的化工产品已受到越来越多的关注。

含锡杂质难于除去。文献[3]报道,用相似方法合成目标物,收率可达43%,Seefelder和Armbrust在专利[4]中将此法中的还原剂氯化亚锡用连二亚硫酸钠代替,收率可提高到80%,但作者经多次实验,收率仅在30%左右。方法二是以β2乙酰苯肼为起始原料,与水合氯醛及盐酸羟胺反应后,在浓硫酸作用下合环生成N2乙酰氨基靛红,再经水解即得到化合物1,收率可达61%[5],但在以后的文献报道中未见有其他作者采用此法制备1H2吲唑232羧酸。方法三是以邻硝基苯乙酸为起始原料,经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到化

1　合成路线

1H2吲唑232羧酸(1)的合成方法主要有3种。

方法一是以靛红为起始原料,经开环、重氮化、还

原、再合环得到目标物[1,2]。其优点是方法简便、原料易得,但此法收率较低,尤其是产品中有大量

收稿日期:2006-06-19

基金项目:国家自然科学基金项目(30371672);北京市自然科学基金项目(7042042)

作者简介:张东峰(1980-),男(汉族),吉林长春人,硕士研究生;黄海洪(1967-),女(汉族),江苏泗洪人,研究员,

主要从事药物合成与新药研发工作,Tel:(010)63165244,E2mail:joyce@。

第6期张东峰等:1H2吲唑232羧酸的合成工艺改进　　　367

合物1,总收率约84%[6],但此法所用原料的价格较贵,生产成本高。

为了寻找一条操作简便、收率高、成本低的合成方法,作者进行了广泛的文献检索,意外发现,早在1924年,Stollé和Becker[7]在研究N2亚苄基氨基靛红(6)时发现,6在浓盐酸中加热生成了化合物1。但此反应未被人注意,在有关1H2吲唑232羧酸的合成文献中均未见被提及。文献[7]

的方法是将苯甲醛苯腙(4)与草酰氯反应,生成的酰氯衍生物(5)在150℃加热或与无水三氯化铝在二硫化碳中反应即可得到N2亚苄基氨基靛红(6),将6混悬于浓盐酸中采用水蒸汽蒸馏方式即脱去苯甲醛生成1H2吲唑232羧酸(1)。

鉴于此法所用原料及反应试剂均为常用化工产品,价格便宜,方法简单,因此,在文献基础上作者对该方法进行了改进:1)将苯肼盐酸盐(2)与苯甲醛(3)反应生成的苯甲醛苯腙(4)用二氯甲烷提取,所得二氯甲烷溶液经无水硫酸镁干燥后直接进行下一步反应,以避免化合物4在干燥过程中被氧化变质而影响后续反应;2)在付氏反应中,不使用易燃且毒性大的二硫化碳,而改用氯仿作溶剂,并且在室温下反应;3)在水解N2亚苄基氨基靛红(6)时,革除浓酸和水蒸汽蒸馏的方法,采用氯仿和6mol L-1盐酸作混合溶剂,经加热回流即得1H2吲唑232羧酸。合成路线见图1

。

Figure1　Thesyntheticrouteofthetargetcompound1

2　合成实验

实验所用试剂和溶剂均为分析纯或化学纯。熔点仪为日本产YanacoMP-500型,温度未经校正。核磁共振仪为VarianMercury400型,TMS为内标。

211　N2亚苄基氨基靛红(6)的制备

)。110℃(文献[7]:mp110℃

取无水三氯化铝4516g(0134mol)置于1000mL三颈瓶中,加入200mL无水氯化钙浸

泡干燥的氯仿,外用冰浴冷至0～5℃,将上述所得化合物5的氯仿溶液150mL在不高于10℃下滴入反应瓶中,滴毕,室温搅拌30min。将反应液倒入约300g冰中,搅拌分层,水层用氯仿提

取(100mL×3),合并所有氯仿溶液,用水洗涤,减压浓缩至200mL备用。若需要得到固体产物,可用无水硫酸镁干燥氯仿溶液,经过滤、浓缩即得棕红色固体(N2亚苄基氨基靛红,6)16152g,收)。率9517%,mp145～152℃(文献[7]:mp147℃212　1H2吲唑232羧酸(1)的制备

将N2亚苄基氨基靛红(6)的200mL氯仿溶

将苯肼盐酸盐(2)10g(0107mol)及醋酸钠1614g(012mol)加入100mL水中,室温下搅拌溶解。将含有苯甲醛(3)7132g(0107mol)的体积分数95%的乙醇溶液20mL滴入到上述体系中,外用冰水浴控制反应在室温进行。滴毕,用260mL二氯甲烷提取反应混浊液,分出二氯甲烷

层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁充分干燥,过滤除去干燥剂。取草酰氯17136g(0114mol)置于1000mL三颈瓶中,加入180mL无水氯化钙浸泡干燥的二氯甲烷,并加热回流。将上面所得苯甲醛苯腙的二氯甲烷溶液在20min内滴入到上述草酰氯溶液中,滴毕,搅拌回流115h。浓缩除去溶剂及过量的草酰氯,得淡黄色固体(N2亚苄基氨基2N2苯基2草氨酰氯,5)2118g,mp104～

液置于1000mL茄型瓶中,加入6mol L-1的盐酸400mL,加热回流18h。反应过程中逐渐析出固体,冷至室温,过滤,固体用氯仿充分洗涤,得类白色固体716g。粗品用300mL体积分数45%的乙醇水溶液重结晶,活性炭脱色,得白色固体612g,以起始原料盐酸苯肼计算总收率为5513%,mp270～271℃[文献[6]:mp270℃(升

368　　　中国药物化学杂志第16卷

华)]。1H2NMR(400MHz,DMSO2d6)δ:7127(t,

J=716,712Hz,1H,52H)、7142(t,J=810,712Hz,1H,62H)、7163(d,J=814Hz,1H,42H)、8107(d,J=814Hz,1H,72H)、12192(s,1H,NH)、13177(s,1H,COOH)。

参考文献:

[1]　SnyderHR,ThompsonCB,HinmanRL.Thesynthesis

ofanindazoleanalogofDL2tryptophan[J].JAmChemSoc,1952,74(8):2009-2012.

