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摘 要

摘 要

肝脏疾病是威胁人类生命健康的重大疾病之一。慢性肝病随着病情如不能得到及时有效的控制将发展演变，产生肝脏细胞受损，影响肝脏功能，甚至纤维化、癌变。当病人患有肝硬化、肝内胆管结石、肝癌、以及肝脏巨大血管瘤等疾病时，实施肝脏切除、移植手术或使用高副作用药物有可能导致患者肝功能衰竭甚至死亡。因此在采取这些措前应准确评估肝脏机能，对其风险有提前预估计可以有效增加治疗成功率降低手术死亡率。 肝脏储备功能是指被测者所有肝脏细胞最大功能的总和，是衡量人体肝脏细胞活性、健康度的重要指标，直接反映肝脏功能潜力。现在临床上仍然广泛使用吲哚氰绿排泄实验作为肝脏储备功能分析方法。但传统的人工采血标定法由于其操作复杂性及效率低下等因素医患双方都带来一定困难，所以其方法的改进工作显得尤为必要。利用脉搏色浓度法的仪器实现为肝脏储备功能分析提供一种操作简便、创伤较小、连续、精确地测量方法。目前同类产品有日本光电公司生产的DDG3300K，其在世界范围内得到广泛的应用。 本课题从以下两个方面做了一些研究工作，并取得一定进展。

1．研究了脉搏色素浓度法，及其测量血液中吲哚氰绿数学物理模型及其修正方法，并以此为基础进一步讨论分析肝脏储备功能相关参数。

2．研发了基于脉搏色素浓度法的肝脏储备功能分析仪器原理样机，研究了微弱脉搏信号采集、调理、调制解调等电子线路模块，将测量原理的数学物理模型编写成计算机能够处理运行的软件代码。基本实现了肝脏储备功能分析仪器功能，仪器具备进一步校准、增加精度、扩充功能乃至实用化商品化的发展潜质。 本文内容提要如下：

第一章从课题研究内容及背景知识方面介绍了肝脏储备功能评估在肝病诊断治疗尤其手术风险评估中的重要意义。同时归纳总结了目前国内外对肝脏储备功能评估方法及测量仪器设备的研究。

第二章介绍脉搏色素浓度法的数学物理模型及补偿方法。这是仪器原理模型，是仪器研发的方法基础，也是未来仪器改进升级的理论依据。

第三章介绍了仪器硬件设计。包括光学传感器、各级模拟调理电路和数据采集系统。并且从信号时频两域对各阶段信号给出系统性的分析。

第四章介绍了吲哚氰绿浓度曲线计算、15分钟滞留率和血浆消失率等重要肝储备分析参数的计算及软件实现。

第五章主要是数据的出路与分析，把本仪器测量数据与DDG-3300k测得数据对比，寻找相关性。结果与测得数据显著相关，相关系数超过0.96。 第六章对全文总结概括，并给出了下一步改进意见。

关键词：脉搏色素浓度法,肝脏储备功能分析仪,吲哚氰绿,血浆消失率,脉搏波

Abstract

Liver disease is one of the major infectious diseases that threats human life and health. Chronic liver disease with its progression ,if it can not be controlled by taking timely and effective

摘 要

measurment, will result in liver cell damage, affect liver function, and even be made into fibrosis, cancer. When patients suffer from cirrhosis of the liver, hepatolithiasis, liver, huge hepatic hemangioma or other diseases which impaires hepatic functional reserve, liver resection、transplant、 or use of high side effect drugs may lead liver failure and even to death. Therefore, before taking these measures, an accurate assessment of liver function is necessary. Liver functional reserve pre-estimation can effectively increases the success rate and reduces the operative mortality.

Hepatic functional reserve is the sum of all liver cells function, is an important indicator to human liver cell’s activity, health, and basic functionality,is a direct reflection of the potential function of liver.Indocyanine green excretion experiment is still widely used in the clinical as an evaluation of liver function. But traditional artificial blood calibration method brings both doctors and patients difficulties due to its operational complexity and inefficiency, so the method is particularly necessary to be improved. Liver functional reserve analyzer based on pulse dye-densitometry provides a simple, less invasive, continuous and accurate methods. DDG3300K, products of Nihon Kohden,which is under the principle, has been widely used in the world.

