原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

原料药生产

原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析

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主要内容一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析

五、小结

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一、前言

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一、前言1、原料药生产工艺变更的重要性

原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原

料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！

原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险

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一、前言2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》

《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”

(国食药监注【2010】387号)附件

ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11

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一、前言3、强调两点

变更研究≠简化的研究 变更会引发风险

对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要

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二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则

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二、一般原则1、总体要求变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响； 新要求：

变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应 参照现行技术要求进行；

生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。

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二、一般原则2、变更的分类变更研究指导原则：按程度分类 Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变 小 大Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… … 变更程度越大，所引发的风险越高；

变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。

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二、一般原则3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制 基于科学

生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施

制订风险控制的有效措施

变更研究和风险控制的主体----申请人

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三、原料药生产工艺变更的技术 要求

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三、技术要求1、原料药工艺研究的研究内容(1)明确原料药的关键质量属性(CQAs);(2)明确生产工艺路线，论证并制定起始原料； (3)研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性(如起始原料、 中间体的属性)及工艺参数、确定关键工艺参数(CPPs) (4)研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联； (5)制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制(如起始原料、中间 体)、过程控制、终产品的控制。 (6)生产工艺放大 (7)工艺验证 ——原料药制备研究技术指导原则 ——CTD格式申报的技术要求

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三、技术要求2、原料药生产工艺变更研究的研究内容(1)明确原料药的关键质量属性(CQAs); (2)质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs 的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； (3)如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； (4)如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；

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三、技术要求(5)研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制； (6)综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； (7)结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变 更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化(杂质谱、 晶型、粒度等); (8)针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； (9)研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。

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三、技术要求3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求

目前申报量较大的几类重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应

以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。

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三、技术要求重要变更之一——变更整个工艺路线

动植物提取

化学合成OH

O N H3CO CH3

微生物发酵

化学合成

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三、技术要求

工艺路线ACH2COOH Cl + NH2 Cl Cl

工艺路线BCl H N Cl CH2COOK Cl Cl H N CH2COONa

原工艺路线

变更后工艺路线O Cl2 Cl Cl O Cl Cl NPh PhNH2 Cl Cl Cl Cl DMF Cl NHPh Cl

O ClCH2COCl

CH2Cl NPh Cl AlCl3 Cl N O Cl NaOH Cl NH

COONa

Cl

Cl

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三、技术要求风险分析： 该类变更的风险更高 工艺控制与质量控制(如杂质谱)与原来基本无可 比性。 研究要求： 基本等同于新申请 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容” 进行。

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三、技术要求重要变更之二——缩短生产工艺将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托

其他企业生产 购买其他公司按化工产品生产的中间体 原工艺： R A Step11

Step2

R3

R2

C

Step3

D Step4

R1 R3 R4

精制 R3

R1 R4

Step6

Step5 F E

变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。

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三、技术要求风险分析：

变更的风险更高 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品 的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析 带来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需重点论证起始原料选择的合理性

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三、技术要求关键质量属性(CQAs)

原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性， 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可 将其指定为关键质量属性 常被指定的CQAs手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度

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