第十九章遗传病的治疗

第二十章 遗传咨询

遗传咨询（genetic counseling）也为“遗传商谈”，它应用遗传学和临床医学的基本原理和技术，与遗传病患者及其亲属以及有关社会服务人员讨论遗传病的发病原因、遗传方式、诊断、治疗和预后等问题，解答来访者所提出的有关遗传学方面的问题，并在权衡对个人、家庭、社会的利弊的基础上，给予婚姻、生育、防治、预防等方面的医学指导。目的是确定遗传病患者和携带者，并对其后代患病的危险率进行预测，以便商谈应采取的预防措施，减少遗传病患儿的出生，降低遗传病的发病率，提高人群遗传素质和人口质量。20世纪70年代以来，遗传咨询不但已受到社会各个方面的重视，而且在欧美、日本等国都建立了遗传咨询专门机构，我国近年来在北京、上海、长沙、南京等地都建立了遗传咨询门诊，为人们解答了疑问，诊断、预防各种遗传隐患，提高人口素质做出了贡献。

第一节 遗传咨询的临床基础

一、一些常见的遗传咨询问题

（一）遗传咨询的种类及内容

1．婚前咨询 婚前咨询主要涉及的问题是①本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测；②男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；③双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。

2．产前咨询 产前咨询是已婚男女在孕期或孕后前来进行咨询，一般提出的问题是①双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小；②曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；③双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。

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3．一般咨询 一般咨询常遇到的问题涉及①本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；②习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导；③有致畸因素接触史，是否会影响后代；④某些畸形是否与遗传有关；⑤已诊断的遗传病能否治疗等等。

（二）遗传咨询门诊和咨询医师

遗传咨询一般是在遗传医学中心和综合性医院附设的遗传咨询门诊进行。遗传咨询是一项复杂的工作，要有效地进行整个咨询过程，需要有较高素质的医生，遗传咨询医师应该①对遗传学的基本理论、原理、基本知识有全面的认识与理解；②掌握诊断各种遗传病的基本技术。包括临床诊断、酶学诊断、细胞遗传学诊断和基因诊断等技术；③能熟悉地运用遗传学理论对各种遗传病进行病因分析，确定遗传方式，并能区分出是上代遗传而来还是新产生的突变；由于常染色体显形遗传病的复杂性，能区分出外显不全，表现度不一致和发病年龄不一等问题；对各种遗传病进行再发风险的计算等；④需要掌握某些遗传病的群体资料，包括群体发病率，基因频率、携带者频率和突变率，才能正确估计复发风险；⑤对遗传病患者及其家属在咨询商谈的过程中热情、耐心，具有同情心，进行详细的检查，正确的诊断，尽可能给予必要的诊疗。对患者及其家属耐心地从心理上给予开导，帮助患者减轻痛苦和精神上的压力。

由于遗传病的多样性和复杂性，不论是遗传病的诊断、治疗、预后、再发风险的计算，还是对某一对策的选择与执行，都不是某一位临床医师所能承担的。所以，这里所说的遗传咨询医师是指由临床各科医生与医学遗传学专家人员共同组成一支队伍，共同来承担这一工作。

（三）有一定条件的实验室和辅助检查手段

实验室除一般医院常规化验外，还应有细胞遗传学、生化遗传学及分子遗传学等方面的检测。辅助性检查手段包括X线、超声诊断、心电图、脑电图、肌电图、各种内窥镜、造影技术、断层扫描等。

（四）有各种辅助性工作基础

有各种辅助性工作基础，例如病案的登记，特别是婚姻史、生育

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史、家族史（包括绘制系谱图）的记录和管理；产前诊断必需的绒毛、羊水，胎血采集技术的配合；以及处理阶段所需的避孕、流产、绝育、人工受精等手段。

Common Genetic Counselling Problems 1. Single-gene disorders, known or suspected 2. Multifactorial disorders, known or suspected 3. Chromosomal disorders, diagnosed in the consultand or a family member 4. An abnormal trait or carrier state, identified by genetic screening 5. Prenatal diagnosis for late maternal age or other cause 6. Consanguinity 7. Teratogen exposure 8. Repeated pregnancy loss or infertility

二、遗传咨询的主要步骤

（一）准确诊断

准确诊断是遗传咨询的第一步，也是最基本和很重要的一步。因为只有准确确定诊断，才能了解病因、预后与治疗，同时准确诊断也能为分析遗传方式与计算再发风险打下基础。

遗传病的诊断主要是通过病史、家族史的咨询和调查来绘制系谱图，再通过临床诊断，染色体检查，生化与基因诊断，杂合体检查，皮纹检查及辅助性器械检查等方法，尽力做出明确的诊断。