The subject did some research work from the following two aspect, and made some progress:

1. Do some research about pulse dye-densitometry method and use it to measure indocyanine green concentration in blood by the mathematical physics model and correction method which is the basis for further discussion and analysis of the relevant parameters of liver function.

2. Developed the instrument prototype of liver functional reserve analyzer based on pulse dye-densitometry.Do some research about weak pulse signal acquisition, conditioning, modulating and some other electronic circuit.The mathematical model of the principle has been written into computer code.The instruments can be further calibrated, increase accuracy,and extensions as well as develop practical commercial potential. Summary of this paper is showed as follow:

The first chapter introduces the research content and background knowledge of liver function evaluation in diagnosis and treatment, especially surgical risk assessment. Summarize current research on liver function assessment methods and equipment.

The second chapter describes a mathematical model of the pulse dye-densitometry and the compensation method. The principle is the methodological basis of developing the instrument, and is the theoretical basis of the instrument upgrade.

The third chapter describes the design of the instrument’s hardware, including optical sensors, all levels of the analoge conditioning circuit and data acquisition system.And give a systematic analysis of the various stages of signal in both time and frequency domains.

The fourth chapter describes the curve of indocyanine green’ concentration , computing of the important parameters of the 15-minute retention rate, and plasma disappearance rate,and its software implementation.

The fifth chapter is about data analysis. Compares the datas of our instrument measured with DDG-3300k measured to find the correlation . We find it is significantly related , and the correlation coefficient is over 0.96.

The sixth chapter sums up the whole paper ,and gives the next step of improvements.

Key words: Pulse dye-densitometry, Hepatic functional reserve analyzer ,ICG, Plasma disappearance rate, Pulse wave

目录

II

摘 要 ........................................................................................................................................... I

Abstract ..................................................................................................................................... I _Toc407607202

1.1研究背景 ............................................................................................................................. 1 1.2研究现状及意义 ................................................................................................................. 1 1.3论文内容 ............................................................................................................................. 1 第2章 脉搏色素浓度法概述 ......................................................................................................... 3

2.1朗博—比尔定律及其在血液浓度测量上的应用 ............................................................. 3 2.2双波长光源溶液浓度测量原理 ......................................................................................... 3 2.3 ICG浓度检测模型改进 ............................................................................................................. 3 第3章 仪器系统硬件设计 ............................................................................................................. 5

3.1指夹式光电传感器设计 ..................................................................................................... 5 3.1.1光源选择 .................................................................................................................................. 5 3.1.2光源驱动 .................................................................................................................................. 5 3.2.3主放大器 .................................................................................................................................. 6 第4章 数据处理及软件设计 ......................................................................................................... 9 4.1.2脉搏信号特征点提取 .............................................................................................................. 9 4.3仪器软件系统实现 ................................................................................................................... 11 4.3.2病人数据库建立 .................................................................................................................... 11 第5章 实验结果及分析 ............................................................................................................... 13 5.1实验方案设计 ........................................................................................................................... 13

III

错误！书签自引用无效。第1章 绪论

错误！书签自引用无效。第1章 绪论

1.1研究背景

肝脏疾病是威胁人类生命的重大疾病之一，尤其在发展中国家发病率较高，全球慢性感染者超过3.5亿，仅我国1-59岁人群乙肝病毒携带（表面抗原呈阳性）率超过7%。肝脏疾病的诊断治疗已经成为医学界乃至整个社会的重大问题，而其强传染性所引发的医疗、教育、就业等社会问题更是严重。慢性肝病随着病情如不能得到及时有效的控制，将发展演变，产生肝脏细胞受损，影响肝脏功能，甚至纤维化、癌变。当患有肝硬化、肝内胆管结石、肝癌、或肝脏巨大血管瘤等疾病时肝储备功能受损，实施肝脏切除、移植手术或使用高副作用药物有可能导致患者肝功能衰竭而死亡。因此在采取这些措前应准确评价肝脏机能，对其风险有提前预估计可以有效增加治疗成功率降低手术死亡率[1]。

