培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞肺癌68例分析

《

》培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞肺癌68例分析

［摘要］　背景与目的：晚期肺癌一线化疗有效率仅30 %～40 %。复发或初治无效患者的治疗, 需引入新的药物及治疗方法。培美曲塞(alimta)为多靶点抗叶酸化疗药物,于2004年8月被批准用于晚期NSCLC的二线治疗。本研究探讨培美曲塞单药或联合化疗方案治疗晚期复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效以及不良反应。方法：经病理学或细胞学确诊的复发性晚期NSCLC患者68例,其中男性45例,女性23例,中位年龄58岁。单药治疗:mg/m2第1天+顺铂70 mg/m2第1天静脉滴培美曲塞500 mg/m2,第1天静脉滴注，每3周重复;联合治疗:培美曲塞500 mg/m2第1天静脉滴注，每3周重复。评价疗效及不良反应。注，每3周重复;或培美曲塞500 mg/m2第1天+卡铂300 结果：68例中无完全缓解病例，部分缓解2例,稳定41例, 进展25例,疾病控制率63%(43/68)。中位无疾病进展时间2.9个月，其中鳞癌2.3个月，腺癌3.2个月，其他3.1个月，非鳞癌优于鳞癌，差异有显著性(P=0.0029)。主要不良反应为粒细胞下降、贫血和胃肠道反应。结论：培美曲塞单药或联合方案治疗一线治疗失败的难治型NSCLC疗效确切,对非鳞癌更具有治疗优势。不良反应发生率低,耐受性较好。　　［关键词］　培美曲塞；　复发；　肺肿瘤；　顺铂；　卡铂

中图分类号：R734.2；R730.53　　文献标识码：A　　文章编号：1007-3639(2009)02-0118-04

Pemetrexed alone or combination regimen for the treatment of advanced chemo-recurrent non-small cell lung cancer:analysis of 68 cases ZHANG Xue-yan,HUANG Ai-mi,BAI Hao,CHEN Yu-rong,HAN Bao-hui (Department of pulmonary Medicine, Shanghai Chest Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030,China)Correspondence to：HAN Bao-hui　E-mail：hbaohui@

［Abstract］ Background and purpose：The effective rate of first-line chemotherapy for advanced lung cancer is 30%-40%. Treatment of advanced chemo-recurrent patients needs new drugs and treatment methods. Pemetrexed (alimta) as a multi-target antifolate chemotherapeutic drug, was approved for the second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) in August 2004.The purpose of this study was to evaluate the efficacy and side effects of pemetrexed alone or pemetrexed combined with cisplatin/carboplatin in the treatment of advanced recurrent (NSCLC). Methods：Sixty-eight patients with advanced NSCLC who had failed to previous chemotherapy were enrolled in this study and all of these patients had been confirmed with pathology or cytology. Among the 68 cases, 45 cases were male and 23 were female, the median age was 58 years , Single agent regimen: patients received pemetrexed 500 mg/m2 on day 1, by intravenous infusion, with every 21 days. Combination regimen: patients received pemetrexed 500 mg/m2 on day 1 and cisplatin 60 mg/m2 or carboplatin 300 mg/m2 on day 2 by intravenous infusion, with 21 days as one cycle. All patients who received 2 or more cycles could be evaluated. Results：There was no case with complete response.2 cases had partial response, 41 had stable disease and 25 cases had progressive disease. The disease control rate was 63%(43/68). The median survival time was 2.9 months and of which 2.3 months in squamous cell carcinoma; adenocarcinoma, 3.2 months; 3.1 months on the others, respectively. There was significant difference between squamous cell carcinoma and non-squamous cell carcinoma. The common adverse effects were leucopenia, anemia and gastrointestinal response. Conclusion：Pemetrexed or pemetrexed combined with cisplatin/carboplatin is effective and feasible for advanced recurrent NSCLC. Pemetrexed is one of the choices for NSCLC patients who failed first line chemotherapy therapy.

