组蛋白转甲基酶Smyd2通过抑制IL

组蛋白甲基转移酶Smyd2通过抑制IL-6和TNF-α的产生负调控

巨噬细胞的活性

背景：巨噬细胞在生长和分化中表达Smyd2。 结果：Smyd2抑制巨噬细胞产生IL-6和TNF-α。 结论：Smyd2负调控M1巨噬细胞的极化。

意义：这个发现对于理解巨噬细胞分化的调控具有重要意义，同时也为自身免疫疾病的治疗提供了新的视角。

SET和MYND结构域2（Smyd2），是组蛋白H3K4和H3K36特定甲基化转移酶，在心脏发育和肿瘤发生中发挥重要作用。然而，Smyd2在免疫和炎症中的作用却鲜少报道。在此研究中，我们发现Smyd2负调控巨噬细胞的激活和M1型巨噬细胞的极化。升高Smyd2的表达，包括IL-6和TNF在内的促炎因子的表达则会受到抑制，同时，主要的MHC-Ⅱ和共刺激分子等重要细胞表面分子的表达也会受到抑制。高表达Smyd-2的巨噬细胞上调TGF-Β的表达并下调IL-6的分泌，从而抑制Th-17细胞分化，促进T细胞的分化。在巨噬细胞中，Smyd2特定地促进Tnf和Il6基因启动子上的H3K36甲基化，抑制这两种因子的转录同时抑制NF-κB和ERK信号通路。我们的数据证实，在炎症中，Smyd-2调控Tnf和Il6启动子上H3K36二甲基化的表观遗传调控在调节巨噬细胞的活性中发挥重要的作用。

固有免疫是人体抵抗细菌、病毒、寄生虫和真菌的第一道防线。当机体抵御外界病原菌时，固有免疫首先被模式识别受体激活。模式

识别受体由免疫细胞表达，识别与感染病原体有关的病原相关分子模式。Toll样受体（TLRs）是一类典型的模式识别受体，它们能促进巨噬细胞和其他吞噬细胞识别入侵的病原体，并且诱导免疫应答，产生促炎因子和趋化因子。TLRs诱导多种信号通路，如NF-κB、MAPK通路，并能激活NF-κB、ERK、p38、c-Jun等一系列转录因子和激酶。这些转录因子协同促进多种下游基因如TNF和IL-6的表达，最终激活巨噬细胞。

以解剖位置和功能表型为依据，巨噬细胞可分为多种亚型。定位于特定组织中的巨噬细胞有破骨细胞，肺泡巨噬细胞，组织细胞和库佛细胞。若以巨噬细胞的功能表型为依据，巨噬细胞可以分为经典方式活化的巨噬细胞（M1）和选择性通路活化的巨噬细胞。M1型巨噬细胞产生大量的炎性细胞因子，其中包括TNF-α和IL-6等，并在清除各种病原菌和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。M2型巨噬细胞，具有抗炎特性，在伤口愈合、组织修复、血管生成、肿瘤发展和寄生虫感染的免疫应答中发挥重要作用。当有病原菌或相关的细胞因子的刺激时，巨噬细胞的活性和基因表达谱均有显著改变，且这些变化由基因、表观遗传和转录严格调控。巨噬细胞识别和功能的紊乱可能导致克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和自身免疫性肝炎等慢性炎症或自身免疫性疾病。

越来越多的研究表明，表观遗传调控在巨噬细胞激活和功能性分化中起重要作用。真核染色体的基本单位核小体，由四个核心蛋白（H2A，H2S，H3，H4）包裹146bp的DNA片段组成。基因表达可由

组蛋白翻译后修饰严格调控。这些修饰包括甲基化、乙酰化和磷酸化。异常的组蛋白修饰与多种人类疾病密切相关，同时也是一些炎症性或自身免疫性疾病的生物学诊断标志和治疗靶点。组蛋白赖氨酸甲基化是一个典型的翻译后修饰，包括H3K4、H3K27、H3K36甲基化。H3K4的三/二甲基化和H3K36的二甲基化与转录基因的激活有关，无论是H3K36的二甲基化还是H3K27的三甲基化都与相应基因的沉默有关。有报道称组蛋白赖氨酸甲基化在巨噬细胞的极化和激活中发挥重要的作用。也有文献报道H3K27的去甲基转移酶Jmjd3在M2型巨噬细胞的激活中发挥重要作用。而另一篇文献却报道在LPS诱导激活的巨噬细胞中，有一个保守的SET结构域的H3K4组蛋白甲基转移酶Ash1l调控IL-6和TNF-α的生成。