1.2研究现状及意义

吲哚氰绿稀释和排泄试验，是目前国内外医学临床上普遍使用的肝脏储备功能检查手段是衡量肝脏储备功能的重要方法之一[2-5]。肝脏ICG排泄实验浓度测量，是通过定时抽取动脉血和进行光学透射试验，即在ICG注入前和注射后的5、10，15分钟进行多次采血，再用离心机对血浆进行分离，通过805nm波长的光谱比色测量，最后得到相应时刻的ICG浓度。

1.3论文内容

本文系统地研究了脉搏色素浓度法及其修正算法，以及在肝脏储备功能检测中的应用。并根据这一理论研发出了肝脏储备功能分析仪器原理样机,包括硬件测量终端与数据分析处理软件。最后将原理样机与日本光电公司DDG-3300K进行对比测试实验。

第一章从课题研究内容及背景知识方面介绍了肝脏储备功能评估在肝病诊断治疗尤其手术风险评估中的重要意义。

第二章则重点介绍脉搏色素浓度法的数学物理模型及补偿方法，是整个仪器原理模型，是仪器研发的方法基础。

第三章介绍了仪器硬件设计，包括光学传感器探头、各级模拟信号调理电路和数据采集系统。并且从信号时频两域对各阶段信号给出系统性的分系。

第四介绍了吲哚氰绿浓度曲线的拟合计算与15分钟滞留率和血浆消失率等重要肝储备分析参数的计算及其软件实现。

第五章主要是数据的出路与分析，把本仪器测量数据与DDG-3300k测得数据对比，寻找相关性。

第六章对全文总结概括，并对下一步的研究提出一些设想。

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错误！书签自引用无效。第2章 脉搏色素浓度法概述

错误！书签自引用无效。第2章 脉搏色素浓度法概述

任何一种仪器的产生都有其一定的社会需求，并通过一段时间经验积累，应用数学物理化学的手段建立原理模型，然后通过电学、光学机、械计物质实体给予实现。肝脏储备功能分析的测量量包括以血浆消失率K和15分钟滞留率R15为代表的一系列参数，通过评定这些参数的具体数值达到对肝脏潜在功能的量化评估。这一些列参数的测量主要是建立在注入血液的吲哚氰绿的浓度变化曲线上算得，也就是说血液中吲哚氰绿的浓度衰减曲线测量时本仪器开发工作重中之重，也占据了我们大部分工作量。本章将重点介绍血液中吲哚氰绿浓度衰减曲线测量方法的数学物理模型，即前文介绍的脉搏波色素浓度法的具体实现过程。

2.1朗博—比尔定律及其在血液浓度测量上的应用

2.2双波长光源溶液浓度测量原理

但输入波长?一定时，为便于表达我们为每个变量加入角标，表示在这一波长下该变量值，则上面公式可推到为：

?????A??ln[(IDC?IAC)/IDC)]?(?HbCHb??ICGCICG)?L …………（2.4）

2.3 ICG浓度检测模型改进

ICG与血红蛋白的浓度比，因心脏搏动引起血液厚度变化。采用两路两种物质不同波长光吸光系数差异可以求出这两种物质浓度比。但这个理论的前提条件是入射光线不产生散射，我们知道LED管单向性并不好，而且手指也并不是单一物质成分，存在密度差异，所以入射光线必然在手指中存在散射。对于散射问题的解决，T.Aoyagi等采用美国科学家Schuster理论，这理论是Schuster在研究雷达波穿越大气的研究中提出的。其引入了一个散射系数F，F可以通过实验校准修正可以确定，补偿光线在传播过程中的散射性。