（二）确定遗传方式

大多数遗传病的遗传方式是已知的，因此确定诊断后，随之也就能了解该病的遗传方式。但对于有表型模拟和遗传异质性的疾病，通过家系调查，分析遗传方式，是遗传咨询中极为重要的不可缺少的步骤。例如两例视网膜色素变性患者，一例在连续几代的垂直传递中，有父-子传代，可确定为常染色体显形遗传；另一例为女性患者，父母

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正常，但为表兄妹通婚，其兄妹两人中已有一人发病，则极可能为常染色体隐性遗传。

（三）对再发风险的估计

不同种类的遗传病，其子代的再发风险率均有其各自独特的规律，在明确诊断，确定遗传方式以后，就可分别计算再发风险率。

（四）提出对策和措施

计算出再风险率后，就可在此基础上对遗传病患者及其家属提出对策和措施，供其参考与选择。这些对策包括：①产前诊断。在先证者所患遗传病较严重且难于治疗，再发风险高，但患儿父母又迫切希望有一个健康的孩子的情况下，可运用产前诊断，进行选择生育；②冒险再次生育。在先证者所患遗传病不太严重且只有中度再发风险（4%～6%）时，可以做出此项选择；③不再生育。对一些危害严重、致残的遗传病，目前尚无有效疗法，也不能进行产前诊断，再次生育时的再发风险很高，宜采取这种对策；④过继或认领。对一些危害严重且致残或致死的遗传病，目前无治疗方法，再发风险高，又无产前诊断手段。但咨询者又迫切希望有一个健康的孩子，可采取这种对策；⑤人工受精。一对夫妇婚后生出了严重的常染色体遗传病患儿，或丈夫患严重的常染色体遗传病，或丈夫为染色体易位的携带者，而且已生出了遗传病患儿，再次生育时再发风险高，又无产前诊断方法。这时可采取对策；⑥借卵怀胎。如果第5项中的情况发生于一对夫妇中的妻子，可由供卵者提供卵子，与丈夫的精子在体外进行人工授精，再植入妻子的子宫中，可望得到一个健康的孩子。

以上只是咨询医师提出可供咨询者选择的若干方案，并要陈述各种方案的优缺点，让咨询者做出选择，而咨询医师不应代替咨询者做出决定。因为在处理方法上往往存在多种选择，各有利弊，而这种选择又必须适应社会、家庭及个人的不同要求。如果医师将某种方法强加于人，必然会引起不愉快的后果。

（五）随访和扩大咨询

为了确证咨询者提供信息的可靠性，观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行回访，以便改进工作。如果从全社

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会或本地区降低遗传病发病率的目标出发，咨询医师应利用随访的机会，在扩大的家庭成员中，就某种遗传病的传递规律，有效治疗方法、预防对策等方面，进行解说、宣传，了解家庭其他成员是否患有遗传病，特别是查明家庭中的携带者，可以扩大预防效果。

在扩大的家庭遗传咨询（expanded familial genetic counseling）中，确认携带者是一个关键的问题，对XR病，染色体易位疾病的预防，更有决定性的作用。例如，XR病中，假肥大型肌营养不良（DMD）是一种致残和致死的疾病。一位妇女生出了DMD患儿，如果家庭中再无DMD患者，她不一定是携带者，因为这个患儿更可能是经突变而新生的。如果她的兄弟之一或是肯定携带者，婚后将有生出DMD患儿的风险。为了预防DMD在这个家庭中的发生，凡有可能携带者的人都应作磷酸肌酸激酶（CPK）活性检查或是DNA的检测，如果证实并非携带者，将来就不会生DMD患儿的风险；如果确认为携带者，将来婚后生育时应作产前诊断，保留女胎，选择性流产男胎，即可以预防该病在这个家庭中的发生。

第二节 遗传病的再发风险率的估计

再发风险率的估计是遗传咨询的核心内容，也是遗传咨询门诊有别于一般医疗门诊的主要特点。再发风险率又称为复发风险率，是曾生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率，但这一情况称患病风险较适当。

一、遗传病再发风险率的一般估计

再发风险的估计一般遵循下列原则：染色体病和多基因病以其群体发病率为经验危险率，只有少数例外。单基因病则根据孟德尔规律做出再发风险的估计。

（一）染色体病再发风险的估计

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染色体是遗传物质的载体，其数目和结构的相对稳定是个体基因组的完整，结构和功能表达正常的保证，更是维持生物遗传性状相对稳定的基础。染色体病一般均为散发性，其畸变主要发生在亲代生殖细胞的形成过程中，因此再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发生率。临床上很少见到一个家庭中同时出现2个或2个以上染色体病患者。