SMYD家族包含五个甲基转移酶，命名为Smyd1-5。该家族包含一个SET结构域，且被MYND结构域分为两个片段。文献报道，在肿瘤细胞增殖和心肌细胞成熟中Smyd1-4发挥重要的作用。在HSP90α缺失的情况下，赖氨酸甲基转移酶Smyd2，二甲基化H3K36，从而抑制基因的转录。然而，在HSP90α存在的情况下，Smyd2转甲基给H3K4，使基因转录。另外，Smyd2不仅仅使组蛋白甲基化而且也能使非组蛋白甲基化。例如，肿瘤抑制因子p53赖氨酸370位点的甲基化使它的功能受损，且视网膜母细胞瘤蛋白赖氨酸860位点甲基化会使它的靶基因受抑制。一个最近的研究阐释免疫系统的细胞表达Smyd2。然而，Smyd2在调控免疫应答和炎症反应中的作用仍未知。

我们最初观察得到当LPS刺激巨噬细胞激活时，Smyd2的表达显

著地下调，也就是说Smyd2负调控巨噬细胞的活性。我们的研究也证实了我们最初的。这证明Smyd2在巨噬细胞激活中是一个负调控因子。我们发现在原始巨噬细胞中，过表达的Smyd2可抑制TNF-α和IL-6的表达。且数据表明Smyd2通过抑制H3K4的三/二甲基化，促进H3K36的二甲基化作用来调控TNF-α和IL-6的生成。另外，过表达的Smyd2降低NF-ΚB的活性，诱导RelA结合在靶基因的启动子片段上。重要的是，改变巨噬细胞中Smyd2的表达，可有效调节T细胞（Treg）和Th-17细胞的分化。因此，我们的研究对于理解巨噬细胞分化的调控具有重要意义，且为自身免疫性疾病的治疗提供新的角度。 实验步骤

动物——中国科学院上海实验动物中心购买C57BL/6小鼠。小鼠被保存在无病原体的微振笼中，并且所有的实验小鼠均在6-8周龄。所有的动物实验均被苏州大学实验室动物护理和使用机构批准。 巨噬细胞分离培养-收集小鼠股骨和胫骨骨髓细胞，在巨噬细胞分化培养基中培养——培养基的成分为：RPM11640（Invitrogen），10％FBS，100单位/ml青霉素，100单位/ml链霉素，并添加100ng/ml集落细胞共刺激因子，细胞以2×106 /ml（6孔板）的密度培养6天，且培养基在第三天更换。培养6天后，收集贴壁细胞并转染，24h后收集细胞并用100ng/ml LPS刺激巨噬细胞激活。

T细胞提纯——用CD4分离试剂盒纯化CD4+T细胞。用FACS进一步提取CD+CD25-T细胞，细胞的纯度大约为95％。

T细胞和巨噬细胞的分化与培养——在iTreg细胞分化（rhTGF-β1,3ng/ml）或Th-17细胞分化

（IL-6,10ng/ml;rhTGF-β1,3ng/ml;anti-IL-4,10μg/ml;anti-IFNγ,10μg/ml）的条件下,用CD3(3μg/ml)和CD28(2μg/ml)的抗体刺激纯化的CD4+CD25-细胞。并分别用Smyd2质粒或者对照组突变型质粒以1∶1的比例转染巨噬细胞并培养3到4天。

质粒转染——Smyd2质粒（批号 no.MC204022）和对照组质粒(批号 no.PS100001)购至OriGene。构建Smyd2点突变的突变型，引物为： 5＇CGAGGTGTTCACCAGCTTCATCGACCTGCTATATCC; 3＇GGATATAGCAGGTCGATGAAGCTGGTGAACACCTCG。

如前所述构建Il6和Tnf荧光报告基因质粒。Pgl3荧光对照质粒和内参TK质粒购自Promega。用

Il6（5＇-CCTCTAGATAGTGCGTTATGCCTAAGCA-3＇;

5＇-CCTCTAGAGTTTGAAGACAGTCTAAACAT-3＇）和Tnf的引物构建报告基因。所有构建的报告基因均用DNA测序验证。用小鼠巨噬细胞核转染试剂盒进行巨噬细胞转染。