　［Key words］　pemetrexed; recurrence; lung neoplasm; cisplatin; carboplatin

通讯作者：韩宝惠　E-mail:hbaohui@

万方数据

《》　　肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤,其死亡率己占癌症死亡率之首。其中65%～70%的患者确诊时为不宜手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。而Ⅲb /Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗以化疗为主,标准的一线化疗方案是以铂类为主的联合方案(吉西

他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾)［1

］,一线化疗能延长患者生存期, 改善患者生存质量, 但有效率仅30%～40%,中位生存期约10个月, 因此对复发或初治无效患者的治疗, 需引入新的药物及治疗方法。多靶点抗叶酸化疗药物培美曲塞(alimta),2004年2月美国FDA批准用于恶性间皮瘤的治疗,2004年8月培美曲塞被批准用于晚期NSCLC的二线治疗。我院自2005年3月—2008年9月,应用培美曲塞治疗68例晚期复发性NSCLC，疗效确切。

1　对象和方法

1.1　研究对象　2005年3月—2008年9月我院收治的一线或二线以上治疗失败的晚期复发性NSCLC患者68例，均经病理学或细胞学证实,有可测量的临床观察指标,肝、肾功能及血象正常,近1个月内未接受其他抗肿瘤治疗。68例患者中男性45例,女性23例,年龄38～85岁,中位年龄58岁,其中腺癌45例,鳞癌12例，其他（包括未定型，大细胞癌，低分化癌，鳞腺癌等）11例。肿瘤分布: 肺内原发灶、纵隔淋巴结、浅表淋巴结、肺脏、肝脏、脑、骨、胸膜、恶性胸腔积液及乳腺转移。

1.2　既往治疗情况　既往曾经手术治疗者9例;曾行放射治疗者11例;曾接受1个化疗方案治疗者25例;接受2个化疗方案患者27例;接受3个化疗方案患者9例;接受4个以上化疗方案患者7例;曾接受靶向治疗的12例。化疗方案主要是吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛与顺铂或卡铂等不同方案的联合治疗。68例患者的临床资料见表1。1. 3　治疗方案

1.3.1　单药方案　培美曲塞500 mg/m2,第1天,每3周1个周期。共18例患者应用培美曲塞单药方案化疗。

1.3.2　联合方案　50例患者接受联合化疗。培美曲塞联合铂类（顺铂，卡铂，奥沙利铂），培美曲塞500 mg/m2第1天静脉滴注+顺铂70 mg/m2第1天静脉滴注;或培美曲塞500 mg/m2第1天

万方数据

静脉滴注+卡铂300 mg/m2第1天静脉滴注，每3周为1个周期。培美曲塞联合非铂（健择）方案，培美曲塞500 mg/m

2第1天静脉滴注+吉西他滨1 000 mg/m2第1、8天，静滴15 min。用药前一周开始给予口服叶酸400 µg/d,持续到治疗结束;用药前1周给予维生素B12 1 000 µg肌内注射,每9周1次;用药前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5 mg ,每日2次。

表1　患者临床资料

疗效评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);不良反应根据WHO关于抗癌药物毒性反应评定标准评价;中位无疾病进展期（median progression-free survival，MPFS）从用培美曲塞化疗开始计算。

2　结　　果

2.1　疗效　68例中无CR 病例,PR 2例，SD 41例, PD 25例, 疾病控制率63%（43/68）。总中位无疾病进展期（MPFS）为2.9个月。中位生存期为8.5个月。由表2可见，腺癌患者的MPFS为3.2个月，鳞癌为2.3个月，其他类型为3.1个月。鳞癌和腺癌相比差异有显著性（P=0.0029）；鳞癌与其他类型肺癌相比差异亦有显著性（P=0.0219）；而腺癌与其他类型肺癌相比差异无显著性（P=0.7796）。因此，培美曲塞对治疗非鳞癌有优势（见图1）。2. 2　不良反应　68例患者共完成218个周期化疗,中位周期数为4个周期(范围1～10个周期)。68例患者均可评价毒性反应,联合治疗组( 50例)