图2.5 三路不同波长光透手指示意图

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第3章 仪器系统硬件设计

第3章 仪器系统硬件设计

硬件电路是仪器实体部分之一，是仪器研发工作“看得见，摸得着”的部分，仪器功能的具体实践者，也是最核心部分之一。硬件整体分为：光电传感器指甲、驱动信号产生电路、调理各级电路、信号分离电路、模数转换电路、主控制单元、人机交互模块等，结构如图3.1所示。工作过程：中央控制器控制驱动信号生成模块，生成用于光源驱动和模拟点在开关的分离时序。驱动信号经电流放大后按特定时序点亮LED管，单色光经手指透射召到光敏二极管，转化成电压信号。信号经过初级放大滤波进入多路信号分离电路，实现分时复用思想，将单通道接收信号分离开形成三通道输出。再对每一通道进一步放大滤波等一系列调理。最后A/D采集完成模数转换过程，将采得数据存入SD卡，上传至上位机，由上位机软件分析研究。

3.1指夹式光电传感器设计

根据前文介绍的仪器原理，测得ICG浓度至少需要两路波长，本课题选用ICG吸收光谱曲线峰值805nm红外光作为其中一路，选择这一波长还有另一原因：在805nm附近还原血红蛋白的吸光系数与氧和血红蛋白吸光系数相等，这时血氧饱和度对ICG浓度影响最小。另一路选择940nm波长红外光，因为在这一频段ICG吸光系数几乎为0，这时还原血红蛋白与氧合血红蛋白吸光系数也比较接近。且这是脉搏波血氧测量方法常用的波段，有利于后面用血氧值对ICG浓度进行补偿校正。 3.1.1光源选择

前章仪器原理中提到以多路波长为计算模型基础，需要光源满足以下要求：

◆各波长光信号尽可能相同采用光路，要求各发光点距离足够近，一般小于1mm。

◆光源单色性要好，理想单波长光源不存在，一般都会存在几十纳米的宽度，宽度越窄越接近理论模型。

◆切换时间短，因为采用方波调制，点亮、熄灭时间短，方波波形特性明显，解调时误差会很小。

◆体积小，形状可塑性强，可多波长封装在同一发光管内，在指甲探头内占用空间较小，不能太高挤压手指影响血液流动。

◆发散角度小,散射能量少，利用采集信号。

◆工作电流小，整个仪器都不需要较大功率器件，电流小比较容易驱动。 ◆光源稳定可靠，使用寿命尽量长。

市场上可做小体积单色光源一般有两种:发光二级管和半导体激光器，表3.1为这两种类型器件的比较： 3.1.2光源驱动

发射光源采用三路集成LED光源，这种光源点亮电流很小，一般几个mA足够将其点亮，本仪器LED工作电流约20mA是光源稳定且透射信号适中，能达到测量要求。而一般3.3V电压供电数字器件管脚驱动能力有限，为实现三路信号电流点亮，要对其进行电流放大。本装置采用三极管共发射极电路进行驱动电流放大。放大电路模型如图3.3所示：

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第3章 仪器系统硬件设计

电流放大通道I驱动信号生成电路电流放大通道II电流放大通道III发光LED（660nm）发光LED（805nm）发光LED（940nm）

图3.3 光源驱动原理示意图 3.2信号调理电路

3.2.1初级差分放大电路

图3.6 仪用放大器原理图 3.2.2多路信号分离电路 分离前输入信号只有一路，是光敏二极管将光信号转化成电信号经初级调理后的到得包含有三路不同波长容积波信号。分离后每一路都是对应单一波长的容积波周期脉冲调制信号。如下图3.8为信号分离开关电路模型，每一路由一个单刀双选开关组成，当某一波长发光管被点亮时，这时其接收管接收到得就射这一路波长的透射光信号，而这时这一路的开关门是接通接收信号的，其他两路接地；而同样道理当其他两路中一路点亮，那么剩余两路将有全部接地，这样相当于是模拟开关将容积波信号进行调制。 3.2.3主放大器

一般初级放大器只要求把信号尽量完好的收集回来，一般对输入阻抗和噪声特性特性，尤其是低频噪声特性要求比较高。而为了增加信号稳定性一般放大倍数都比较低。但信号要从mV级升高到A/D能够转换的V级，就需要后续电路的放大。这里采用一级同相比例放大器作为仪器的主放大电路，如图3.12所示：