RNA干扰——特定的小鼠Smyd2小干扰RNA1，在目的基因中加入SMART缺陷的鼠Smyd2（catalog no.226830）。乱序的RNA对照购自Dharmacon。另一个特定的Smyd2小干扰RNA2购自Santa Cruz Biotechnology。用小鼠巨噬细胞核转染试剂盒转染siRNA双螺旋。 实时定量PCR——用RNA提取试剂盒 (Qiagen)从细胞中提取总RNA，然后用逆转录试剂盒(Bio-Rad)合成cDNA，然后用ABI 7900HT

(Applied Biosystems)实时定量PCR来检测基因的表达。其中，PCR所用的特定引物为：

鼠 Smyd1, 5′-TCAGTGACCAGAGAGGGCTAC-3′

5′-AGCTCAATCTTGCCATTGTTGAA-3′;

Smyd2，5′-ACTGCGACGTGGAATGTCAG-3′

5′-CGCACAGTCTCCGAAGGAT-3′; Smyd3，5′-CCGACCCCTTGGCTTACAC-3′

5′-CGGCATTGAGAACAACGCATC-3′;

Smyd4, 5′-GGTGGATGAATGGAAGTCCTACC-3′

5′-CCTCAGGTTGAAGAAGGGAAGAA-3′; Smyd5，5′-GGCACCCCCTCAATAAGCTG-3′

5′-ACCCAGTGGTCCTTGTCCTT-3′; IL-6，5′-TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC-3′

5′-TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC-3′; TNF-α，5′-CCCTCACACTCAGATCATCTTCT-3′

5′-GCTACGACGTGGGCTACAG-3′; β-actin，5′-TGTCCACCTTCCAGCAGATGT-3′

5′-AGCTCAGTAACAGTCCGCCTAGA-3′。

Western Blot——用包含PMSF和蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀缓冲液裂解细胞。SDS-PAGE分离裂解混合液，并通过蛋白免疫印迹分析。所用抗体Smyd2，phospho-IKKα/β，IKKα/β，phospho-IκBα, IκBα，phosphop65，p65，phospho-ERK1/2，ERK1/2， phospho-p38，p38，

phospho-c-Jun和 c-Jun均购自信号转导公司。抗-β-actin抗体购自SigmaAldrich。富士las4000发光成像仪曝光作用化学发光底物的印迹，并用ImageJ软件绘图（国立卫生研究院）。

ELISA——从R＆D公司购买ELISA试剂盒检测培养基上清中，细胞产生的TNF-α，IL-6和IL-17等细胞因子的水平。

荧光素酶报告基因表达的分析——指示剂pGL3-luciferase报告质粒与Prl-tk-Renilla-luciferase质粒（内参）共转染RAW264.7巨噬细胞，并检测Smyd2和内参的表达。转染24h后，LPS刺激细胞。双荧光素酶报告系统检测荧光素酶的活性（Promega）。荧光素酶检测实验确定荧光素酶活性，从而确定转染效率，统一数据。与对照组，实验组的比值成倍增加。

CHIP实验——购买CHIP试剂盒（Millipore），按说明书进行CHIP实验。实时定量PCR分析免疫沉淀DNA和内参DNA，用内参DNA来标准化结果。ChIP 所用抗体, Smyd2 (catalog no.ab108217), H3K4me2 (catalog no. ab7766), H3K4me3 (catalog no.ab12209),H3K27me3 (catalog no. ab6002),和H3K36me2(catalog no. ab9048)均购自Abcam。ChIP试剂盒EZ-ChIPTM (catalog no. 17-371)购自Millipore.以下启动子引物被CHIP实验放大：