[2]　SchadP.Syntheseringf rm gerverbindungenausbenold2

erivatenmitoffenenseitenketten[J].Ber,1893,26:216-224.[3]　徐宝财,邓飞,杨建新.1H2吲唑232羧酸的合成[J].

3　结果与讨论

该方法将前3步反应连续进行,克服了中间产物不稳定的缺陷,从而提高了产物的收率与纯度。在苯甲醛苯腙与草酰氯的反应中,使用过量的草酰氯,以减少一分子草酰氯与两分子苯甲醛苯腙所发生的副反应

。在水解N2亚苄基氨基靛红(6)时,采用在两相中反应,并用氯仿溶解生成的副产物苯甲醛,以便于化合物1的沉淀和析出。该方法以起始原料苯肼盐酸盐(2)计算总收率达到5513%,产品,反应条件温和,,业化生产。

文章编号:1005-0108(2006)06-0368-01

广州化工,2000,28(4):108.

[4]　SeefelderM,ArmbrustH.Productionofindazole2(3)2

carboxylicacids[P].FR:1425219,1966-01-14.[5]　FerrariM,RipaA,RipaG.Animprovedsynthesisof

indazole232carboxylicacid[JHeterocyclChem,1989(2)-[6]YTK.Practicalsyn2

of2232carboxylicacidanditsderiva2].Heterocycles,1996,43(12):2701-2712.[7]　StolléR,BeckerWΒ.N2amino2isatin[J].Ber,1924,57:

1123-1124.

白花蛇舌草中的一个新蒽醌

康兴东,李铣,毛羽

(沈阳药科大学中药学院,辽宁沈阳110016)

从白花蛇舌草中分离得到一个新化合物,根据理化性质和谱学分析的方法确定其结构,将其

命名为2,62二羟基232甲基242甲氧基蒽醌。其结构如图1所示。

该化合物为黄色粉末,FeCl3反应阳性,Born2trager′s反应阳性,表明其可能为羟基蒽醌类化合

经Scifinder检索系统检索,确定该化合物是未见文献报道的新化合物。

物。EI2MSm/z:284[M]+,结合NMR谱,可确定该化合物为2,62二羟基232甲基242甲氧基蒽醌。

Figure1　2,32dihydroxy232methyl242methoxy2anthraquinone

AnewanthraquinonefromHedyotisdiffusaWilld.

KANGXing2dong,LIXian,MAOYu

(SchoolofTraditionalChineseMateriaMedica,ShenyangPharmaceuticalUniversity,

Shenyang110016,China)

AcompoundfromHedyotisdiffusaWilld.wasisolatedbythecolumnchromatographyonsilicageland

elucidatedas2,62dihydroxy232methyl242methoxy2anthraquinonebythephysico2chemcialcharactersandspectroscopicmethods(1D,2DNMR,UV,EI2MS).Thisisanewcompound.

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Tableofcontents

363

Synthesisofanovelsedative2hypnoticindiplon

FANShi2yong,MIChun2lai,HEXin2hua,LISong,ZHENGZhi2

bing

Animprovedsyntheticprocedureofindiplonwasreported.N2{32[32(dimethylamino)212oxo222propenyl]2phenyl}2N2methylacetamide(4)wassynthesizedfrom32aminoacetophenoneviathreesteps.(32Amino21H2pyrazol242yl)222thienyl2methanone(8)wassynthesizedfrom22acetylthiopheneviafoursteps.Indiplon()obtainedbythereac2

tionof4and8inThestructureoftarget,H2NMRandelementanaly2The0Theeasilyavailableandcheapstartingtosynthesizeindiplon.Thepurificationmethodofthecompoundwasalsoimproved.

366

Improvedsynthesisof1H2indazole232carboxylicacid

ZHANGDong2feng,WANGYan,LINZi2yun,HUANGHai2hong,RAOEr2chang

Thereactionofbenzaldehydephenylhydrazonewithoxalylchlo2ridegaveN2benzylideneamino2N2phenyloxamoylchloride,

andthelatterwastreatedwithAlCl3toaffordthekeyintermediate

N2benzylideneamino2isatin,whichwasconvertedinto1H2inda2

zole232carboxylicacidbyrefluxingwithhydrochloricacid.Thisimprovedsynthesiswithanoverallyieldof5513%showsthead2vantagesoflowercostofstartingmaterialsandreagents,mildre2actionconditionandsimpleoperation,itissuitableforindustrialmanufacture.

368

AnewanthraquinonefromHedyotis

diffusaWilld.

KANGXing2dong,LIXian,MAOYu

AcompoundfromHedyotisdiffusaWilld.wasisolatedbythecolumnchromatographyonsilicagelandelucidatedas2,62dihy2droxy232methyl242methoxy2anthraquinonebythephysico2chemcialcharactersandspectroscopicmethods(1D,2D2NMR,UV,EI2MS).Thisisanewcompound.

—5—

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/sfa1.html