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图3.12 主放大器示意 3.3硬件系统信号分析 多路信号分时处理，由于指甲探头内体积很小没有足够空间放进多路接收管，且模型要求各波长光光路一致，发射管可以在很微小的范围内集成三路波长的LED管，但如果接收管一般感光频段较广，如果用多路同时接收互相之间容易产生影响。

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第4章 数据处理及软件设计

第4章 数据处理及软件设计

模拟信号经过A/D采样转化成数字信号，但这时的信号是包含有调制波的容积波信号，通过以有用信号16倍频率的采样率的密集采样，基本可以把有用信息全部采回，再通过正交分解技术法将脉搏波信号提取出。本章将对这一方法给出理论推导及详细解释。三路脉搏波信号被还原后将通过前文介绍的脉搏色素浓度法计算吲哚氰绿浓度变化曲线，再由这一曲线通过相应区间内最小二乘逼近拟合出衰减曲线并外推数据得到血浆消失率K以及15分钟滞留率等重要参数，如图4.1为数据处理流程图。同时，上位机数据分析软件以及软件架构设计、开发语言及工具选取，还有程序编写过程中应注意的问题，本章均有说明。

开始导入数据数据预处理特征点计算修正参数计算R值计算ICG浓度曲线计算K、R15等参数计算结束

图4.1 数据处理流程图 4.1信号的预处理

4.1.1正交技术及解调方法

由电子系统中的噪声模型我们知道信号的处理在低频段由于存在1/f和温度漂移等因素，故很难难处理；在通信系统中由于天线体积限制和传输高速度要求，也不可能在低频段完成对信号的传输、发送、处理等操作。于是“频谱搬移”变成了解决这一问题的有效方法，把低频信号通过调制技术转移到相对高频出完成一系列放大滤波，再由解调技术将信号频率“搬移”回低频段，有效低避免了上述问题的发生。 4.1.2脉搏信号特征点提取

直流信号提取：采用中值滤波算法，将在待处理信号上，从第一个信号数值开始，以一定宽度作为滤波窗口，对窗内数组排序得到中间值，窗口依次向后移动，每移动一次得到一的中间值，将得到中间值所组成的数组作为直流信号，基本与实际趋势相吻合，在从原信号中减去该信号即可。如下图4.6为交流信号经过放大后与原始信号对比，其中下面两图为局部放

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第4章 数据处理及软件设计

大后的脉搏波。

图4.6 交流分离后数据整体与局部放大后对比 4.2肝储备功能分析

4.2.1吲哚氰绿浓度曲线的绘制

整个计算过程包括由光强信号通过相应的数学理论模型计算ICG浓度曲线，再由ICG浓度曲线计算各参数，包括由ICG浓度曲线采用最小二乘拟合稀释衰减曲线，ICG血浆消失率K，初始浓度C0、半衰期Thalfe、15分钟血浆滞留率R15，10分钟血浆滞留率R10、以及5分钟血浆滞留率R5等参数。吲哚氰绿浓度衰减曲线拟合如图4.8所示。

第二循环曲线斜率K插值区间拟合直线时间 （ ）图4.8 第一第二循环曲线测量图 4.2.2肝储备参数计算

R浆消失率K和15分钟滞留率15，肝功能正常者，其ICG血浆消失率的范围在

0.158~0.232/min，而ICG15分钟滞留率应小于10%

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4.3仪器软件系统实现

上位机软件是仪器整体运行的控制者，是命令的发起者，计算任务的执行者，病人数据管理者，是人机交互的重要接口。软阶结构如下图：包括主执行模块、数据处理、通信模块、打印模块、数据库模块。

通信接口数据处理报告打印软件操作主界面后台病人数据库

图4.9 软件结构示意图 4.3.1编程语言

信息技术的进步在软件制作水平中得到集中体现，软件危机的到来预示面向过程开发遭遇发展瓶颈。这时对面向对象技术就呼之欲出。C++作为一种最常用、认可度最高的开发语言在软件开发领域得到及广泛的使用，几乎在任何任何常见通用软件的编写过程中都能看见他的身影。