Il6，5′-GAATGGGATCA-3′（正义链）

5′-GGTGGGTAAAGTGGGTGAAG-3′（反义链）； Tnf，5′-CAGCCACTTGGCTA-3′（正义链）

5′-CGGATCCCATGGACCAACTG-3′（反义链）；

Tafaip3，5′-TTGAATGGTGGTGGTCTTCA-3′（正义链）

5′-TGAGGAGGAGGGGAATAACC-3′（反义链）；

Il12b，5′-CCCTGGATACAGACAACA-3′（正义链）

5′-GTGAATAGAGGCGGCAAT-3′ （反义链）； Jmjd3，5′-TAAGGATTAGGAGGGAAGAG-3′ （正义链）

5′-CTGGTGTAGGCAGGTTCT-3′ （反义链）

流式细胞—细胞与鼠CD4，CD11b，CD80，CD86，MHC-Ⅱ，CD40，IL-17，Foxp3，IFN-γ抗体结合使细胞表面和细胞内染色。FACS抗体购自eBioscience。在高尔基阻滞的情况下，分别用佛波醇12肉豆蔻酸13酯（100ng/ml）和离子霉素（100ng/ml）（BD Biosciences，1:100）刺激细胞5h，胞内IL-17和IFN-γ染色。

统计分析—用位数的t检验分析数据，且认为p<0.05有统计学意义。（*, p< 0.05; **, p < 0.01）。 结果

随着巨噬细胞的激活，Smyd2的表达减少。在本次研究中，用巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）刺激鼠巨噬细胞，使之分化为成熟的巨噬细胞（i.e. M0 巨噬细胞）。随后LPS刺激，M0巨噬细胞极化为有活性的巨噬细胞。我们首先用LPS诱导巨噬细胞激活，测量Smyd家族成员mRNA的表达。发现在这个过程中，仅Smyd2和Smyd3的mRNA的表达有显著的降低（Fig.1A）。因此，我们选择Smyd2做进一步研究，探索它在LPS诱导激活巨噬细胞中的作用。我们分析在分化的巨噬细胞中Smyd2的表达，发现Smyd2在骨髓细胞和分化的M0细胞中的转录

水平并没有显著的差异（Fig.1B）。之后，我们检测Smyd2在LPS诱导M1细胞分化过程中的表达结果，详细分析Smyd2在多个时间点的转录和蛋白水平，发现Smyd2的表达依赖LPS的刺激。在巨噬细胞激活过程中，Smyd2的表达水平随着刺激时间变长，逐渐降低（Fig.1，C和D）。有报道Smyd2有甲基转移酶活性，因此我们构建了表达Smyd2全长的质粒和Y240F点突变催化质粒，来检测Smyd2的甲基转移酶活性是否与LPS诱导巨噬细胞的激活有关。用荧光素酶报告基因实验检测，对比空载体和Smyd2突变型对照组，Smyd2的过表达显著地以剂量依赖的形式抑制LPS诱导产生的TNF-α和IL-6的荧光素报告基因（Fig.1E）。这些数据表明，以Smyd2的甲基化活性为基础，Smyd2在LPS诱导的M1型巨噬细胞极化过程中起负调控作用。

在激活的巨噬细胞中，Smyd2的过度表达抑制IL-6和TNF-α，这一作用与Smyd2的甲基化酶活性有关。为了清楚Smyd2在巨噬细胞极化中的作用，我们过表达M0巨噬细胞中的Smyd2和对照组的突变质粒，然后用LPS刺激使这些巨噬细胞极化。LPS的刺激后，用实时定量PCR和ELISA检测TNF-α、IL-6等主要的促炎因子的产量。如图Fig.2，A和B，与突变型对照组比较，无论是从mRNA水平还是蛋白水平来看，巨噬细胞中Smyd2的过表达均显著地抑制TNF-α和IL-6的表达。同样地，通过特定Smyd2干扰RNA降低Smyd2的表达，TNF-α和IL-6的表达在mRNA水平和蛋白水平均显著且稳定地升高（Fig.2，C和D）。这些结果表明，Smyd2依赖其甲基化转移酶活性，通过抑制TNF-α和IL-6的表达来抑制LPS诱导的M1巨噬细胞的活性。

进一步研究，我们检测了Smyd2过表达巨噬细胞中与巨噬细胞功能相关的重要表面分子标志物的表达。结果显示Smyd2的过表达显著地抑制MHC-Ⅱ和共刺激分子CD80和CD40 的表达（Fig.2E）。然而，与对照组对比，CD86的改变并不明显。这些数据说明，Smyd2可能通过其甲基化转移酶活性负调控巨噬细胞的抗原提呈功能和巨噬细胞诱导的炎症免疫应答。

