2010年自身免疫性肝病临床进展回顾

临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第6期

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专论

2010年自身免疫性肝病临床进展回顾

段维佳，贾继东

(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，北京 100050)

摘要：本文的目的在于回顾2010年原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎及重叠综合征在诊断、治疗及监测等方面的研究进展。

关键词：胆管炎，硬化性；肝硬化，胆汁性；肝炎，自身免疫性；重叠综合征

中图分类号：R575 文献标识码：A 文章编号：1001-5256（2011）06-0567-03

DUAN Wei-Jia, JIA Ji-dong. (Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Abstract: The aim of this article is to review studies that improve the diagnosis, treatment and surveillance of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, and overlap syndromes in 2010.

Key words: cholangitis, sclerosing; biliary cirrhosis primary; hepatitis autoimmune; overlap syndrome

Clinical advances in autoimmune liver disease in 2010

近年来，国内外学者对自身免疫性肝病的研究不断深入，在其发病机制、诊断、治疗等方面均取得了一定的进展。美国肝病学会(AASLD)于2010年发表了原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)的诊疗指南以及原发性胆汁性肝硬化(PBC)试验设计原则的会议文件。国际自身免疫性肝炎工作组(IAIHG)也发表了关于重叠综合征的立场文件。本文将对2010年自身免疫性肝病领域里的主要进展进行简要回顾。

1 原发性硬化性胆管炎

PSC是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。2010年AASLD发表了PSC的诊治指南[1]，对于诊断、治疗、疾病的监测、妊娠PSC、儿童PSC等方面根据现有的循证学依据给予了相应的推荐意见。

1.1 关于诊断 有ALP和GGT升高等胆汁淤积生化特征的患者，如果胆管造影[磁共振胆管造影(MRCP)、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮肝穿刺胆管造影]显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，即可以诊断为PSC(图1)。

尽管ERCP是诊断PSC的金标准，但作为有创性的操作，会导致胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等并发症。而影像学检查MRCP具有较好的准确性和安全性，成为诊断的首选。近期的荟萃分析表明[2]，MRCP诊断PSC的敏感性和特异性分别为0.86和0.94，具有较高的特

收稿日期：2011-02-16 修订日期：2011-03-08 作者简介：段维佳(1982-)，女，住院医师，硕士， 主要研究自身免疫性肝病。

通信作者：贾继东，E-mail: jiamd@263. com

异性和敏感性，大多数怀疑PSC的患者通过MRCP即可诊断，从而避免了ERCP的并发症。因此，2009年EASL关于胆汁淤积性肝病的指南[3]及2010年AASLD的指南均推荐：对于怀疑PSC的患者首先行MRCP，不能确诊时可考虑ERCP。

1.2 关于治疗 目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC唯一有效的治疗手段。

既往治疗PSC的主要药物为熊去氧胆酸(UDCA)，但是最近的荟萃分析[4]表明UDCA对于PSC的病死率及肝移植无改善。此外，大剂量UDCA(28～30mg·kg-1·d-1)严重不良事件增多。近期Sinakos等[5]检测了56例PSC患者基线和经大剂量UDCA治疗后的血清中胆汁酸成分，结果发现UDCA组治疗后的UDCA、总胆汁酸、石胆酸显著升高。提示大剂量UDCA导致不良事件的增多，可能是由于结肠内的细菌作用于未被吸收的UDCA，从而产生

导致肝毒性的胆汁酸，如石胆酸增多。

图1 PSC诊治流程图

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对于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD的推荐意见为：成年PSC患者，不推荐使用UDCA作为药物治疗；EASL的建议为：由于数据有限，目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意见。

1.3 PSC与胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA) 尽管PSC发生胆管癌的风险增加早已被认识，但CCA早期诊断困难，目前尚缺乏有效的监测策略。近期Mayo临床中心发表了关于荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)在诊断早期CCA中的研究。Barngarulingam等[6]对235例PSC患者行至少1次FISH检测，结果120例(51%)为阳性，但是阳性患者中仅有1/3被证实为CCA。FISH诊断CCA的敏感性和特异性仅为46%和88%，因此作者认为在有其他证据怀疑CCA时可选择性检测FISH，无需把FISH做为常规检查。此外，Chapman[7]认为：FISH检测需获取病理标本限制了其广泛应用；Barngarulingam的研究使用商品化的探针，检测3、7、17和9p21染色体，阳性定义为5个细胞显示基因多态性或10个细胞显示四态性或三态性，如果检测其他染色体或者定义阳性时需更多细胞数量的改变，是否能增加诊断的特异性和敏感性尚需进一步探索。总之，尽管目前的研究尚无令人振奋的结果，但是基因组分析对于肿瘤的诊断和治疗将是未来研究的方向。

2 原发性胆汁性肝硬化

PBC是以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可发展至肝纤维化及肝硬化。近期的多项研究表明，对UDCA生化应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。因此多项研究探索应答欠佳患者的治疗。