张雪艳，等.　培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞肺癌68例分析

的Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率分别为56%(28/50)和30%(15/50),Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度贫血发生率为62% (31/50)和16%(8/50),Ⅰ/Ⅱ度血小板下降30% (15/50),Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度恶心、呕吐发生率为46%(23/50)和14%(7/50);单药组(18例)仅出现Ⅱ度贫血占11%(2/18)和Ⅲ度血小板减少占11%(2/18),Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率为6%（1/18）。无明显胃肠道反应。总体不良反应轻微,耐受性好,无治疗相关性中断出组病例。

表2　不同病理类型患者疗效评价

图1　MPFS与组织分型的相关性

Fig.1 The relationship between MPFS and histological

types

3　讨　　论

培美曲塞是一个新的多靶点抗叶酸化疗药

物,通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。研究显示,培美曲塞能明显抑制胸苷酸合成酶( TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)的活性,它们均为重要的叶酸依赖性辅酶,培美曲塞正是通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少,从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成［2］。

培美曲塞临床用于恶性间皮瘤的治疗取得了令人鼓舞的效果,目前已成为晚期恶性间皮瘤的标准治疗药物［3］。两项对NSCLC的临床

万方数据

研究显示，单药培美曲塞用于初治NSCLC 有效率为16%和23%［4-5］。一项有571例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究,对比单药培美曲塞与多西他赛二线治疗NSCLC,无论有效率(9.1%比8.8%)、中位生存期(8.3个月比7.9个月)还是1年生存率(均为29.7%) ,差异均无显著性,但是中性粒细胞下降、粒细胞性发热及脱发等药物性不良反应,培美曲塞组显著降低［6］ 。基于此项研究,美国FDA已批准培美曲塞为晚期NSCLC二线标准治疗药物。

另一项培美曲塞联合顺铂对照吉西他滨联合顺铂一线治疗局部进展期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅲ期随机临床试验，结果提示培美曲塞/顺铂在治疗腺癌和大细胞癌方面的总生存期优于吉西他滨/顺铂，并证明差异有显著性，吉西他滨/顺铂在治疗鳞癌方面的总生存期优于培美曲塞/顺铂，并证明差异有显著性，提示培美曲塞对非鳞癌有优势。本研究因大部分患者仍存活，在随访中未统计生存期，但疾病控制率达到63%（43/68），有较好的疗效。本研究也显示，腺癌与其他类型肺癌的MPFS与鳞癌相比较均延长，差异有显著性，与国外文献一致［7］。

对于这一现象最可能的一种解释是胸腺嘧啶核苷酸合酶在NSCLC各型别间的表达水平不同。临床前期数据表明，胸腺嘧啶核苷酸合酶的过分表达将导致培美曲赛耐药［8-9］。近期一项研究在初治的NSCLC中比较腺癌和鳞癌的胸腺嘧啶核苷酸合酶的基线水平，结果显示鳞癌患者的胸腺嘧啶核苷酸合酶的基因蛋白表达水平显著增高（P<0.000 1）［10］ 。此外，胸腺嘧啶核苷酸合酶通过转录相关因子E2F-1影响着S期激酶相关蛋白（Skp2）的转录［11-12］，在肺癌鳞癌患者中，胸腺嘧啶核苷酸合酶高表达导致Skp2表达的现象较腺癌更常见［13］。

本研究选择的均为晚期病例,而且大部分选择系二线或二线以上的治疗,这也是总体有效率不高的原因,无CR病例,只有2例PR,但疾病控制率高达63%，远期生存较满意。本研究均给予补充叶酸和维生素B12 ,不良反应比较轻微,单药组只有1例病例出现Ⅳ度粒细胞下降，联合治疗组不良反应略重,考虑与铂类相关。无论单药组还是联合组,均耐受性较好。

培美曲塞作用机制独特。本研究结果表明，对晚期NSCLC，作为二线治疗，患者有良

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（收稿日期：2008-12-03 　修回日期：2009-01-05）

培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞肺癌68例分析

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

张雪艳， 黄艾弥， 白皓， 陈玉蓉， 韩宝惠， ZHANG Xue-yan， HUANG Ai-mi， BAI Hao， CHEN Yu-rong， HAN Bao-hui

上海交通大学附属胸科医院肺内科,上海,200030中国癌症杂志CHINA ONCOLOGY2009,19(2)11次

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