4.3.2病人数据库建立

信息时代是数据库的时代，因为在信息时代无处不在的就是成千上万乃至上亿的数据，如何对这些数据有效管理显得尤为重要。现代的医院已经部分建立起了病人管理系统，甚至一些先进的大型医院正在推广电子病历使用。但本仪器开发顺应信息化时代为降低难度与成本，初步设想只是作为单机版的仪器使用，暂时未考虑引入电子病历进入医疗信息管理系统。所以使用的数据库也暂时考虑使用本地数据管理类型

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第5章 实验结果及分析

第5章 实验结果及分析

仪器样机研制后需要实测数据的检测验证并做出不断修改，以及仪器误差分析，校准。但这些工作的完成都需要临床医学界公认的最科学、最准确、最可靠也是最被认可的所谓的“金标准”。一般金标准应具备两方面特点：1、检测精度最高；2、临床认可度最高。 5.1实验方案设计

日本光电公司生产DDG-3300K与本仪器同时对同一患者，一次注药，两个一起探头分别放在病人左右手食指上，同时开启，测量，关闭。获得数据进行对比，研究分析。将肝储备功能分析仪系统计算的血浆消失率K和15分钟滞留率R15与DDG-3300K所得的参数值进行比较。

表5.1 本仪器测得血浆消失率和15分钟滞留率与DDG3300K的测试结果对比

测试对象ICG血浆消失率（1/min）本仪器DDG3300K15分钟滞血浆留率本仪器DDG3300K对象1对象2对象3对象4对象5对象6对象7对象80.0250.0600.0690.0880.0510.1050.0300.0710.0350.0650.0810.1050.0540.1290.0450.08768.5@.55.7&.8F.7 .6c.84.5Y.27.7).7 .7D.5.4P.9'.1%

5.2实验数据分析

由表5.1中数据我们发现本仪器测得血浆消失率普遍小于DDG-3300K测得值但基本满足单调递增关系，ICG在血液中排泄速度变慢，自然15分钟滞留率变大，这与常识相符。为了寻找本仪器与DDG-3300K测量结果的关系，我们绘制了两组实验数据血浆消失率K和15分钟滞留率R15离散图，寻找两种仪器测量结果是否存在某种单调关系。 第6章 总结与展望 6.1工作总结

肝脏储备功能检测是肝病检测、诊断及治疗过程中重要的指标。尤其是在肝癌、肝硬化等重大疾病带来的肝脏切除、移植手术中，对肝脏机能的评估、预测意义重大，在临床上得到广泛使用。吲哚氰绿排泄实验是肝脏储备功能分析有效方法。但传统的人工采血标定法由于其操作复杂性及效率低下等因素医患双方都带来一定困难，所以方法的改进工作非常必要。利用脉搏色浓度法的仪器实现为肝脏储备功能分析提供一种操作简便、创伤较小、连续、精确地测量方法。目前同类产品日本光电工业株式会社生产的DDG3300K，其在世界得到广泛的应用，被广大医护工作者认可并接受。 参考文献

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第5章 实验结果及分析

no. 2, pp. 251-5; discussion pp. 255, Feb. 2010.

[3] 陆森，黄新立，李相成，等. 吲哚氰绿清除试验在半肝切除术中应用的价值[J]. 中国普外基础与临床杂志，2010，17(6): 543-546.

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[7] Koneru B,Leevy CB,Klein KM,et al.Clearance of indocyanine green in the evaluation of liver donors[J].Transplantation,1994,58(6):729-731. 致 谢

衷心感谢我的导师***教授对我学习、科研和生活上的悉心指导与关怀。恩师将我带入学术的殿堂，为我提供一个能够发现自己展示自己的平台。恩师严谨的治学作风、渊博的学识、开阔的视野和实事求是的态度深深地影响着我，并将使我终生受益。 感谢医疗仪器研究组……. 期间主要成硕士果：

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