2.1 对UDCA生化应答欠佳的治疗 对UDCA生化应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。2009年EASL指南建议可给予无肝硬化(组织学分期1～3期)者UDCA联合布地奈德(6～9 mg/d) 治疗。近期的研究表明，甲氨蝶呤[8]、布地奈德[9]、非诺贝特[10,11]可以改善对UDCA应答欠佳患者的生化指标，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。目前仍需对免疫抑制剂联合UDCA治疗方案，以及其他治疗方案进一步进行设计合理的临床研究，以积累更多的循证医学依据。

2.2 PBC临床试验设计 PBC与病毒性肝炎相比患者数量少，难以进行大样本量的研究。此外疾病进展缓慢，限制了评估药物对生存率、肝移植率的有效性。另外还有一些因素增加了试验设计的复杂性，包括疾病的严重程度、对UDCA的生化应答等。因此AASLD组织专家研讨

PBC临床试验的设计和终点，并对试验的各个环节给予了具体的推荐意见，包括：试验入选标准、试验持续时间、如何根据临床、生化、组织学特点及门脉高压进行疾病分层、UDCA在治疗PBC新药研究中的应用、主要研究终点、次要研究终点、组织学研究终点、症状研究终点等，从而为PBC的临床试验开展制定了可行的标准[12]。3 自身免疫性肝炎

AIH多见于女性，是一种以不同程度的血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的慢性肝脏疾病。其组织学特征为界面性炎及汇管区大量浆细胞浸润。2010年AASLD发表了关于AIH的诊疗指南[13]，对于AIH的诊断、治疗指征、治疗方案、初始治疗终点及治疗中的策略、停药后复发等给予了具体的推荐意见。此外，关于药物诱导的AIH、IgG4相关性AIH也有报道。

3.1 药物诱导的AIH(drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH) 较早的研究已经证实，药物诱导的自身免疫反应可以导致AIH，但是目前关于DIAIH的报道多为个案或小样本量的研究，DIAIH对免疫抑制剂的应答、长期预后尚不清楚。近期Björnsson等[14]对261例AIH患者进行回顾性研究，其中24例(9.2%)为DIAIH。呋喃妥因(N=11)和米诺环素(N=11)是导致DIAIH的最主要药物。DIAIH与其他AIH患者相比ANA及SMA阳性率、组织学表现无差异。尽管两组患者对激素的应答相似，但是DIAIH组14例患者成功停用激素，复发率为0，而其他AIH患者停药后的复发率高达65%(P＜0.0001)。此外，DIAIH组患者在随访过程中均未发展至肝硬化。因此作者认为，尽管DIAIH与其他AIH相比临床和组织学特点相似，但DIAIH可能无需长期免疫抑制剂治疗。

3.2 IgG4相关性AIH(IgG4-associated autoimmune hepatitis) 2007年Umemura等[15]报告了1例IgG4相关性AIH。近期日本学者报道了更多关于IgG4相关性AIH的研究。Chung等[16]对26例AIH、10例PBC、3例PSC、20例HCV的组织学切片行免疫学染色检测IgG4，结果AIH患者中9例IgG4阳性浆细胞≥9个/高倍镜视野，而PBC、PSC、HCV患者中浆细胞浸润未达到阳性标准。IgG4阳性的患者在激素治疗早期(4周)ALT下降程度高于阴性组，维持阶段(48、72、96周)ALT无反弹。此外，阳性组未观察到复发，而阴性组6例复发。因此作者认为，AIH也许可以分为IgG4相关性AIH和IgG4无关性AIH，其中IgG4相关性AIH对激素应答较好。Umemura等[17]对60例AIH患者进行回顾性分析，结果发现2例患者(3.3%)血清IgG4≥135 mg/dl、IgG4阳性浆细胞≥10个/高倍镜视

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野，其中1例患者随访5年后发展为IgG4相关性PSC。尽

管目前的研究发现部分AIH患者可见IgG4阳性浆细胞，但IgG4相关性AIH是否为独立的疾病或者AIH的变异形式，其发病机制、诊断标准等尚不确定，仍需进一步研究。

4 重叠综合征(overlap syndromes)

目前关于AIH-PBC、AIH-PSC的诊断与治疗标准尚无统一的标准，2010年国际自身免疫性肝炎工作组发表了关于重叠综合征的立场文件[18]。该文件认为重叠综合征不是独立的疾病，自身免疫性肝病应分为AIH、PBC和PSC/小胆管PSC。不推荐IAIHG评分系统诊断重叠综合征。对具有AIH特征的PBC或PSC可考虑免疫抑制剂治疗。此外，对于合并AIH特征的PBC、PSC的诊断与治疗提出了流程图(图2)。

图2 具有AIH特征的PBC及PSC诊治流程

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(本文编辑:王 莹)

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/s95q.html