然而，也有一些例外的情况，如双亲之一为平衡易位携带者或嵌合体，子代就有较高的再发风险率。下面以易位型Down综合证为例说明之。例如父亲或母亲的染色体核型是45，XX（XY），-14，-21，+t（14q21q），由这种核型所产生的生殖细胞与正常生殖细胞形成受精卵时，可产生6种不同的核型。其中21单体型和14单体型是致死的；14/21易位型14三体综合征也很少能成活；剩下的要么是平衡易位携带者，要么是正常个体，且理论上各占1/3。但实际上14/21易位型21三体型综合征的出生率要低于上述理论值，原因可能与自发流产有关，另外，母亲是平衡易位携带者，其子代风险要高于父亲是平衡易位携带者，原因可能在于母亲每月只排出1个卵细胞，不像精子存在机遇。

还应注意的是大多数三体综合征的发生与母龄呈正相关，即随着母亲年龄增大，三体综合征的再发风险率也随之增大。这主要由于35岁以上的妇女的卵巢开始退化，从而导致卵细胞形成过程中高发染色体不分离之故。

（二）常染色体显性遗传

在一般情况下，AD患者多为杂合子，AD遗传子女的再发风险率为50％，已生育一胎患儿后，以后再生弟妹发病的风险率也为50％，没有发病的子女其后代通常不发病。在具体工作中常易遇到如下两个问题。

1．外显率 一个突变基因在一个个体中有临床表达，而在另一个个体中产生不可见影响。以统计学术语来说，外显率是指杂合子中的显性基因或纯合体中的隐性基因所产生的可检出遗传病百分率，当

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上述个体100％发生相应的遗传病为完全外显。当一个个体携带某一个突变基因而无临床表现时，为不完全外显。此时外显率低于100％，造成不完全外显的原因之一与年龄有关，但另一些外显不全的疾患与年龄或其它可检出因素无关，当外显率降低时会造成许多遗传病与孟德尔分离律的预期值不相符，计算再发风险时应进行校正。若外显率为K，则子女患病概率为1/2K。

例如，视网膜母细胞瘤的外显率为70％，按此公式计算，生育患儿的概率为1/2×0.70＝0.35（35％）；遗传携带者（此处指携带显性基因而不表现的个体）为1/2（1-K）即0.15（15％）。一般认为常染色体显性遗传病患者的子女如不发病，提示不带有致病基因，其后代也不会发病。但如果该疾病外显不全，临床上没有表现的子女，可能仍带有致病基因，其子代也仍有发病可能。在进行遗传咨询时应充分考虑这一点。

2．新的突变 对于一个外显完全的规则的常染色体显性遗传病来说，如在一个正常的家系中，突然出现一个新的患者，则该例患者很可能是新的基因突变的结果。此患者的子代再发风险率为50％。但其弟妹再发风险率则并不高于群体中一般的发病率。新发生的突变者在全部患者中所占比例与该病的适合度有关。 （三）常染色体隐性遗传

只有当父母双方均为携带者时，子女才有25％的概率患病，如已生育一个或几个患儿，再发风险仍为25％。一般在小家系中，呈散发性，大家系中可见到同时患病的同胞，患者的子女一般不发病，在少数情况下可能发病，取决于患者的配偶。①患者的配偶如为正常的纯合子，则子女均为杂合子，为外表正常的隐性致病基因的携带者；②患者的配偶如为杂合子，则子女有50％的再发风险率，杂合子由于临床上不呈现疾病，因此与正常人很难区别，如杂合子频率较高，在遗传咨询时若不予考虑，则可能造成推算再发风险率的错误。人群中杂合子的频率可根据群体患病率算出。大多数常染色体隐性遗传杂合子目前还不能检出，人们只能通过家系分析来估算某个杂合子的概率；

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③患者配偶如为同类疾病患者，则其子代通常均会发病。在医学遗传学文献中，曾有两个常染色体隐性遗传病的同病患者结婚，但有子代不发病的报道，例如白化病、Usher综合征、先天性聋哑等。主要原因是这些疾病具有遗传异质性，因此两个病理基因的纯合子，如在不同基因座上，则其子代在每个基因座上均为杂合子，故不会呈现疾病。近亲婚配，患常染色体隐性遗传病的危险率将明显增大。

（四）X连锁隐性遗传

X连锁隐性遗传的传代规律见表20-1，临床上常见的情况为杂合子女性与正常男性婚配，后代中男孩有1/2可能患病，女孩不发病，但有l/2为携带者；正常女性与男性患者婚配，后代中男孩均不患病，女孩均为携带者。

