对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义

谢沐风 讲座

—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部 分)

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@

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请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等) 谢谢您的配合！

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本人工作经历与行业成长史的融合 1990年~1998年 本科(5年)+ 硕士研究生

1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂

期”十分了解行业现状、内幕……

在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素 找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途……

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2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公

派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国家药品检验所)进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”, 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… (引申至技术门槛与批准数量的关系)

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如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。

批批样品多条溶出曲线均与原研品一致(再辅以有关物质的“锦上添花”) 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”

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(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方

法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”,这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作(口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 )

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列举各剂型关键性评价指标★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩 解时限(如需要)、有关物质、含量均匀度、硬度/脆 碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、 水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。

(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、

晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间

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(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火

如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。

(该国注射剂仿制药很少，无必要进行)。

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(4) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》

该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝

典”,如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！

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回国后所做的

主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章(主要为溶出度 文章),在国内率先提出“采用体外多条溶出

曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。

二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为

止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。

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三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局

市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。 四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本 橙皮书—— 近700个品种的溶出曲线数据库》。

五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。

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本 人 体 会● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！

● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。

● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！

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十分荣幸有这样一个机会——

与大家交流、研讨！寄望大家在这 一天时间里，多

思考、多提问！

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对固体制剂的关注点与着眼点：★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★!客观看待安全性 ！

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对质量标准中各项指标的深入剖析 含量(均匀度)没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。

阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！

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对质量标准中各项指标的深入剖析 有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，

但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便

有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。

毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！

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只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”! 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶 出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时 间点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要

手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、

“映射”与“载体”。

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溶出度核心理念 多条溶出曲线是

——

口服固体制剂的 “指纹图谱”!

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“多条溶出/释放曲线的测定”(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念(效仿日本作法)。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。

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A 药厂 / 原研制剂

疗效好

疗效差B 药厂 / 仿制制剂

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两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一 致?

制药行业作 为高科技行 业的体现在 哪里？

仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/rs8e.html