巨噬细胞中，Smyd2负调控NF-Κb和MAPK信号通路——在应答LPS的刺激时，NF-Κb和MAPK调控TLR4信号转导通路下游这一过程对TNF-α和IL-6的产生起重要作用。为了探究Smyd2调控TLR诱导TNF-α和IL-6的产生机制，我们使TLR诱导的巨噬细胞过表达Smyd2，检测NF-κb和MAPK通路上的重要信号分子的活性。过表达Smyd2使IKKα，IKKβ和IκBα的磷酸化显著减少。另外，IκBα的降解也会相应延迟减缓，与对照组相比，P65的磷酸化也明显地下降（Fig.3A）。这些数据表明，在M1巨噬细胞中，过表达的Smyd2以时间依赖的方式抑制NF-Κb通路的活性。同时，我们也进一步检测了LPS刺激M1巨噬细胞极化过程中，ERK，p38，c-Jun MAPK激酶的活性。如图Fig.3B所示，Smyd2的过表达导致ERK磷酸化的显著降低。然而，对比实验组和对照组，c-Jun和p38的磷酸化水平差异却不明显。这说明，Smyd2仅调控ERK介导的信号通路，而并不对JNK-和p38-介导的信号通路起作用。总的来说，我们的研究表明Smyd2以它的甲基化转移酶活性为基础，通过抑制NF-Κb和ERK的信号转导，负调控TLR介导的巨噬细胞活化，最终使TNF-α和IL-6的产生减少。

Smyd2通过H3K36的甲基化抑制TNF-α和IL-6的生成——已有报道称，组蛋白甲基化转移酶Smyd2可以甲基化H3K4或H3K36。它们的甲基化分别与目的基因转录的激活或抑制有关。我们的研究表明，在TLR-4诱导的巨噬细胞激活中，Smyd2调控H3K36的甲基化，抑制如TNF-α和IL-6等靶基因的表达。为了明确Smyd2在巨噬细胞极化中的作用，我们检测了TNF-α和IL-6基因启动子区域H3K4，H3K27，H3K36的甲基化水平。如图Fig.4A所示，LPS刺激M0巨噬细胞后，在TNF-α和IL-6基因启动子区域，H3K4的二/三甲基化明显增加，H3K27的三甲基化和H3K36的二甲基化减少。这与NF-Κb转录因子RelA在相应启动子区域的结合增加有关。重要的是，在Smyd2过表达的M0巨噬细胞中，TNF-α和IL-6基因启动子区域上的H3K4，H3K27和H3K36呈现的相反的甲基化形式，且与对照组相比，RelA的结合水平也下降（Fig.4B）。这就表明在巨噬细胞激活过程中，Smyd2参与H3K36而不是H3K4的甲基化。那么，Smyd2对于组蛋白H3K36甲基化的调控修饰是直接的还是间接的呢？我们检测了Smyd2在TNF-α，IL-6，A20，IL-12和JMJD3启动子区域的结合活性。如图Fig.4C显示，与其他低背景的区域（Tafaip3，Il12b，Jmjd3启动子）比较，Smyd2能够特定结合IL-6和TNF-α的启动子区域。综合来看，Smyd2通过H3K36二甲基化抑制IL-6和TNF-α的产生。

巨噬细胞中过表达的Smyd2抑制Th-17细胞的分化，促进iTreg细胞的分化——巨噬细胞具有较强抗原提呈功能，并调控CD4+辅助T细胞的分化，启动适应性免疫应答。我们的研究表明Smyd2通过改变组蛋

白的修饰模式和信号转导来抑制IL-6和TNF-α的产生。IL-6在Th-17细胞的分化中使重要的细胞因子，并在Treg和Th-17细胞的逆分化中发挥重要作用。因此，我们猜想巨噬细胞中过表达的Smyd2能否调控Treg和Th-17细胞的分化？随后，我们用LPS分别刺激对照组巨噬细胞和过表达Smyd2的巨噬细胞，然后在Treg细胞或Th-17细胞分化条件下，两组细胞分别与纯化的CD4+CD25+细胞共培养。如图Fig.5A所示，与对照组相比，过表达Smyd2的巨噬细胞显著降低CD+T细胞中Th-17细胞的比值，并抑制IL-17的分泌。与对照组巨噬细胞相比，过表达Smyd2的巨噬细胞稳定且显著促进iTreg细胞的分化（Fig.5B，左表）。我们已知道TGF-β在Treg细胞分化过程中发挥重要作用，因此我们检测了过表达Smyd2巨噬细胞中TGF-βmRNA水平，发现过表达的Smyd2增强TGF-βmRNA的转录（Fig.5B 右图），说明在Smyd2过表达组中存在增高Treg细胞比率的调控机制。