女性杂合子是患者致病基因的主要来源，因此检出杂合子，对于预防遗传病的发生具有重要意义。某些X连锁隐性遗传病已有杂合子检出方法。此外，通过家系分析，也可提供线索。严重的X连锁隐性遗传病一般仅见于男性，因此再生男孩时的再发风险率如较高，可在怀孕时作产前诊断，判断性别。如胎儿为女性，一般不会发病，可以生育；如胎儿为男性，有1/2机会发病，可中止妊娠。在可以作基因诊断的疾病，即使是男性胎儿，如产前诊断结果患儿的基因型正常，仍可让胎儿出生。 （五）X连锁显性遗传

X连锁显性遗传病较少见，发病率女性大于男性，但女性患者症状轻，男性患者与正常女性婚配所生子女中，男孩都正常，女孩都发病；女性患者与正常男性婚配所生子女各有1/2可能发病。

二、Bayes定理在遗传病再发风险率评估中的应用

Bayes定理是条件概率中的基本定理之一，又称逆概率定律，Bayes定理用文字表述，即后概率等于单项前概率乘以条件概率除以各单项前概率乘以条件概率的总和。

Bayes定理在遗传咨询中的应用，主要是在双亲之一或双方的基

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因型未知的情况下，估计未发病子女或以后出生子女的再发风险率，从而使遗传咨询结果更为准确。在遗传咨询中应用Bayes定理，关键是掌握各种单基因遗传病的遗传规律，熟练地运用孟德尔定律，熟悉各种遗传方式在不同组合下亲代与子代的关系，并应具有分析推理能力，善于思考各种情况下的因果关系，运用概率论于医学遗传学的领域，对每一实例做出判断。因此，数字头脑、思考分析能力与单基因遗传规律是运用Bayes定理的必要准备。概率是可能性或机会的定量计量。按照Bayes定理，遗传咨询中的机率计算可分前概率、条件概率、联合概率和后概率几个层次。由于后概率除前概率外，还包括了其他信息，所以更为精确，是用以作为遗传咨询的主要依据（见医学遗传学实验指导）。

第三节 遗传病的群体筛查

新生儿筛查（neonatal screening）是对已出生的新生儿进行某些遗传病的症状前的诊断，是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。进行新生儿筛查的这些疾病发病率高，危害大，早期治疗可取得较好的疗效。有些国家已将此项措施列入优生的常规检查，可筛查的病种已达12种，我国列入筛查的疾病有PKU、家族性甲状腺肿和G6PD缺乏症（南方地区）。

一、新生儿筛查

新生儿筛查一般是用静脉血或尿作为材料。血样的采集是在出生后3～4d，从足跟部采血用滤纸吸全血，形成血斑。尿样的采集是在新生儿的尿布中夹着滤纸或直接收集新鲜尿液1～2ml。 （一）用细菌抑制法筛查苯丙酮尿症

枯草杆菌（Bacillus subtilis）对β-噻吩丙氨酸敏感，将枯草杆菌与琼脂相混，并将β-噻吩丙氨酸加入平皿中，将印有血斑的滤纸用打

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孔机打下的3～6mm直径小片，放置于琼脂上，每个平皿中放置多个小片，在37℃温箱中培养24h，只在血中苯丙氨酸升高的血斑滤纸周围，才能看到枯草杆菌在苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乙酸含量高的情况下形成增殖环，与平皿中央的标准相比较即可知其含量，从而做出诊断。

（二）嗜菌体抗性检测法筛查半乳糖血症

将半乳糖通路阻断的大肠杆菌（E．coli）与琼脂相混加入平皿中，在半乳糖存在的情况下，这种细菌对嗜菌体溶解有抗性，血斑滤纸小片周围细菌生长的情况与血中半乳糖的含量成正比，依此可做出判断。

（三）用血斑滤纸的提取液筛查家族性甲状腺肿 以ELISA法测定T4和TSH，可予以确诊并开始治疗。

二、杂合子筛查

杂合子是指表型正常，但带有致病遗传物质（致病基因或染色体畸变）的个体，能传递给后代使之患病的个体。一般包括：带有隐性致病基因的个体（杂合子）；带有平衡易位染色体的个体，带有显性致病基因而暂时表现正常的顿挫型或迟发外显者。

携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，为了预防该病在群体中的发生，采用经济实用、准确可靠的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指导，即可达到预期目标。携带者筛查对遗传病的预防具有积极意义，表现在人群中许多隐性遗传病的发病率较低，但杂合子的比例却相当高，如遇到两个携带者婚配，及时检出这些隐性基因携带者，进行婚育指导，意义很大；染色体平衡易位者可有较大比例出生死胎或染色体异常患儿，如母亲是染色体14／21的平衡易位携带者，其子女中，正常儿、携带者和患儿各占1／3，一部分缺少一条染色体的胎儿不能存活而中途流产，所以及时检出有助于对该病的确诊和发病风险的推算，也便于进行遗传咨询和指导，对显性遗传病的携带者，如能及时检出，更可以预先控制发病的

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