综上所述，Smyd2表达增强可通过抑制IL-6和上调TGF-β促进Treg细胞分化并抑制Th-12细胞分化。我们的研究证明Smyd2参与激活巨噬细胞诱导的适应性免疫反应。 讨论

新近研究表明表观遗传修饰在巨噬细胞激活中起重要作用。本研究中，我们发现在TLR-4诱导的巨噬细胞活化和分泌促炎因子的过程中，赖氨酸甲基转移酶发挥重要作用。Smyd2调控H3K36的二甲基化，直接干扰TNF-α和IL-6启动区的染色体重建，抑制TNF-α和IL-6的表达。也就是说，巨噬细胞中过表达的Smyd2下调NF-Κb和ERK信号通路的

活性。这说明，Smyd2作为一个负调控因子，参与巨噬细胞尤其是经典促炎M1型巨噬细胞的激活。最终，我们发现，Smyd2表达改变的巨噬细胞具有免疫调控功能，它能抑制Th-17分化，同时促进调节性T细胞的分化。已有报道称多种机制参与巨噬细胞的激活和功能调节，如信号转导，转录因子的激活和表观遗传修饰。重点是，在本实验中我们发现Smyd2调控H3K36二甲基化，仅能改变IL-6和TNF-α的生成。这一表观遗传修饰并不能影响M1巨噬细胞中其他经典的标记基因，包括IL-1β和IL-12。当然，对M2细胞中的IL-10，Arg1和Ym1基因也没有影响。综上，基因表达中特定区域的表观遗传调控机制精细调节巨噬细胞的功能性分化和极化。

在不同的条件下，Smyd2可以甲基化组蛋白的H3K4和H3K36位点。当有HSP90α干扰时，Smyd2更倾向于调节H3K4，促进目的基因的转录。相反，缺失HSP90α时，Smyd2调节H3K36的二甲基化，并抑制基因的表达。在TLR-4诱导的巨噬细胞激活的过程中，Smyd2的表达增强使H3K36二甲基化，抑制IL-6和TNF-α的转录。进一步研究发现，过表达的Smyd2逆转IL-6和TNF-α启动子的H3K4和H3K36的甲基化模式，也就是说，在TLR-4诱导的巨噬细胞激活中，Smyd2对H3K36的二甲基化作用依赖HSP90α。另一方面，NF-ΚB和MAPK信号通路在TLR-4诱导巨噬细胞激活中起重要作用。分析巨噬细胞极化过程中的信号通路，发现过表达的Smyd2对NF-ΚB和MAPK的信号转导均起抑制作用。实验数据表明，Smyd2不仅有组蛋白修饰活性，而且影响信号转导。在p53和视网膜母细胞的激活中，Smyd2通过蛋白-蛋白之间的相互作用

调节一些重要的转录因子和共激活因子。因此，在巨噬细胞中，Smyd2这种相似的作用不难解释。这同时也是一个有趣的问题：Smyd2怎样调节NF-ΚB和ERK的信号转导？

巨噬细胞既是吞噬细胞又是抗原提呈细胞，细胞中多种不同分子机制相互作用，使它既参与固有免疫又参与适应性免疫。我们发现巨噬细胞中，Smyd2的表达增强会抑制CD80，CD86，CD40和MHC-Ⅱ等共刺激分子的表达，从而抑制T细胞的激活。作为抗原提呈细胞，巨噬细胞的一个重要作用就是在特定的条件下能使CD4 T细胞分化为特定的辅助T细胞亚群。增强Smyd2表达能够抑制IL-6和TNF-α的生成，并促进TGF-β的分泌，改变巨噬细胞的活性，抑制Th-17细胞的分化，促进Treg细胞的分化。总的来说，我们的实验证明了，Smyd2在促炎巨噬细胞的激活中起负调控作用。在此过程中，它的表观遗传修饰作用，使Th-17细胞和Treg细胞建立新的平衡。这一发现又为我们在免疫应答中表观遗传机制的研究提供了新的研究方向，在探索自身免疫性疾病和治疗时提供了新的角度，方法和靶点。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/s3o.html